药物洗脱支架构造物和方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请是提交于2013年3月15日的美国临时申请序列号61/799080的非临时申 请，其以其整体通过引用并入到此。
技术领域
[0003] 本发明总体上涉及医疗技术，尤其涉及拥有洗脱药物能力的医疗支架构造物。
【背景技术】
[0004] 作为进一步的背景，已经使用多种材料来形成植入物、支架和其它医疗构造物。这 些材料包括天然衍生和非天然衍生材料。在一些情况下，已经使用了包括可重塑细胞外 基质（extracellular matrix ;ECM)材料的可生物重塑材料。例如，可以由从来自温血脊 椎动物的合适组织源（例如，哺乳动物的粘膜下层、真皮或其它组织）分离出来的材料来 提供可重塑ECM材料。可以将这样的分离组织（例如，小肠粘膜下层（small intestinal submucosa ;SIS))处理成具有生物重塑性质并促进细胞侵入和向内生长。说明性地，已经 建议将片状SIS材料用来形成疝气修复支架和其它医疗产品。这些支架中的一些呈现多层 结构来提供强度和/或坚固度。
[0005] 仍然存在对改进和/或替代医疗材料和构造物以及用于制备和使用它们的方法 的需要。本发明就针对这些需要。
【发明内容】
[0006] 在某些方面，本发明提供包括由片状材料承载的药物贮藏仓的产品。在本文的实 施方式中，药物贮藏仓可以包括有限数量的并入了施加到产品的药物总剂量的大部分（例 如重量上占至少50% )的贮藏仓。
[0007] 在某些实施方式中，提供了一种可植入装置，其包括具有顶侧和底侧的片状支架 材料以及附着到片状支架材料的多个药物贮藏仓。片状支架材料可以包括细胞外基质片状 材料和/或可以具有由纤维网络形成的多孔基质，该多孔基质具有形成在网络的纤维之间 的孔隙。药物贮藏仓可以包括包含聚合载体和药物的固体沉积物。当片状支架材料具有多 孔基质时，这样的固体沉积物可以包括渗入多孔基质的孔隙的第一部分和多孔基质外部的 第二部分，和/或多孔基质可以通过多孔基质促进药物通过溶解、洗脱的大量药物的扩散， 来向支架材料的无贮藏仓区域的分布。该药物可以是抗生素，例如庆大霉素。当可植入装置 被浸入诸如37°C的水性磷酸盐缓冲生理盐水（PBS)溶液之类的水性介质中时，药物贮藏仓 可以被构造和布置成具有在至少约72小时或至少约96小时的时间段上洗脱药物的能力。 PBS可以是例如如以下示例1中那样制备的66. 7mM磷酸盐缓冲生理盐水溶液。可植入装 置可以在附着到片状支架材料的2至约120个贮藏仓（优选是约5至约80个贮藏仓，而更 优选是约10至约60个贮藏仓）内并入装置上的药物总剂量的至少50%、至少70%、至少 80%、至少90%或基本上所有（至少99% )。这些指定的贮藏仓每一个都可以由薄片或其 它材料层构成，其可以在一些形式中具有超过约2mm的至少一个宽度尺寸和/或占据至少 约IOmm2的表面积。
[0008] 提供本发明的另外的片状支架实施方式，其中如此前一段中所讨论的实施方式的 特性将与以下找到的【具体实施方式】部分中所描述的一个或多个特性相结合。应当理解，联 系在【具体实施方式】部分提出的【具体实施方式】所描述的特性被设想为能够推广到其它实施 方式中，除非明确地另有指示。
[0009] 本文的另外的实施方式涉及用于在支架材料上制备一个或多个贮藏仓的方法。在 某些方面，这样的方法包括在支架材料上沉积包括药物的可流动材料的至少一个容量并且 在某些模式下沉积多个这样的容量，并且使可流动材料硬化。在优选方面，片状支架材料包 括多孔基质，并且可流动材料的一部分渗入多孔基质，更优选地，仅部分地通过片状支架材 料的厚度。渗入的材料在硬化步骤期间被硬化并与片状材料的多孔基质形成混合基质，其 可以促进药物贮藏仓向片状支架材料的附着。这样的附着的药物贮藏仓除了渗入的贮藏仓 材料之外，还可以包括例如在由贮藏仓占据的片状支架材料的区域的表面的上方延伸的、 驻留于多孔基质之外的另外的贮藏仓材料。
[0010] 本文的再进一步的实施方式涉及治疗患者的方法，其包括像本文描述的那样将可 植入片状支架装置植入在患者中。在某些模式中，片状支架装置被配置为支撑患者的软组 织并且被植入来支撑软组织。在一些优选方法中，片状支架装置被植入以支撑靠近体壁缺 陷（诸如在患者腹壁或其它位置的疝气）的组织。
[0011] 本发明的其它目的、实施方式、形式、特性、优点、方面和优点将从本文包括的详细 描述和附图变明白。
【附图说明】
[0012] 图1是根据本发明的一种实施方式的医疗片状支架装置的顶视图。
[0013] 图2是图1的装置的侧视图。
[0014] 图3是包括药物贮藏仓的图1和2的装置的一个区域的放大剖面图。
[0015] 图3A是包括在另一实施方式的药物贮藏仓的图1和2的装置的一个区域的放大 剖面图。
[0016] 图4是在其制造的一个阶段期间片状支架装置的局部侧视图。
[0017] 图5是在制造的后续阶段图4的医疗产品的局部侧视图。
[0018] 图6是根据本发明的一种实施方式的医疗产品的透视图。
[0019] 图7是图6中沿图6中所示的视图线7-7的产品的剖面图。
[0020] 图8是另一片状支架装置实施方式的顶视图。
[0021] 图9是图8中沿图8中所示的视图线9-9的产品的局部剖面图。
[0022] 图10是另一片状支架装置实施方式的分解侧视图。
[0023] 图11是另一片状支架装置实施方式的分解侧视图。
[0024] 图12是另一片状支架装置实施方式的分解侧视图。
[0025] 图13是另一片状支架装置实施方式的顶视图。
[0026] 图14是图13中沿图13中所示的视图线14-14的实施方式的局部剖面图。
[0027] 图15是另一片状支架装置实施方式的局部切掉顶视图。
【具体实施方式】
[0028] 虽然本发明可以以许多不同的形式来实施，但为了促进本发明的原理的理解的目 的，现在将对在附图中所示的实施方式作出参考，并且使用特定语言描述这些实施方式。然 而，应当理解，本发明的范围并不打算局限于此。在所描述的实施方式中的任何改变和进一 步修改以及如本文所述的本发明的原理的任何进一步的应用都被设想为对本发明所涉及 的技术领域中的技术人员通常会想到的。
[0029] 如上所公开，本发明的某些方面涉及支架产品，在该产品中和/或上并入多个药 物贮藏仓。这些产品在一些形式中包括一个片状支架材料，例如，可吸收或可重塑片状材 料，诸如细胞外基质片。片状支架材料可以具有沿着片状材料的外表面分布的多个药物贮 藏仓。在某些优选实施方式中，药物贮藏仓是已经被原位地创建到片状材料的顶和/或底 侧上并可以渗入片状材料的至少一部分厚度（并且优选片状材料的仅一部分厚度）的硬化 沉积物。药物贮藏仓并入（至少一种）药物并且可以能够洗脱药物。药物贮藏仓理想是层 体或规则或不规则形状，例如具有圆形、卵形或多边形薄片的形式。理想地，药物贮藏仓被 构造和布置成在延长时间段洗脱药物。贮藏仓可以被构造和布置成当装置浸入水性磷酸盐 缓冲生理盐水溶液时，在至少72小时、或至少96小时、或至少168个小时的时间段洗脱药 物（如在示例1中所述）。这些相同的最小洗脱时间也可在支架装置的目标植入部位（例 如皮下植入部位）中或当植入诸如腹壁之类的体壁以修复诸如疝气组织之类的受损组织 时实现。例如，洗脱可以出现在体液接触药物贮藏仓时，以便溶解而后将从贮藏仓中洗脱的 大量药物。当采用硬化沉积物的形式时，药物贮藏仓可以是包括生物可吸收聚合材料和药 物的干燥组合物。在一些优选方面中，药物贮藏仓被定位在片状支架材料的顶表面，并合起 来占小于片状材料顶表面的约50%，例如，在一些优选形式中，占顶表面的至少约5%但小 于约30%。在一些形式中，药物贮藏仓将沿着片状材料的顶表面规则地位于例如重复图案 中。在这些和其它形式中，可以在未被药物贮藏仓占用的区域中作出通过片状支架材料的 多个诸如孔洞或狭缝之类的通孔。这样的通孔可以允许流体从一侧穿过片状支架材料到另 一侧。还有，本发明的其它方面提供了制备和使用贮藏仓承载支架构造物的方法，以及包括 封闭在无菌状态下的包装内的、本文描述的构造物的医疗产品。
[0030] 现在参考图1至3,描绘发明的片状支架构造物20。构造物20包括具有顶表面22 和底表面23的片状支架材料21。构造物20还包括附着到片状支架材料21的对应贮藏仓 承载区域25的多个药物贮藏仓24,其由片状支架材料21的无贮藏仓区域26围绕。在所 描绘的构造物20中，药物贮藏仓24的一部分材料渗入地位于片状支架材料21的多孔性纤 维基质的纤维之间的孔隙中，形成混合基质区域27,混合基质区域27包括在药物贮藏仓24 的材料内夹带（entrain)的多孔性纤维基质的纤维。在这种情况下，附着物被创建在药物 贮藏仓24和片状支架材料21之间。所描绘的构造物20大致为矩形，其形状具有第一边缘 28和对应的第二相对边缘29以及第三边缘30和对应的第四相对边缘31。将会理解，该构 造物的其它形状也合适于本发明。构造物20还包括多个通孔32,其具有大体为圆形横截面 的穿孔的形式，以允许流体从一侧穿过该构造物20到另一侧。如图所示，在优选装置中，通 孔32位于在片状支架材料21的无贮藏仓区域中。
[0031] 构造物20还包括沿着由片状支架材料21的外边缘限定并且例如以大约0. 1至约 Icm的距离从边缘向内间隔的路径延伸的周边编织单元33,诸如缝合线。构造物20还具有 提供交叉编织线的图案的一个或多个内部编织单元34,诸如缝合线，其在所描绘的实施方 式中大致形成为横跨片状支架材料21的矩形（并且这里特别为正方形）形状。在片状支架 材料21由包括多个层的层叠体构成的情况下，编织单元33和34可以被提供和分布成横跨 支架材料21以阻碍层的分离。例如，缝合线或其它编织单元33和34可以提供锁定缝合， 以为了这些目的而将各层缝合在一起。药物贮藏仓24位于由一个或多个编织单元34提供 的每一个矩形形状内。
[0032] 在某些优选方面中，构造物20的片状支架材料包括如本文所述那样理想地层压 在一起的、更理想地通过例如使用本文所述的任何脱水加热接合技术在层叠体的ECM层之 间的脱水加热接合的多个ECM层（例如，2至10层或更多层）。编织成分理想是生物可吸 收缝合线。此外，这样的构造物20可以在如本文其它地方所述任何ECM层上方或下方，例 如，在层叠体或其它多层构造物的任何两个ECM层之间，并入一个或多个合成网格层。
[0033] 通常，由合在一起的药物贮藏仓24的顶部表面所限定的总表面积，将小于片状支 架材料21的顶部表面的总表面积。在优选实施方式中，由合在一起的药物贮藏仓的顶部表 面所限定的总表面积，将小于片状支架材料21的顶部表面的总表面积的50%，更优选是小 于约35%，甚至更优选是小于约25%。在某些实施方式中，由合在一起的药物IC藏仓的顶 部表面所限定的总表面积，将处于片状支架材料的顶表面的总表面积的约3%至约50%的 范围内，更优选是在约5%至约35%的范围内，甚至更优选是在约8%至约25%的范围内。 再次，当药物贮藏仓与片状支架材料相关联时，可以将它们沿着片状支架材料的顶和/或 底侧定位，和/或嵌入片状支架材料内（例如，层叠构造物的层之间）。因此，在一些实施 方式中，一些贮藏仓可以位于片状材料的顶部和/或底部，而一些被嵌入片状支架材料内， 并且在其它实施方式中，所有贮藏仓都可以在片状支架材料的外露表面（即顶部和/或底 部）上。因而，已经根据本发明附着了贮藏仓的片状支架实施方式将在贮藏仓之间包括无 贮藏仓区或区域，其可有利于在植入时呈现未改性片状支架材料到受试者的身体。在片状 支架材料包括或由接受细胞侵入的ECM材料或另一多孔材料构成的情况下，这样的侵入可 以出现在不受固体贮藏仓材料影响的无贮藏仓区。
[0034] 附着到片状支架材料的药物贮藏仓的总数可以改变。优选片状支架装置上药物总 剂量的至少相当大比例由相对少的药物贮藏仓承载。在一些方面中，装置上的药物总剂量 的至少50 %、至少70 %、至少80 %、至少90 %、至少95 %、至少99 %或所有或基本上所有将 并入在2至约120个药物贮藏仓内，优选在约5至约80个药物贮藏仓内，更优选在约10至 约60个药物藏仓内，并且甚至更优选在约20至约50个药物藏仓内。在一些实施方式 中，药物贮藏仓的这些数量构成装置上的药物贮藏仓的总数。
[0035] 药物贮藏仓可以具有基本上彼此相同的尺寸（例如，具有其表面积在彼此的约 20 %内的顶表面）或者尺寸可以改变，并且在一些实施方式中的药物贮藏仓可以是彼此完 全分离的。应当理解，虽然优选完全分离的、不通过由其形成贮藏