生物活性多孔复合材料骨移植植入物的制作方法
【技术领域】
[0001]本公开一般地涉及骨移植材料和使用此材料作为用于骨组织再生长的植入物的方法。更特别地，本公开涉及生物活性复合材料骨移植植入物及其使用。植入物可以包括封装在聚合物中的生物活性多孔骨移植材料，或者其可以包括结合了同种异体移植材料的生物活性多孔骨移植材料。生物活性复合材料骨移植植入物可以在骨组织再生和/或修复中使用。
【背景技术】
[0002]几年来已经很好地记录了骨移植材料在临床应用中帮助骨愈合的作用。然而，当前可用的大多数骨移植材料未能输送使这些材料成为重构手术中的例行治疗应用所需的预期结果。因此仍需要并期望用于形成可以产生可靠且一致的结果的骨组织植入物的改善的骨移植材料。
[0003]近年来，已经对骨移植材料进行密集的研究，希望识别到产生理想的骨移植植入物以及提出导致成功骨组织生长的作用机制的理论所需的关键特征。至少一个最近的研究已经提出成功的骨组织支架应考虑被治疗的骨的物理化学性质、形态学和降解动力学。(Woodruff 等人在 Materials Today, 15(10): 430-435 (2012)中的 “Bone tissueengineering: from bench to bedside”)。根据该研究，需要孔隙度以允许血管化，并且期望的支架应具有多孔互连孔网状结构，其具有针对细胞附着、迀移、增殖和分化而优化的表面性质。同时，该支架应是生物相容的，并且允许营养和新陈代谢废物的流动运输。重要的是支架提供可控的生物降解速率以给予细胞和/或组织生长和成熟的能力。最后，建模能力和/或重要的是支架提供可控的生物降解速率以给予细胞和/或组织生长和成熟的能力。最后，对支架的外部尺寸和形状进行建模和/或定制的能力将允许针对单独患者的定制适配具有同样的重要性。
[0004]Woodruff等人还提出支架的降解速率必须与骨组织形成、重构和成熟的速率相容。最近的研究已经证明初始骨组织内生长并不等同于组织成熟和重构。根据该研究，大多数当前可用的骨移植植入物被配制(formulate)成新组织一出现就降解，并且是以比新骨组织能够成熟更快的速率，导致不及期望的临床结果。
[0005]其他研究人员已经强调不同的方面作为理想骨移植植入物的芯部特征。例如，许多人相信植入物为新的细胞活动提供足够的结构支撑和机械完整性的能力是实现临床成功的主要因素，而其他人强调孔隙度作为关键特征的作用。孔隙度、孔径和孔径分布在促进骨的再血管化、愈合以及重构方面的作用长期以来已被认为是用于成功骨移植植入物的重要影响因素。许多研究已经提出用于实现骨移植成功的孔隙度和孔径分布的理想范围。然而，如临床结果已经显示的，具有用于新的骨生长的正确结构和机械完整性或者单独地具有所需孔隙度和孔分布的生物相容骨移植并不保证良好的临床结果。根据此研究集合体显而易见的是理想的骨移植植入物应具有协同作用以允许骨移植植入物随着时间的推移而支持生物活性和有效的作用机制的结构和功能特征的组合。
[0006]当前可用的骨移植植入物未能满足这些要求。也就是说，许多骨移植植入物趋向于遭遇先前提到的问题中的一个或多个，而其他的可能具有不同的负面关联的并发症或缺点。此移植植入物的一个示例是自体移植植入物。
[0007]自体移植植入物具有可接受的物理和生物性质，并且显示出用于骨生长的适当机械结构和完整性。然而，自体骨的使用要求患者经历多次或延伸的外科手术，因此增加患者被麻醉的时间，并且导致相当大的疼痛，增加了感染及其它并发症的风险以及供体部位处的发病率。
[0008]当提到合成骨移植替代物时，最快速扩展的种类由基于硫酸钙、羟磷灰石和磷酸三钙的产品构成。无论是可注射水泥、块还是小片的形式，这些材料具有是用于所选临床应用的有效、安全的骨移植替代物的已证明跟踪记录。最近，诸如生物活性玻璃(“BAG”)之类的新材料已经变成自然骨衍生移植材料的日益可行的替代或补充。与自体移植植入物相比，这些新的合成植入物具有避免对患者的痛苦且固有地有风险的收获程序的优点。并且，这些合成的非骨衍生材料的使用可以降低疾病传播的风险。类似于自体移植和同种异体移植植入物，这些新的人工植入物可以充当促进骨再生长的骨传导支架。优选地，移植植入物是可再吸收的，并且最终被新的骨组织替代。
[0009]现在可用的许多人工骨移植包括具有与自然骨类似的性质的材料，诸如包含磷酸钙的植入物。示例性磷酸钙植入物包含B类碳酸羟基磷灰石，其组成一般地可描述为(Ca5(P04)3x(C03)x(OH) )0已经以包括但不限于成形主体和水泥的各种形式制造并在哺乳动物体内植入磷酸钙陶瓷。诸如羟磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)、磷酸四钙(TTCP)及其它磷酸钙(CaP)盐和矿物质之类的不同化学计量植入物全部已被采用以尝试匹配自然骨的适应性、生物相容性、结构以及强度。虽然基于磷酸钙的材料被广泛接受，但其缺乏处理便利性、柔性和容量而不能充当要在大范围的临床应用中使用所必需的液体载体/存储介质。磷酸钙材料固有地是刚性的，并且为了促进处理，一般地作为与载体材料的混合物的一部分提供；此混合物通常具有约50:50的活性磷酸钙组分与载体体积比，并且可具有低到10:90的比。
[0010]如前所述，孔隙度、孔径和孔径分布在促进骨的再血管化、愈合以及重构方面的作用已被认为是用于成功骨移植的重要影响因素。当前可用的骨移植植入物仍缺乏理想移植植入物所必需的化学和物理性质。例如，当前可用的移植植入物趋向于过于快速地再吸收(例如，在几个星期内)，而某些由于植入物的化学组成和结构而花费太长时间(例如，在几年内)进行再吸收。例如，由羟磷灰石制成的某些植入物趋向于花费太长时间进行再吸收，而由硫酸钙或β-TCP制成的植入物趋向于过于快速地再吸收。此外，如果植入物的孔隙度过高(例如，约90%)，则再吸收已发生之后可能不会留下足以支持骨传导的基础材料。相反地，如果植入物的孔隙度过低(例如，10%)，则太多的材料必须被再吸收，导致较长的再吸收速率。另外，多余材料意味着在残余移植植入物中可能不会留下足以用于细胞浸润的空间。在其它时间，移植植入物可能太软，使得在临床使用期间在其上面施加的任何种类的物理压力促使其失去由其保持的流体。
[0011]因此，一直需要更好的骨移植植入物。例如，将期望提供改善的骨移植植入物，其提供刚刚描述的益处，并且是以甚至更容易处理并允许更好的临床结果的形式。本公开的实施例解决这些及其它需要。
【发明内容】
[0012]本公开提供了骨移植材料和由这些材料形成的植入物，其是用协同作用以允许骨移植植入物随时间推移而支持细胞增殖和新组织生长的结构和功能特征的组合而工程设计的。该植入物充当细胞支架以提供所需的孔隙度和孔径分布以允许适当的血管化、优化细胞附着、迀移、增殖以及分化。植入物由合成物形成，其是生物相容的并提供必需的机械完整性以贯穿愈合过程支持持续的细胞增殖。另外，该材料被针对改善的临床处理进行配制并允许外部尺寸和形状的容易的建模和/或定制以产生用于解剖部位的定制植入物。
[0013]在一个实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃的第一部件和包括聚合材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该复合材料植入物可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。
[0014]第一部件可包括生物活性玻璃纤维或生物活性玻璃颗粒。第二部件可包括生物可吸收聚合物。在一个实施例中，第二部件是多孔涂层。在另一实施例中，第二部件包括两个或更多聚合物的组合。
[0015]在一个实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃纤维，并且第二部件可包括在每个纤维之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃纤维，并且第二部件可包括在所述多个纤维之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃纤维，并且第二部件可包括围绕所述多个纤维的编织层。
[0016]在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃颗粒，并且第二部件可包括在每个颗粒之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃颗粒，并且第二部件可包括在所述多个颗粒之上的涂层。在另一实施例中，第一部件可包括生物活性玻璃颗粒，并且第二部件可包括围绕所述多个颗粒的编织层。
[0017]在某些实施例中，植入物可包括多个层，其中，每个层内的第一部件与第二部件的体积比贯穿植入物是相同的。在其它实施例中，植入物可包括多个层，其中，一个层内的第一部件与第二部件的体积比不同于在植入物内的相邻层。第一部件可贯穿植入物均匀地分布，或者可以贯穿植入物不均匀地分布。
[0018]在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃的第一部件和包括同种异体移植材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该植入物还可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。生物活性玻璃可包括生物活性玻璃纤维、生物活性玻璃颗粒或其组合。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、干细胞保留骨碎片或人源性胶原。
[0019]在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃纤维的第一部件和包括同种异体移植材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该植入物还可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约1毫米范围内的孔直径为特征的孔。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、干细胞保留骨碎片或人源性胶原。该植入物还可包括生物活性玻璃颗粒。此外，可将该植入物包围在生物活性玻璃、玻璃陶瓷、陶瓷或聚合物中。
[0020]在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。该植入物可包含包括生物活性玻璃颗粒的第一部件和包括同种异体移植材料的第二部件。每个部件可具有与另一部件不同的再吸收容量。该植入物还可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约I毫米范围内的孔直径为特征的孔。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、干细胞保留骨碎片或人源性胶原。该植入物还可包括生物活性玻璃纤维。此外，可将该植入物包围在生物活性玻璃、玻璃陶瓷、陶瓷或聚合物中。
[0021]在另一实施例中，提供了一种多孔的复合材料骨移植植入物。所述植入物可包括生物活性玻璃材料、同种异体移植材料以及载体材料。该植入物可包括孔径分布，其包括以从约100纳米至约I毫米范围内的孔直径为特征的孔。生物活性玻璃可包括生物活性玻璃纤维、生物活性玻璃颗粒或其组合。可将同种异体移植材料提供为脱矿物质基体、骨碎片、保留干细胞的骨碎片或人源性胶原。可将该植入物提供为油灰或泡沫。
[0022]应理解的是前述一般描述和随后的详细描述仅仅是示例性和说明性的且不限制本公开。在随后的描述中将部分地阐述本公开的附加特征，或者可从本公开的实施中获悉。
【附图说明】
[0023]结合在本说明书中并组成其一部分的附图示出本公开的多个实施例，并连同本描述一起用于解释本公开的原理。
[0024]图1示出具有本公开的聚合物涂层的单独生物活性玻璃纤维的示例性实施例的截面图。
[0025]图2示出其中植入物包括包围在聚合物壳中的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的截面图。
[0026]图3示出其中植入物包括与包围在聚合物壳中的纤维簇组合的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的截面图。
[0027]图4A示出包括包围在聚合物壳中的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0028]图4B示出包括包围在聚合物壳中的熔合纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0029]图4C示出包括包围在聚合物壳中的烧结多孔颗粒的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0030]图5示出包括具有包围在聚合物壳中的颗粒的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0031]图6示出包括具有包围在聚合物壳中的颗粒且具有表面特征的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0032]图7示出包括在纤维簇内且被包围在聚合物壳中的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0033]图8示出包括包围在聚合物壳中的颗粒机制的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0034]图9示出包括在纤维基体内且被包围在聚合物壳中的纤维簇的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0035]图10A示出多层复合材料移植植入物的示例性实施例的分解图。
[0036]图10B表示采取卷制形式的图10A的已组装多层复合材料移植植入物。
[0037]图11A示出包括选择性地贯穿各处分布的不同形式的材料的多层复合材料移植植入物的示例性实施例的分解图。
[0038]图11B表示采取卷制形式的图10A的已组装多层复合材料移植植入物。
[0039]图12示出包括贯穿各处均匀地分布的不同形式的材料的多层复合材料移植植入物的示例性实施例的截面图。
[0040]图13A示出其中植入物包括包含同种异体移植的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0041]图13B示出其中植入物包括包含贯穿各处随机地分散的同种异体移植碎片的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0042]图14A示出其中植入物包括包含同种异体移植的颗粒状基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0043]图14B示出其中植入物包括包含贯穿各处离散地分散的同种异体移植碎片的颗粒状基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0044]图15示出其中植入物包括具有颗粒和同种异体移植的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0045]图16A示出其中植入物包括包含骨碎片的颗粒状基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0046]图16B示出其中植入物包括包含骨碎片的纤维基体的本公开的骨移植植入物的示例性实施例的部分剖视图。
[0047]图16C示出其中植入物包括包含骨碎片的纤维