譬如动脉再狭窄等)的有效的新型药物洗脱系统(譬如药物系统支架等)。
[0039]适合于本发明的生物活性制剂可能包括诸如肝磷脂、肝磷脂衍生物、尿激酶与右旋苯基丙氨酸一脯氨酸一精氨酸一氯甲基酮(PPack)等抗血栓制剂；诸如糖皮质激素、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、雌激素、柳氮磺胺吡啶、？？美沙拉嗪等消炎制剂；诸如5氟尿嘧啶、顺钼、长春碱、长春新碱、埃博霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、常山酮、亚德里亚霉素、放射菌素与突变霉素、内皮抑素、血管抑素与胸苷激酶抑制剂及其衍生物或类似物等其它抗肿瘤/抗增殖/抗有丝分裂制剂；诸如利多卡因、丁哌卡因与罗哌卡因等麻醉剂；诸如PPack、RGD含缩氨酸复合物、肝磷脂、抗凝血酶复合物、血小板受体对抗剂、抗凝血酶抗体、阿司匹林(同样也从属于镇痛药、退热剂与消炎剂的范畴)、双嘧达莫、鱼精蛋白、水蛭素、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂与扁虱抗血小板缩氨酸等抗凝剂；诸如生长因子、血管内皮生长因子(FEGF，包括VEGF-2在内的所有类型)、生长因子受体、转录激活因子与转录促进剂等血管细胞生长促进剂；诸如抗增殖制剂、生长因子抑制剂、生长因子受体对抗剂、转录阻抑蛋白、复制抑制剂、抑制性抗体、生长因子抗体、包括生长因子与细胞毒素在内的双官能分子、包括抗体与细胞毒素在内的双官能分子、降胆固醇制剂、血管舒张剂、内源性血管活性机制干扰制剂、诸如普罗布考等抗氧化剂、诸如盘尼西林、头孢西丁、苯唑西林与妥布霉素等抗生素；诸如酸性与碱性纤维细胞生长因子与雌激素(包括雌二醇E2、雌三醇E3与Beta-雌二醇17)等血管新生成長因子；诸如地高辛、乙型阻断剂与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(包括卡托普利与依那普利)等心脏病药物。
[0040]另外，适合于本发明的生物活性制剂包括一氧化氮加合物。这类活性制剂可预防与/或治疗因医疗设备导致的诸如再狭窄与血管壁表面损伤等不利影响。典型的一氧化氮加合物包括但不限于硝酸甘油、亚硝基铁氰化钠、S 一亚硝基硫醇一蛋白、S —亚硝基硫醇、长碳链亲脂S —亚硝基硫醇与亚硝酰铁复合物等。包括类人牛血清白蛋白在内的人或牛的白蛋白是比较理想的。有关一氧化氮加合物，颁布给Stamler等人的编号为6，087，479的美国专利申请中有描述。该申请作为参考文件在此被本文引用。
可采用已知的方法将生物活性制剂融入到微囊或纳米囊中。
[0041 ] 生物活性制剂可与包括载体或赋形剂(譬如乙酸异丁酸蔗糖酯(SABER?, SBS有售)乙醇、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯、乙酸苄酯、白蛋白、碳水化合物与多糖)在内的非生物活性材料搭配使用。生物活性材料与非活性材料的纳米颗粒可用于制作本发明所述的涂层。
[0042]包括抗肿瘤制剂与免疫抑制剂在内的生物活性制剂可出现在同一层上。此外，独立的制剂(诸如抗肿瘤制剂与免疫抑制剂)可出现在不同的层上。在部分实施例中，可在不含药的聚合物层(又称“外层”)表面涂装一层或多层包含抗肿瘤制剂与/或免疫抑制剂的扩散膜。
[0043]有关其它由诸如西罗莫司与紫杉醇或其前体药物或类似物等抗肿瘤制剂与免疫抑制剂构成的复合物，详见编号为11/144,917的美国专利申请。有关其它包含诸如西罗莫司与紫杉醇或其前体药物或类似物等抗肿瘤制剂、免疫抑制剂与生物可降解的聚合物的涂层配方，详见编号为11/843,528的美国专利申请。上述文件作为参考文献在此被本文引用。结晶化的聚合物与药物纳米颗粒的制备
本发明中至少有一个具有生物相容性的聚合物可作为至少一种治疗剂的载体聚合物颗粒。
[0044]聚合物颗粒的形状(譬如球形与椭圆形等)与大小(譬如平均直径介于Inm到Imm之间)不定。在理想但并非必要的情况下，本发明中至少有一个具有生物相容性的聚合物可作为注射成形的纳米颗粒与/或微颗粒来使用。这里的“纳米颗粒”或“微颗粒”是指具有生物相容性以及可抵抗使用环境中存在的化学与/或物理破坏的载体结构，譬如在将“纳米颗粒”或“微颗粒”注入动脉血管壁目标位置之后依然存在足量的未被破坏的“纳米颗粒”或“微颗粒”。在比较典型的情况下，本发明涉及到的纳米颗粒大小介于1-1OOOnm之间，100-500nm的大小则比较理想。本发明涉及到的微颗粒大小介于1-1000.mu.m之间,然而10-200.mu.m则比较理想。上述药理活性制剂被加载到纳米颗粒与/或微颗粒的表面与/或内部。在本发明一个特别理想的实施例中，首先会将至少一种治疗剂制成大小合适的晶体颗粒。随后借助挤压或注射成形过程将这些晶体颗粒融入到至少一个具有生物相容性的聚合物中。同样在理想但并非必要的情况下，治疗剂晶体颗粒的平均大小介于50nm到50.mu.m之间,而颗粒大小如能介于10nm到200nm之间则更为理想。为了保持含药设备的物理属性(譬如聚合物薄膜或涂层的完整性等)，就必须缩小治疗剂颗粒的尺寸。治疗剂的颗粒越小，针对药物配制与处理的选择也就越多，而且不影响处理效率。大小适中的晶体药物颗粒可通过本文所述的诸多过程来获得。纳米技术不仅提供了新的改良的颗粒制备过程，而且在使颗粒大小达到微颗粒与纳米颗粒级别方面提供了更多的选择。部分纳米技术上的新突破可利用诸如树枝状聚合物(多价分子)与富勒烯(譬如由C-60构成的巴克球等)等分子支架对颗粒进行加工，从而获得理想的颗粒大小。采用纳米技术成形的小尺寸的药物颗粒在配制溶解性较差的药物方面尤为实用。这是因为药物颗粒随着自身大小的降低在增大其表面面积的同时也提高了药物在生物体内的扩散速度以及生物对药物的吸收速度，进而极大地改善了药物的生物可用性。另外，诸如打磨(包括干式与湿式打磨)、超临界萃取、喷雾干燥、沉淀与再结晶化等常规技术也可用于制备微颗粒与纳米颗粒级别的药物颗粒。
[0045]打磨是一个比较成熟的技术。通过该技术可获得理想的微颗粒与纳米颗粒大小且均匀分布的药物颗粒(无论是干式还是浮在液体中均可)。干式打磨可用于制备大小在50微米以下的颗粒。诸如喷射打磨、高速混合打磨、行星式打磨、流能喷射打磨与球磨等多种干式打磨法可用于将药物颗粒打磨至I微米的大小。与其它方法比较，打磨是一个相对经济且快速的方法。药物颗粒在静止、振动、滚动或旋转等的多种容器配置模式下发生碰撞便导致了微粉化(颗粒与颗粒的碰撞或颗粒与其它诸如球、轴与珠等打磨媒介的碰撞)。打磨中也可用到压缩蒸汽、氮气或空气。影响打磨质量的因素包括打磨时的空气压力、颗粒位于打磨区中的时间以及喂料的速度等。经过湿式打磨的固体药物颗粒的大小介于80 -150纳米到I微米以下且分布的状况良好。玻珠打磨利用转动的搅拌机盘在一个密封的打磨室内不断移动微颗粒大小的研磨玻珠(大小介于50微米一 3毫米之间)，最终将药物颗粒打磨成0.1微米的颗粒。另外一个用于制备水溶性较差的药物颗粒的湿式打磨系统(由Elan Drug Delivery生产的NanoCrystal.TM.系统设备)，其打磨能力介于100 — 200nm之间。超临界流体(SCF)也可用于制备小尺寸的药物颗粒。在制备过程中，喷头不断将药液喷射出来，与此同时，溶剂也从溶解的药物中被萃取出来。通常采用超临界二氧化碳作为萃取过程中的反溶剂，而溶剂一般由水、乙醇、甲醇或异丙醇构成。如药物在压缩的二氧化碳中极易溶解，则无需使用溶剂。在这种情况下，可将含药的超临界二氧化碳直接喷射到压力容器中。颗粒制备的速度可通过改变压力、温度与喷射速度来加以控制。颗粒的大小主要取决于水滴的大小以及选定的SCF。将同一药物溶解在不同的溶剂中可导致两种不同的颗粒大小。采用这种方式制备的颗粒，其大小在10nm左右。对药物颗粒结晶形态的控制，就需要仔细把握药物从溶液中析出形成颗粒的这段短短的时间。喷雾干燥与SCF方法类似。两者不同之处在于后者是采用SCF清除溶剂，而前者则是以对干燥过程的控制来清除溶剂。将药物与赋形剂溶解在单纯的溶剂中或由两种或多种溶剂构成的混合液中。随后采用喷孔非常小的喷头来喷洒溶液。喷出的溶液流经高温或低温干燥室。利用诸如氮气等干燥气体使溶剂从溶液滴中沉淀出来，形成干燥的药物颗粒。基于多室喷雾干燥机的喷雾干燥法就是一种非常理想的干燥方法，能够产生多孔的微球体。持续分布的干燥室可以不同的温度连续干燥颗粒。药物颗粒的晶体结构可通过对干燥室内温度及干燥环境的控制来进行调节。喷雾干燥产生的颗粒，其平均大小介于700nm到2 — 3micron之间。这种方法适用于水溶性药物或不可溶解的药物。沉淀是另外一种用于从溶液中生成尺寸较小的药物颗粒的方法。这种方法中有一种是利用低频声波降解法在容器内形成齐次域来加速沉淀的过程。将含药的溶液倒入安装在一块瓷板上的容器中。该容器通常以60Hz的频率进行振荡。这种频率有助于药物颗粒的沉淀。将沉淀的颗粒进行干燥或过滤。无论是改变PH值还是使用其它的溶液或对温度进行调节，都可以达到沉淀的目的。为了获得大小适中的药物颗粒，就需要调节振荡频率、容量以及方式。通过振荡获得的颗粒，其大小通常介于400-600nm之间。如提供的药物结晶颗粒大小已经适用于配制用以制作可植入的药物洗脱医疗设备的聚合复合物，便可直接利用这些药物颗粒配制聚合复合物。但是，如提供的药物结晶颗粒大小不适(过大)，便可采用上述一种或多种方法来降低颗粒的大小，以获得合适的药物颗粒。可采用不同的方法来配制本发明所涉及的含药聚合复合物。通过这些方法，可将小型药物结晶颗粒融入到至少一个具有生物相容性的聚合物中。在经过一系列的加工之后，结晶颗粒中至少有一部分依然保持晶体的结构。结晶颗粒中如有50%以上的颗粒依然保持晶体的结构是比较理想的，如能达到75%甚至90%则更为理想。
[0046]制作药物洗脱支架
诸如支架I的支架可采用聚合物管状材料或将片状材料卷曲与焊接成管状物来制作。用于制作支架的管状与片状材料可通过挤压或注射成形来获得。有关支架的样式，譬如如图1所示的支架，可借助诸如激光切割、机械加工或化学蚀刻等技术对管状与片状材料进行加工来获得。最后，将支架固定在球囊或导管上用以输送至血管内腔中。在加工过程中，由于温度的上升、受到剪力的影响以及暴露在湿气与辐射等环境中，聚合物与药物可能会发生降解。这种降解会导致聚合物中分子量与药物稳定性的下降。此外，聚合物与药物的