专利名称：一种生物可降解雷帕霉素-普罗布考复合药物涂层金属支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种设有缓释药物涂层的金属支架，缓释药物涂层指 含有雷帕霉素和普罗布考的复合药物涂层，此涂层具有缓释效果。主
要用于冠心病的介入治疗，预防再狭窄，减少支架置入后晚期血栓的 形成。
背景技术：
随着生活方式的改变，动脉粥样硬化的发生率持续增高。冠状动 脉粥样硬化成为目前威胁人类生命的首要因素。冠心病介入治疗的发 展为此类病人带来了福音。科学进步促进了冠脉介入治疗的发展，然 而术后再狭窄问题仍然困扰着临床治疗。无论是单纯球囊扩张还是裸 金属支架置入，术中造成的内皮撕裂，以及在此基础上进一步的血小 板沉积、血栓形成、平滑肌细胞增殖和迁移、细胞外基质形成等一系 列病理过程，导致新生内膜形成是再狭窄的主要原因。
药物涂层支架的出现一定程度上解除了这一困扰。支架表面涂布 免疫抑制剂、抗炎药、抗增殖药、抗迁移药物等，使药物直接释放到 血管病变部位，既提高了药物的靶向作用，又避免了口服用药的全身
毒副作用，特别是大大降低了术后再狭窄率，使再狭窄率降低到10%以下。
冠脉再狭窄得到了一定程度的控制，但支架内血栓问题却凸显出 来，无论是急性血栓、亚急性血栓，还是晚期血栓形成。其中晚期血 栓形成更成为人们关注的焦点。
药物涂层支架植入体内一个月后，药效基本上释放完，而药物载 体一般是聚乳酸等随支架留存体内，它所导致的局部炎症反应，进而 引起的血管内皮化延迟是晚期支架血栓的主要原因。因此，需要对药物涂层支架进一步进行研究，以解决支架易产生 局部炎症，以及晚期支架血栓的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗再狭窄性能，并且支架后血管再 内皮化良好，有利于减少晚期支架内血栓形成的新型药物支架。
为了实现本发明目的，本发明的一种生物可降解雷帕霉素-普罗 布考复合药物涂层金属支架，其包括金属支架、包覆所述金属支架表 面的活性成分和缓释载体，所述活性成分为雷帕霉素和普罗布考，所 述缓释载体为一种体内可降解脂肪簇聚合物。
所述雷帕霉素、普罗布考与缓释载体的重量比为10~40:5~ 30:30 ~ 85。
本发明所述雷帕霉素为一种天然的大环内酯类药物。是有效的免 疫抑制剂，可延长移植存活率，对组织移植，骨髓移植和胰岛细胞移 植均有效。雷帕霉素与一种特殊的称为TOR(雷帕霉素靶)的转导蛋 白结合，作用在细胞有丝分裂G1期，并抑制它的活性，使细胞返回 到静止期，从而抑制细胞生长。由于它独特的作用机制，雷帕霉素与 其他免疫抑制剂相比，毒性很低。雷帕霉素可抑制动脉损伤和支架植 入后炎症反应和平滑肌细胞的过度增生。本发明所述雷帕霉素的含药 量为1.20 2.0ug/mm2，预期药物在28天释放80%以上。
由于雷帕霉素的抗增生作用缺乏选择性，药物在抑制平滑肌细胞 增生的同时也抑制了内皮细胞的正常恢复，使损伤部位内皮化时间延 长,损伤部位难以愈合，存在后期炎症反应，从而易导致迟发性支架 内血栓形成。针对此种药物洗脱支架的不足和缺点，本发明设计了将 两种药物联合涂覆于支架上，即普罗布考和雷帕霉素，来弥补单一药 物作用的不足。从术后血管损伤机理来看，介入损伤使血管局部活性 氧大量生成(超氧阴离子和过氧化氢)，直接刺激血管平滑肌细胞增 殖，同时介导脂质过氧化反应，损伤血管内皮细胞。损伤的内皮细胞与活化的巨噬细胞释放多种生长因子、细胞因子和其他血管活性物 质，刺激血管内膜过度增生和细胞外基质分泌，最终使血管再狭窄。 普罗布考是兼有调脂作用的强抗氧化剂，可以清除氧自由基，减少一
氧化氮灭活，防止LDL氧化，通过抑制oxLDL生成，促进内皮再生， 减少内皮细胞合成和分泌内皮素(ET)。研究还发现，普罗布考能增
强多种抗氧化物酶的生物活性(包括超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷 胱甘肽过氧化物酶)，降低细胞内活性氧浓度，抑制活性氧的信号调
控作用，防止血管平滑肌细胞过度增殖或凋亡。新近研究表明，普罗
布考能明显抑制血小板源性生长因子A、血管黏附分子l和单核细胞化 学趋化蛋白l的基因表达，从而抑制血管平滑肌细胞增殖和局部炎症 反应。鉴于普罗布考具有上述优点，将它与雷帕霉素联合使用，弥补 单独使用雷帕霉素抑制血管内皮修复的缺点，从而降低血管损伤的炎 症，促进内皮再生，并抑制平滑肌细胞增生，有效地预防术后再狭窄。
本发明所述普罗布考的含药量为0.5 3.0ug/mm2，预期药物在28 天释放80%以上。
本发明采用复合药物与缓释载体结合，控制药物以一定形式的释 放。所述脂肪簇聚合物是化学合成的医用可降解高分子材料，具有良 好的生物相容性和生物可降解性。其在有水的环境或体液中，能通过 化学降解-即简单的酯键水解或酶促降解而断链，生成羟基脂肪酸， 且在体内参与三羧酸循环而分解成C02和H20，通过新陈代谢而排出 体外，尤其是聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL) 以及他们的共聚物，缓释载体安全可靠、具有良好的生物相容性和降 解速度的可控性。本发明缓释载体在2个月时即降解达90%以上。
本发明所述金属支架为镂空任意形状，支架材料为L605钴铬合 金、316L不锈钢、镍钛合金或镁合金中一种，该材料较不锈钢具有更 高的抗疲劳断裂的能力和抗拉强度，且柔韧性更好，适合于长期支撑 狭窄血管。该材料具有良好的耐腐蚀性，能够经受住人体体液的浸泡
5腐蚀，并且具有优异的生物相容性；该支架具有较小的外径和良好的 柔韧性，便于通过血管到达靶病变点，又在打开后有足够的支撑强度。
本发明所述支架由裸金属支架和药物涂层组成，药物涂层均匀包 覆在支架表面。其制备方法包括如下步骤
将含有雷帕霉素和普罗布考的聚合物溶于溶剂中，通过喷涂、浸 涂或刷涂等方法涂覆于金属支架表面，然后将带有涂层的金属支架放
置于真空千燥箱中，在20 100'C环境下干燥0.5 72小时固化；金属 支架可多次重复上述过程以达到预期涂层厚度(1mm 10mm)及载药量。
所述溶剂为三氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。 本发明复合药物涂层金属支架既保持了药物涂层支架预防再狭 窄的优点，随着缓释涂层的完全释放，又解决了晚期支架血栓的问题。 其涂层中的普罗布考又有抑制载体及药物引起的局部炎症反应的作 用。该支架具有以下优点
1、抑制平滑肌细胞增生，继而减少再狭窄的发生；2、抑制炎症 反应，促进血管再内皮化；3、显著降低手术并发症。4、主要用于冠 心病的介入治疗，预防再狭窄，减少支架置入后晚期血栓形成。
图i为本发明药物涂层支架扫描电镜图2为本发明药物涂层支架的剖面扫描电镜图3为本发明药物缓释涂层的释放量效关系图。
具体实施例方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l
本实施例所述金属支架基体部分以L605钴铬合金激光雕刻为开 环设计形状。
先按1:1:3的重量比分别取雷帕霉素、普罗布考和聚乙交酯(PGA)的混合物溶于三氯乙烷中，总重量浓度为1.5%,在室温条件下混合分
散均匀，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化30min。重复上 述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素1.6ug/cm2、普罗布 考2.0ug/cm2，涂层厚度5mm)。最后将支架置于真空烘箱中干燥0.5小 时。图l为制作完成的药物涂层支架扫描电镜图，图2为带涂层的支架 剖面图。
其中聚乙交酯(PGA)可由聚丙交酯(PLA)或聚己内酯(PCL)， 或是三种聚合物中两种或三种的共聚物取代。
图3为本发明药物缓释涂层的释放量效关系图。釆用高效液相法 测量药物在pH二7.4的4%牛血清白蛋白溶液中的释放性能曲线，两种 药物在释放初期，释放较快，在中后期，药物释放渐渐平缓，并且药 物能释放28天以上。 实施例2
本实施例所述金属支架基体部分以316L不锈钢激光雕刻为镂空 菱形结构。
先按20:5:60的重量比分别取雷帕霉素、普罗布考和聚丙交酯 (PLA)的混合物溶于甲醇中，总重量浓度为2.0%，在4(TC下混合分 散均勻，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化50min。重复上 述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素1.2ug/cm2、普罗布 考2.0ug/cm2，涂层厚度3mm)。再将支架置于真空烘箱中干燥16小时。 实施例3
本实施例所述金属支架基体部分以镍钛合金激光雕刻为"Z"形波 紋形状。
先按40:30:50的重量比分别取雷帕霉素、普罗布考和聚己内酯 (PCL)的混合物溶于四氢吹喃中，总重量浓度为3.0%,在60。C下混 合分散均匀，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化30min。重 复上述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素2.0ug/cm2、普罗布考1.0ug/cm2，涂层厚度lmm)。再将支架置于真空烘箱中干燥32
小时。 实施例4
本实施例所述金属支架基体部分以镁合金激光雕刻为开环设计 形状。
先按30:30:85的重量比分别取雷帕霉素、普罗布考和PGA与PCL 的共聚物的混合物溶于三氯乙烷中，总重量浓度为1.5%，在10(TC下 混合分散均勻，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化30min。 重复上述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素1.8ug/cm2、 普罗布考1.5ug/cm2,涂层厚度10mm)。再将支架置于真空烘箱中干燥 72小时。
虽然，上文中已经用 一般性说明及具体实施方案对本发明作了详 尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本 领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础 上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1. 一种复合药物涂层金属支架，其特征在于，其包括金属支架、包覆所述金属支架表面的活性成分和缓释载体，所述活性成分为雷帕霉素和普罗布考，所述缓释载体为一种脂肪簇聚合物。
2. 根据权利要求l所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述雷帕霉素、普罗布考与缓释载体的重量比为10 ~ 40:5 ~ 30:30 ~ 85。
3. 根据权利要求1或2所述复合药物涂层金属支架，其特征在于,所述雷帕霉素的含药量为1.20 ~ 2.0ug/mm2。
4. 根据权利要求l-3任意一项所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述普罗布考的含药量为0.5-3.0ug/mm2。
5. 根据权利要求1 4任意一项所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述脂肪簇聚合物为聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯以及他们的共聚物。 '
6. 根据权利要求1 5任意一项所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述金属支架材料为L605钴铬合金、316L不锈钢、镍钛合金或镁合金中的一种。
7. —种制备权利要求1 6任意一项所述复合药物涂层金属支架的方法，其特征在于，包括如下步骤先将含有雷帕霉素和普罗布考的聚合物及缓释载体溶于溶剂中，通过喷涂、浸涂或刷涂方法涂覆于金属支架表面，然后将金属支架放置于真空干燥箱中，在20 10(TC下干燥0.5 72小时固化，多次重复以达到所需载药量。
8. 根据权利要求7所述复合药物涂层金属支架的制备方法，其特征在于，所述溶剂为三氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。
全文摘要
本发明提供了一种生物可降解雷帕霉素-普罗布考复合药物涂层金属支架，其包括金属支架、包覆所述金属支架表面的活性成分和缓释载体，所述活性成分为雷帕霉素和普罗布考，所述缓释载体为一种体内可降解脂肪簇聚合物。本发明涂层金属支架既保持了药物涂层支架预防再狭窄的优点，随着缓释涂层的完全释放，又解决了晚期支架血栓的问题；其涂层中的普罗布考又有抑制载体及药物引起的局部炎症反应的作用。本发明涂层金属支架主要用于冠心病的介入治疗，预防再狭窄，减少支架置入后晚期血栓形成。
文档编号A61L27/00GK101485902SQ20091007745
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者张昱昕, 张正才, 昌仁操, 玲 王, 蒲忠杰, 赵丽晓 申请人:乐普(北京)医疗器械股份有限公司