专利名称：药物释放型支架的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及医疗器具，具体地说是一种药物释放型支架，它主要用来扩张人体组织的各种管道，诸如心血管、脑血管、食道、肠道、尿道等。
美国专利US6,153,252(2000年11月28日)发明了一种药物涂层支架。在这种药物涂层支架里，有效药物混在可生物吸收(Biodegradable)的高分子中，涂覆在支架的内外壁上，涂覆厚度大约5μm。
专利US5,891,108(1999年4月6日)发明了一种药物支架。这种支架由空心金属丝绕成，有效药物盛装在金属空心丝的中间，在丝的侧面有小孔，当支架置入后，药物沿小孔向外渗透。
专利US6,153,252发明的支架，由于其工艺上的可行性有可能被实用化。但由于药物只涂覆在外壁上，涂层厚度受几何因素和粘附力等因素影响，又不可能太厚，这样导致US6,153,252发明的药物支架，涂覆层中有效药物量小，释放时间较短，有可能在很短时间内有效药物就释放完毕，而无法满足治疗效果。另一方面，支架药物涂覆厚度在整个支架中只能均匀分布，无法满足药物在支架不同部位释放不同药量的要求。
综上所述，现有技术有改进、完善的必要，增加效率更好的药物释放型支架的新品种。
本实用新型的目的是提供一种药物释放型支架，工艺简单，药物储藏量大，药物释放时间长。
本实用新型的目的是这样实现的一种药物释放型支架，其裸支架为由多个连体网环构成的管状体，该裸支架的材质为生物相容性金属或合金，其特征在于A.在裸支架的网环的环面上有由按一定规律分布的小孔和/或狭缝组成的裸支架内部储藏机制；B.在该裸支架内部储藏机制中储存着有效药物生物吸收性高分子混合物；C.在该裸支架表面上涂覆着有效药物生物吸收性高分子混合物。
在所述涂覆混合药物后的支架最外表面还涂覆有控制释放速度的阻渗透涂层。
在所述裸支架表面还涂覆有促进有效药物生物可吸收性高分子混合物涂覆能力的，生物相容性高分子粘附涂层，该粘附涂层外涂覆着有效药物生物吸收性高分子混合物。
所述裸支架为由生物相容性金属及金属合金制成的扩张型支架，可为球囊扩张型，也可以为自膨胀型。
所述裸支架内部储藏机制的小孔呈圆形，矩形，三角形，多边形，半圆形中的任一种，它们的尺寸不大于裸支架的网环宽度。
所述裸支架网环中的小孔在网环中的分布，可以是一排至多排分布，可以是均匀分布，也可以是非均匀分布；该小孔可以是通孔，也可以是盲孔，该盲孔可以是单面盲孔，也可以是双面盲孔。
所述裸支架网环中的狭缝，可以沿裸支架网环呈一排或多排分布，它可在网环的任何地方断开，该狭缝可以是上、下相通的通槽，也可以为有底凹槽，该凹槽可以是单面凹槽，也可以是双面凹槽。
所述有效药物可以是化学药物，生物药物，以及基因基药物，它可以是一种药物，也可以是两种以上药物的混合物。
所述储存、涂覆于裸支架的生物吸收性高分子混合物的材质为一切具有生物相容性的生物吸收性高分子材料。
所述阻渗透涂层的材质是与一切生物相容性的生物吸收性材料，其厚度在1μm-50μm之间。
所述粘附涂层的材质是与一切生物相容性材料，厚度在1μm-50μm之间。
所述生物相容性金属和合金，为一切金属基的生物相容性材料，或它们组成的复合材料。可以是不锈钢，NiTi记忆合金，Ti合金，镀金不锈钢复合材料中的任一种及其组合。
本实用新型有以下积极有益的效果
本实用新型的药物支架，具有药物含量大，释放时间长等优点。
图6、图7比较了本专利与现存药物释放型支架的结构。明显可见，本实用新型的支架由于储存在“储藏机制”中的药物，使本药物释放型支架的含药量显著增多。在此举一个例子来进行说明。假设裸支架的宽度为125μm，厚度为125μm，表面涂层厚度为5μm，小孔直径为25μm，小孔成单排均匀分布(如图8、图9)，小孔分布的密度为20μm。每1mm长裸支架网环现有支架药物混合物含量为26×105μm3，而本支架药物含量为38×105μm8，提高45％之多。若参考
图13所示的支架，其药物混合物含量将进一步提高。
本支架药物的释放速度，由药物混合物中生物吸收性高分子材料在人体中的溶解吸收速度控制。理论上可调整生物吸收性高分子材料的溶解吸收速度来控制药物的释放速度。本药物释放型支架由于有一部分药物存放在“储藏机制”中，而“储藏机制”的厚度(相当裸支架厚度，通常在100-200μm之间)远远大于涂覆在裸支架表面的涂层的厚度(通常为5μm)，人体与之反应而使生物吸收性高分子材料溶解和吸收的速度非常慢。使得本实用新型的药物释放型支架较现有支架，药物可维持较长时间。
图13示又一种裸支架实施例的单个网环局部放大图，狭缝和圆孔混合交替分布于网环上；
图14同图7，是又一种裸支架实施例的平面展开图，圆孔不均匀分布于网环上；
图15同图6，为本实用新型的带有表面阻渗透涂层的药物释放型支架实施例的结构示意图；
图16同图6，为本实用新型的带有粘附涂层的药物释放型支架实施例的结构示意图；
图17同图6，为本实用新型的带有粘附涂层、药物混合物涂层、和阻渗透涂层的药物释放型支架实施例的结构示意图；
图18是
图17中一个网环的局部放大详图。
附图编号1.裸支架101.网环2.储藏机制 201.小孔 202.狭缝3.储藏机制中的药物4.药物混合物涂层5.阻渗透涂层6.粘附涂层L.支架长度 B.支架周长(πD)D.支架(连体网环管状体)外径d.支架内径D1.支架外表面涂覆药物层后的外径d1.支架内表面涂覆药物层后的内径W.网环宽度l.储藏机制的小孔的孔距t.储藏机制的狭缝的宽度在该裸支架网环101四周及裸支架内部储藏机制2中储存着有效药物生物吸收性高分子混合物3见图7；在该裸支架1的表面上涂覆着有效药物生物吸收性高分子混合物4见图7。
在
图15所示实施例中，在裸支架最外表面还涂覆有控制释放速度的阻渗透涂层5。
在
图16、
图17、
图18所示实施例中，在裸支架外表面还涂覆有促进有效药物生物可吸收性高分子混合物涂覆能力的、生物相容性高分子粘附涂层6，该粘附涂层外涂覆着有效药物生物吸收性高分子混合物4。
实施时，所述裸支架为由生物相容性金属及金属合金制成的扩张型支架，可为球囊扩张型，也可以为自膨胀型。
实施时，所述裸支架内部储藏机制的小孔呈圆形，矩形，三角形，多边形，半圆形等形状中的任一种，它们的尺寸不大于裸支架的网环宽度。
实施时，所述裸支架网环中的小孔在网环中的分布，可以是一排见图9、
图11至多排分布，可以是均匀分布，也可以是非均匀分布见
图14，也可以是非均匀分布；该小孔201可以是通孔，也可以是盲孔，该盲孔可以是单面盲孔，也可以是双面盲孔。
实施时，所述裸支架网环中的狭缝，可以沿裸支架网环一排分布见
图12，或多排分布，它可在网环的任何地方断开，它可在网环的任何地方断开，该狭缝202可以上、下相通的通槽，也可以为有底凹槽，该凹槽可以是单面凹槽，也可以是双面凹槽。
实施时，所述有效药物可以是化学药物，生物药物，以及基因基药物，它可以是一种药物，也可以是两种以上药物的混合物。
实施时，所述储存、涂附于裸支架的生物吸收性高分子，混合物的材质为一切具有生物相容性的生物吸收性高分子材料，它们可以是AliphaticPolysters elastoners，Polyethe-esters，Polyalkylenes oxalates，Polyiminocarbonates，Polyorthoesters中的任一种。
实施时，所述阻渗透涂层的材质是与一切生物相容性的生物吸收性材料，其厚度在1μm-50μm之间。
实施时，所述粘附涂层的材质是与一切生物相容性材料，厚度在1μm-50μm之间。
实施时，所述生物相容性金属和合金，为一切金属基的生物相容性材料，或它们组成的复合材料。诸如不锈钢，NiTi记忆合金，Ti合金，镀金不锈钢复合材料本实用新型的结构特点及临床应用本实用新型的药物释放型支架是由生物相容性材料制成的裸支架，充满于“储藏机制”网中的有效药物生物吸收性高分子混合物，涂覆于裸支架表面的有效药物生物吸收性高分子混合物三部分构成。
涂覆前的裸支架，由各种生物相容材料，如不锈钢，形状记忆合金，生物可吸可收性高分子材料等制成，支架呈圆柱形或圆锥台形及其结合的沿长度方向变径的形状见
图1、图2、图3、图4。支架可为球囊扩张支架，也可为自膨胀型支架。在支架网环上，有很多按一定规律分布的小孔，将这种小孔称之为“储藏机制”。这些小孔为药物的储存提供了空间。小孔可呈任何内何形状，诸如圆，半圆，长方形，正方形，三角形等，但最好为圆形。圆的尺寸小于裸支架网环宽度，最好为5μm-50μm。这些小孔按一定规律分布，比如均匀分布，也可非均匀分布。带小孔的裸支架涂覆药物涂层后，药物充满在支架网的四周和“储藏机制”里。本实用新型的药物支架具有工艺简单，药物储藏量大，释放时间长等优点。
图8、图9示意了一种典型的裸支架展开图。在此裸支架展开图中，清楚可见存在于裸支架网环中的小圆孔。这种圆孔在整个裸支架内均匀分布。当这种裸支架经过药物涂覆后，有效药物和生物吸收性高分子材料混合物充满这些圆孔，从而使得药物储存于这些小孔中。在图9中，小孔在网环中仅有一排，事实上也可做成两排，甚至多排小孔分布于网环上。图9中，小孔几何形状的任何改变不影响本实用新型支架的本质。
图10、
图11给出了一种由正方形小孔构成“储藏机制”的裸支架平面展开图。
本发明设计的药物释放型支架，适用于任意花样和图案的裸支架。图5给出了又一种带有“储藏机制”的裸支架平展开图。在这种支架中，圆形的小孔均匀分布于支架网环中。
图12给出了另一种具有“储藏机制”的裸支架平面展开图。在此图中，“储藏机制”为沿网环分布的狭缝。这些狭缝在网环的某些地方断开，狭缝的宽度要小于网环的宽度，最好的宽度尺寸为1μm-50μm之间。视狭缝宽度和网环宽度，狭蓬也可做成多排分布。
相对于图8、图9、
图11和图5中的小孔，
图12示意的狭缝具有更大的药物储存量。但由于狭缝必须在某些地方断口，这就造成了在狭缝断口处药物含有量明显降低。为了治服这种情况的发生，
图13示意了一种同时具有小孔和狭缝的裸支架平面展开图。这种狭缝和小孔杂交型的裸支架，同时具有药物含量高和均匀分布的特点。
图5、图8至
图13给出的各种具有“储藏机制”的裸支架，药物均匀分布于支架上。实际应用时，会要求支架某些部分的药物含量区别于另一些部位。本实用新型提供了实现这种要求的可能性，只要改就“储藏机制”在支架不同部位的分布密度，即可达到此一要求。
图14给出了一种裸支架平面展开图。小孔在支架的两端分布密度较低，在支架的中部分布密度较高。这种药物释放型支架的中部具有较端部更多的药物释放量。
本实用新型的药物支架，可进一步在药物混合物涂层上涂覆另外一层，甚至多层高分子薄膜，该层薄膜的主要作用是进一步减慢药物混合物涂层中药物释放速度，在此称为阻渗透层。它在支架置入人体后，一定时间后才能溶解吸收，以此来减慢药物层的释放速度，这种阻渗透层通常可由水溶解性高分子材料做成，
图15示意带有阻渗透层的药物释放型支架。
本药物释放型支架，也可在涂覆药物混合物以前，先将裸支架表面涂覆一层高分子薄膜涂层。该薄膜涂层的作用是改善药物混合物涂层的粘附性。它一般由粘附性优异的生物相容性高分子材料制成。当这层粘附涂层均匀涂覆于裸支架表面后，可使得药物混合物涂层的涂覆变得容易。在此称此涂层为粘附涂层。带有粘附涂层的药物释放型支架，如
图16所示。
本药物释放型支架，可同时拥有粘附性涂层，药物混合物涂层，和阻渗透涂层如
图17、
图18所示，其效果更好。
本实用新型储存在“储藏机制”和裸支架表面的药物混合物由有效药物和载体两部分组成。支架应用领域和用药目的不同，有效药物可做相应变换。
本药物释放型支架，其涂层中的有效药物可以是任何药物。主要包括以下几类防血管再狭窄性药物；防血栓形成药物；抑制癌细胞长大药物；消炎药等。
具体有效药物包括(但不完全限止)Sirolimus；paclitaxel；heparin；aspirin；coumadin；urokinase；hirudin；streptokinase；Antiproliferaties(merhotrexate、fluorouracil、adriamycin)；antioxidants(ascorbic酸、beta carotene、vitamin E)；elastin；Collagen；Infegrins等。混合物中可以含有一种活性药物，也可能同时含有两种以上的不同治疗作用的活性药物。
载体的作用是在支架表面形成薄膜，将药物包含在其中间，控制药物的释放速度。
载体材料必须满足以下几个条件1.它必须具有生物吸收性，(Biodegradable)；2.它必须具有薄膜形成(Film-forming)能力。在裸支架表面涂覆时，不能结块。
3.由它形成的薄膜必须能承受一定的力而不发生变形、结裂、掉块。
能应用于本实新型的生物吸收性材料包括以下几类，它们为aliphatic Polysters；polyether-esters；polyalkylenes oxalates；polyimino carbonates；polyorthoesters；polyoxoxaesters；polyamidoesters；及上述各类的组合物。最适合本实用新型的生物可吸收性高分子材料为Aliphatic polysters。
上述材料为英文名称，多为新材料，尚无中文泽名。
权利要求1.一种药物释放型支架，其裸支架为由多个连体网环构成的管状体，该裸支架的材质为生物相容性金属或合金，其特征在于A.在裸支架的网环的环面上有由按一定规律分布的小孔和/或狭缝组成的裸支架内部储藏机制；B.在该裸支架内部储藏机制中储存着有效药物生物吸收性高分子混合物；C.在该裸支架表面上涂覆着有效药物生物吸收性高分子混合物。
2.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于在所述涂覆混合药物后的支架最外表面还涂覆有控制释放速度的阻渗透涂层。
3.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于在所述裸支架表面还涂覆有促进有效药物生物可吸收性高分子混合物涂覆能力的，生物相容性高分子粘附涂层，该粘附涂层外涂覆着有效药物生物吸收性高分子混合物。
4.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述裸支架为由生物相容性金属及金属合金制成的扩张型支架，可为球囊扩张型，也可以为自膨胀型。
5.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述裸支架内部储藏机制的小孔呈圆形，矩形，三角形，多边形，半圆形中的任一种，它们的尺寸不大于裸支架的网环宽度。
6.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述裸支架网环中的小孔在网环中的分布，可以是一排至多排分布，可以是均匀分布，也可以是非均匀分布；该小孔可以是通孔，也可以是盲孔，该盲孔可以是单面盲孔，也可以是双面盲孔。
7.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述裸支架网环中的狭缝，可以沿裸支架网环呈一排或多排分布，它可在网环的任何地方断开，该狭缝可以是上、下相通的通槽，也可以为有底凹槽，该凹槽可以是单面凹槽，也可以是双面凹槽。
8.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述有效药物可以是化学药物，生物药物，以及基因基药物，它可以是一种药物，也可以是两种以上药物的混合物。
9.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述储存、涂覆于裸支架的生物吸收性高分子混合物的材质为一切具有生物相容性的生物吸收性高分子材料。
10.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述阻渗透涂层的材质是与一切生物相容性的生物吸收性材料，其厚度在1μm-50μm之间。
11.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述粘附涂层的材质是与一切生物相容性材料，厚度在1μm-50μm之间。
12.如权利要求1所述的药物释放型支架，其特征在于所述生物相容性金属和合金，为一切金属基的生物相容性材料，或它们组成的复合材料。可以是不锈钢，NiTi记忆合金，Ti合金，镀金不锈钢复合材料中的任一种及其组合。
专利摘要本实用新型公开了一种可释放有效药物的支架,有效药物混在生物吸收性高分子材料中,这种药物和生物可吸收性高分子混合物储存在支架网环内的狭缝,小孔中,和涂覆于支架的内外表面;待支架置入人体后,涂覆在支架表面和储存于支架网环内部的有效药物,随着生物吸收性高分子材料被人体的吸收,逐渐释放出来;本实用新型支架中网环内部药物的储存,使支架本身药物总含量较现有药物支架提高40%以上,并延长了药物的释放时间。
文档编号A61M29/00GK2503865SQ0123249
公开日2002年8月7日 申请日期2001年8月1日 优先权日2001年8月1日
发明者蒲忠杰 申请人:蒲忠杰