一种新型药物洗脱球囊导管的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设计一种医疗器械，尤其是一种介入治疗心血管疾病所使用的一种新型药 物洗脱球囊。
【背景技术】
[0002] 药物洗脱球囊导管是传统球囊成形术和先进的药物洗脱技术相结合，药物洗脱球 囊导管在介入治疗时药物的即时释放，避免了金属支架和多聚物载体的长期滞留造成的副 反应，是金属支架血管成形术的一种有效补充，在药物支架植入术后血管再狭窄过程中具 有良好的应用，逐渐显示其优越性，但药物洗脱球囊还存在着药物表面的药物在介入过程 中大量损失而造成药物在病变组织时载药率低和介入治疗后仍有部分药物因表面结合力 的存在附着在球囊表面（约为10-20% )，影响药物释放的问题。因此，如何实现药物洗脱 球囊上的药物在病变位置定时定量的释放，是实现药物球囊治疗效果的关键因素之一。
[0003] CN101785900A公开了一种药物球囊，该专利中球囊设计成为外表面为具有凹凸的 非平面结构，在球囊外表面的凹槽部分及平坦部位涂覆药物，通过凹槽的留置作用，减少药 物在输送过程中的损失。该方法采用具有凹槽的模具，在球囊成型过程中直接使球囊具有 凹槽外观，但该方法的凹槽留置作用也会造成治疗后球囊表面药物残留量较高，影响药物 利用效率，另一方面，该方法对球囊成型工艺较高，尤其是模具加工精度要求过于苛刻。
[0004] 中国专利CN200951251A公开了一种双层药物洗脱球囊导管，该药物洗脱球囊导 管在球囊外表面覆盖一层带有微孔的球囊，所述外层球囊由PE、PC、PEBAX等材料制备。其 采用激光打孔或蚀刻技术制成微孔，同样也会因为微孔的表面效应，增加手术后药物球囊 表面的药物残留量，且该工艺需要昂贵的仪器设备，工艺过程复杂，不适合工业化生产。
[0005] 另外，中国专利CN103990221A公开了一种药物洗脱球囊装置，所述聚合物层含有 药物或药物与添加剂，并且还公开了一种可萃取的底层结构，该底层经萃取后形成多孔状 结构，可降低药物层与球囊表面的结合力，可以使药物层整块或片状脱落后粘结在血管壁 上。但是，该专利仍存在介入过程中大量损失的问题，在工艺上其选择涂层喷涂后再进行萃 取，萃取工艺复杂，萃取所用的溶剂也可能对药物涂层造成损伤，萃取后，有机溶剂在球囊 上的残留也是需解决的问题，而且粘结在血管壁上片状的药物层掉块脱落，有造成血栓的 风险，甚至危及生命。
[0006] 中国专利CN204050424U公开了 一种药物球囊，该药物球囊采用双层球囊，球囊外 表面依次涂覆有水溶性底层以及含药物的生物可降解聚合物层，其外层在扩张时，会有生 理盐水等溶液从球囊壁渗出，溶解水溶性底层，从而控制含药物的可降解聚合物层的释放。 该球囊结构复杂，生理盐水注入球囊壁，一方面生产工艺复杂，另一方面溶液难以长期稳定 地保留在球囊壁内，一旦有溶液渗出，就会严重损坏涂层完整性。
[0007] 因此，需要提供一种药物洗脱球囊导管，不仅可以减少输送过程中药物损失，减少 术后药物在球囊表面的残留，提高药物使用效率，而且加工工艺简单，使用安全，适合工业 化生产。
【发明内容】
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新型药物洗脱球囊导管，该药物洗脱 球囊导管具有结构简单，生产工艺过程简单，输送过程中药物损失少，且经介入手术后球囊 上药物残留量少的特点。
[0009] -种药物洗脱球囊导管，包括导管，球囊本体1和球囊表面2,其特征在于，还包括 亲水亲脂底层3和载药涂层4,所述亲水亲脂底层3位于球囊表面2上面，载药涂层4位于 亲水亲脂底层3上面，所述载药涂层4由聚合物和药物组成。
[0010] 其中底层3为具有亲水亲脂性能的聚合物材料层，如图1所示，聚合物材料既有亲 水基团又有亲脂基团。底层在载药涂层与球囊之间形成一个隔离层，因药物与球囊表面因 表面效应结合力较强，可避免载药涂层的药物与球囊表面接触，降低药物层结合力，利于药 物层的快速释放，并可以减小药物因与球囊的表面效应造成的药物残留，底层材料应具有 亲水亲脂性能，底层材料可为聚乙二醇、聚乙二醇-聚己内酯、聚山梨醇酯、聚木糖醇、聚甘 油酯、壳聚糖、甲壳素、葡聚糖、聚硬脂酸酯、磷脂类、聚柠檬酸酯中的一种或几种。底层厚度 优选为0. 1-2 y m，底层不能太厚，过厚影响药物球囊整体输送性能，过薄达不到隔离球囊与 药物的效果。
[0011] 所述底层亲水亲脂聚合物平均分子量优选Mv>50K(其中Mv为粘均分子量，K为数 量单位"千"），该范围分子量的亲水亲脂聚合物亲水性降低，作为底层时不易脱落，尤其当 药物球囊涂层具有多层结构时，能确保药物球囊治疗短时间内（球囊打开后Imin)底层是 难以溶解，并且能在短时间内保持较好稳定性，若底层局部脱落，容易造成载药层的掉块， 影响药物向病变组织的转载。其中，更优选70K〈Mv〈 150K，因为分子量过大时，聚合物在血管 内的粘度大，影响血流，容易堵塞血管，危及患者生命健康。
[0012] 本发明优先技术方案，还包括一层亲水亲脂表层5,表层为聚合物材料层，表层包 裹在载药涂层表面，在载药涂层表面形成一层保护层，可减少药物在输送过程中的损失， 在球囊输送到病变位置时，表层基本溶解完全，达到保护载药涂层的同时又不影响药物涂 层中药物的释放，表层材料应具有良好的亲脂亲水性能。因为药物洗脱球囊导管在输送过 程中需要经过一段较长的血管才能到达狭窄位置，此时药物经血流冲刷后往往会大量损 失，不但造成药物在病变组织时载药率低，而且容易引起毒副作用，表层能在药物球囊输送 过程中起到保护药物涂层的作用，又能不影响药物达到病变位置时的释放。表层材料可为 聚乙二醇、聚乙二醇-聚己内酯、聚山梨醇酯、、聚木糖醇、聚甘油酯、、壳聚糖、甲壳素、葡聚 糖、聚硬质酸酯、磷脂类、聚柠檬酸酯中的一种或几种。表层厚度为〇. 1-2 y m，表层不过厚， 在药物球囊到达输送位置时，表层难以溶解完成，表层太薄难以达到保护药物层的效果。 [0013] 载药涂层4载体材料和表层5材料均为亲水亲脂聚合物，平均分子量优选Mv〈40K， 载药涂层需要在球囊打开后Imin内释放完全，需要聚合物具有较好的亲水性，因此要求聚 合物具有较低分子量；表层在球囊输送过程中起保护药物涂层的作用，同时，球囊输送到病 变位置时，表层要完全溶解，因此表层也应有较好溶解性，也要求较低分子量。其中，更优选 lK〈Mv〈40K。
[0014] 载药涂层4载体材料为亲水亲脂聚合物和药物的混合层。所述载药涂层位于表层 与底层中间，载药涂层的载体材料具有亲水亲脂性，以确保球囊贴壁后，药物能及时有效释 放到血管壁。载药涂层的载药量优选为1-5 y g/mm2,涂层厚度优选为1-50 y m，上述各载药 涂层的载药量和厚度均为大量实验的优选范围，各载药涂层的载药量不宜过高，过高会对 人体产生较大的副作用，太低达不到治疗效果，各载药涂层厚度不宜过大，否则会影响涂层 结合的牢固性。另外，载药涂层优选涂覆于球囊打开后的全部有效支撑范围，并且球囊两端 锥部不应有涂层，以免影响球囊整体的药物含量。
[0015] 载药涂层的载体材料和药物如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物、阿昔单抗等中的一 种或两种以上药物充分混合，溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，采用喷涂、 浸涂、涂覆、或折翼注射的方式将涂层负载到球囊表面。载药涂层的载体材料为聚乙二醇、 聚乙二醇-聚己内酯、聚山梨醇酯、聚木糖醇、聚甘油酯、壳聚糖、甲壳素、葡聚糖、聚硬脂酸 酯、磷脂类、聚柠檬酸酯中的一种或两种，平均分子量优选Mv〈40K，更优选lK〈Mv〈40K。
[0016] 载药涂层由上述一种或几种载体材料和药物组成，载药涂层的载体材料优选与底 层相同，优选的药物与载体材料的重量比例为1:10-10:1。其中，本发明优选的聚合物分子 量、载药量、组分和涂层厚度可确保药物能在Imin内安全释放并有效转载至血管壁；药物 的种类和含量也能达到治疗血管病变的效果。