经由球囊递送的交联涂层的制作方法
【专利说明】经由球囊递送的交联涂层 发明领域
[0001] 本公开的主题涉及从介入性医疗装置递送治疗剂。更具体地，本公开的主题涉及 使用能够在血管壁上交联的交联性化合物从可膨胀构件诸如球囊（balloon)递送治疗剂。
[0002] 发明背景 动脉粥样硬化是影响动脉血管的综合征。其导致在动脉的壁中的慢性炎性响应，其大 部分是由于脂质、巨噬细胞、泡沫细胞的累积以及在动脉壁中形成斑所导致。动脉粥样硬化 通常称为动脉硬化，尽管疾病的病理生理学本身显现几种不同类型的病变，范围从纤维化 到充满脂质（lipid laden)到钙化。血管成形术是涉及使通常由动脉粥样硬化引起的阻塞 的血管机械增宽的血管介入技术。
[0003] 在血管成形术过程中，将具有紧密折叠的球囊的导管插入患者的脉管系统中，且 通向血管的变窄的位置，在该点使用膨胀流体（通常为血管造影术造影介质的溶液）将球 囊膨胀至固定尺寸。经皮冠脉介入（PCI)，通常称为冠脉血管成形术，是用于治疗通常在冠 心病中发现的心脏的狭窄的冠状动脉的治疗程序。
[0004] 与此相反，外周血管成形术，通常称为经皮经腔血管成形术（PTA)，是指利用除了 冠状动脉以外的血管的机械增宽。PTA最通常用于治疗腿部，尤其是，髂骨、外部髂骨、表面 股骨和胭动脉的动脉变窄。PTA也可治疗静脉和其他血管的狭窄。
[0005] 确定在血管成形术之后，尽管将成功地使血管变宽，但是有时经治疗的血管壁在 球囊膨胀或扩张后由于急性弹回或痉挛而经历突然闭合。介入心脏病专家通过为血管做支 架以防止急性弹回和血管痉挛来解决该问题。支架（stent)是一种装置，通常为金属管或 支架（scaffold)，在血管成形术后将其插入血管中，以保持血管打开。
[0006] 尽管支架的出现消除了在血管成形术程序后突然血管闭合的许多并发症，在做支 架约六个月内，可形成血管的再变窄，这是称为再狭窄的状况。发现再狭窄对血管成形术程 序的损伤有响应，并且其特征在于平滑肌细胞的生长一与在损伤上的伤疤形成类似。作为 一种方案，开发了药物洗脱支架来解决血管变窄的再次发生。药物洗脱支架的一个实例是 金属支架，所述金属支架已涂覆已知干扰再狭窄过程的药物。某些药物洗脱支架的潜在缺 点称为后支架血栓形成，这是在支架内血凝块形成的事件。
[0007] 药物涂覆球囊据信是药物洗脱支架在治疗动脉粥样硬化中的可行的替代方案。在 评估用药物涂覆球囊和药物洗脱支架治疗的患者中的再狭窄和主要不良心脏事件（诸如 心脏病发作、旁路（bypass)、重复狭窄或死亡）的比率的研究中，与用药物洗脱支架治疗的 患者（其中再狭窄为20. 8%并且MACE比率为22. 0%)相比，用药物涂覆球囊治疗的患者仅 经历3. 7%再狭窄和4. 8% MACE。（参见，PEPCAD II研究，Rotenburg，德国）。
[0008] 尽管药物涂覆球囊是可行的替代方案，并且如PEPCAD II研究所提出，在一些情况 下可能具有比药物洗脱支架更大的效力，但由于在药物涂覆球囊表面和血管壁之间非常短 的接触时期，药物涂覆球囊存在挑战。药物涂覆球囊的药物递送时间段不同于受控释放药 物洗脱支架的药物递送时间段，其通常为数周至数月。具体而言，对于冠状动脉，球囊可能 仅被膨胀小于一分钟，并且通常膨胀仅三十秒。因此，有效的治疗量的药物必须在三十秒至 一分钟时间段内转移至血管壁。对于外周脉管系统，可允许的膨胀时间可大于一分钟，但是 仍以分钟测量。因此，因为需要短的膨胀时间，药物或涂层转移的时间因此较短，所以特别 针对经由药物涂覆球囊进行的药物递送存在挑战--一个在一旦植入就保留在患者的脉管 系统中的药物洗脱支架中不呈现的挑战。
[0009] 已提出药物涂覆球囊的各个实施方案来解决这些需求，包括具有直接在球囊表面 上布置的治疗剂的球囊和具有各种保护鞘（protective sheaths)的球囊。然而，不是所有 的实施方案在降低球囊和/或裸金属支架创伤后的再狭窄中都导致有效的响应。
[0010] 此外，在球囊膨胀和涂层释放至递送部位后将药物保留在血管壁上是期望的。组 织保留将取决于几个因素，包括治疗剂的特征和球囊涂层的配制。此类保留将允许更大的 局部药物摄取，从而改善治疗效果，且减少全身暴露于治疗剂。
[0011] 因此，仍然需要且所公开的主题的目的涉及用于药物递送球囊的涂层组合物和相 应的方法，其允许通过化学改变递送部位的涂层而增强递送部位的涂层的保留。
[0012] 发明概沐 所公开主题的目的和优点将在以下的说明中进行描述，并且根据以下的说明是显然 的，以及将由所公开主题的实践所得知。通过在本文的书面说明书和权利要求以及由附图 中具体指出的方法和系统，将实现和获得所公开主题的额外优点。
[0013] 为了实现这些和其他优点，且根据所公开的主题的目的，如实施和广泛描述，所公 开的主题包括用于将治疗剂递送至体腔的血管壁的系统和方法。根据所公开的主题，系统 包括具有远端、近端和两者之间的工作段的可膨胀构件，沿着所述工作段的至少一部分布 置的能够在腔内释放至血管壁上之后交联的交联性化合物，和沿着所述工作段的部分布置 以便腔内释放至血管壁之后被交联性化合物暂时保留的至少一种治疗剂。
[0014] 在所公开的主题的一些实施方案中，所述治疗剂选自抗血栓剂、抗凝血剂、抗血小 板剂、抗脂质剂、溶栓剂、抗增殖剂、抗炎剂、抑制增生剂、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长 因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、细胞生长抑制药、抗有丝分裂剂、抗纤维蛋 白剂（antif ibrins)、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药剂、抗过敏物质、病毒载 体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、不透射线剂标记、HMG CoA 还原酶抑制剂、前体药物及其组合。
[0015] 根据本公开的主题的一个方面，交联性化合物可以布置为可膨胀构件上的涂层， 诸如含有一种或多种治疗剂的外层。另外或可替代地，可膨胀构件可以具有含有储库的外 表面，所述储库含有用于腔内释放的交联性化合物。可替代地或同时，可膨胀构件可以具有 沿着工作段的部分的孔，使得所述交联性化合物通过所述孔释放。一种或多种治疗剂还可 以位于所述储库或孔内，用于在膨胀后的腔内释放。
[0016] 在某些实施方案中，交联性化合物通过热处理交联。所述化合物可以在37摄氏度 或以上的温度交联。此类实施方案的化合物可以选自基于丝-弹性蛋白样蛋白的聚合物 (silk-elastin-like protein-based polymers)、普朗尼克 F127、普朗尼克 F68、聚 N-异 丙基丙烯酰胺（"聚 NIPAAM"）、NIPAAM-丙烯酸共聚物（polyNIPAAM-co-acrylic acid)、 PEG-PEG-PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA、溶解的细胞外基质、自组装肽、羟丙基甲基纤维素或其 组合。也可以用这些实施方案的系统提供热源，以便在腔内递送后将血管壁上的化合物加 热至高于37摄氏度的温度。
[0017] 在本发明的其他实施方案中，交联性化合物通过熔融热处理交联。此类实施方案 的交联性化合物可以在等于或低于约37摄氏度交联。这些实施方案的化合物可以选自聚 (ε -己内酯）、聚（原酸酯）和聚酐。也可以用这些实施方案的系统提供热源，以便将化合 物加热至高于37摄氏度的温度用于从球囊腔内释放，且随后冷却和交联在血管壁上。
[0018] 在其他实施方案中，本发明的交联性化合物通过溶剂化交联。这些实施方案的化 合物可以选自聚（酯酰胺）、乳酸-乙醇酸共聚物（"PLGA")、聚-DL-丙交酯（"PDLLA")、 聚-L-丙交酯（"PLLA"）、PLGA-聚乙二醇（"PEG"）-PLGA、PLLA-PEG-PLLA 及其组合。用 于这些实施方案的合适溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和二氯甲烷。在该实施方案 中，溶剂和交联性化合物可以沿着可膨胀构件的工作段独立递送，例如在上述储库中，并且 分别作为涂层应用，并且在递送部位组合。
[0019] 在所公开的主题的其他实施方案中，交联性化合物是剪切敏感的，以便在去除与 递送部位的膨胀和/或腔内释放至血管壁相关的剪切之后交联。这些实施方案的交联性化 合物可以选自透明质酸钠、海藻酸钠和某些轻度交联的水凝胶，诸如轻度交联的海藻酸钠、 轻度交联的透明质酸钠/甲基纤维素掺合物，或其组合。
[0020] 对于某些其他实施方案，提供能够在约6. 8至约7. 4的pH范围内交联的交联性化 合物。这些实施方案的交联性化合物可以选自酸可溶性胶原、壳聚糖、聚丙烯酸或其组合。
[0021] 在所公开的主题的其他实施方案中，交联性化合物通过与第二化合物的化学反应 交联。所述第二化合物沿着可膨胀构件的工作段的至少一部分布置。这些实施方案的交联 性化合物可以选自PEG N-羟基琥珀酰胺（"NHS"）酯、PEG丙烯酸酯、PEG胺、PEG硫醇、透 明质酸丙稀酸钠 （sodium hyaluronate acrylate)、透明质酸硫醇、纤维蛋白和甲基丙稀酸 酯改性的丙烯酸酯。可以选择这些实施方案的化合物，以便在具有预定pH范围的环境内是 化学反应的。在一个方面，预定pH为至少约6. 8。
[0022] 在所公开的主题的其他实施方案中，交联性化合物通过光活化交联。这些实施方 案的交联性化合物可以选自2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基）苯基]-2-甲基-1-丙酮、PEG 丙稀酸酯、甲基丙稀酸酯改性的藻酸盐（methacrylate modified alginate)、甲基丙稀酸 酯改性的透明质酸及其组合。此类实施方案的系统可以包括光源以便通过光活化交联化合 物。可通过光活化交联的第二化合物也可以沿着可膨胀构件的工作段布置。
[0023] 在还有其他实施方案中，交联性化合物可以通过离子交联交联。合适的交联性化 合物可以选自海藻酸钠、果胶、芦荟果胶及其组合。第二化合物可以任选地布置所述可膨胀 构件的工作段的至少一部分，其中所述第二化合物选自氯化钙、氯化钡及其组合。以这种方 式，所述第二化合物解离成相应的组分离子以便交联递送部位的交联性化合物。
[0024] 此外，所公开的主题包括将治疗剂递送至体腔的血管壁的方法。所述方法包括提 供对应于上述实施方案的系统，将所述可膨胀构件定位在体腔中，膨胀可膨胀构件以接触 血管壁用于将交联性化合物腔内释放至血管壁上，且将交联性化合物交联在血管壁上，使 得一种或多种治疗剂被交联的化合物暂时保留在血管壁。
[0025] 附图简沐 图1A是根据所公开的主题的一个代表性球囊导管的示意图。图1B是沿着图1A中的 线A-A所取的示意性横截面端视图（cross-sectional end view)。图1C是沿着图1A中 的线Β-Β所取的示意性横截面端视图。
[0026] 图2是所公开的用于将治疗剂递送至体腔的方法的示意性侧视图表示，其中图2A 是狭窄的动脉血管的示意性侧视图；图2B是插入图1的可膨胀构件导管之后的相同血管的 示意性侧视图；图2C是可膨胀构件导管膨胀和治疗剂和交联性化合物的腔内释放之后血 管的示意性侧视图；且图2D是可膨胀构件导管膨胀之后具有在血管壁上交联的交联性化 合物的血管的示意性侧视图。
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