一种吡仑帕奈分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吡仑帕奈分散片及其制备方法，所 述的吡仑帕奈分散片可用于治疗12岁及12岁以上的部分发作性癫痫患者。
【背景技术】
[0002] 癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫 性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。据中国最新流行病 学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0%。，年发病率为28. 8/10万，1年内有发作的活 动性癫痫患病率为4. 6%。。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500~600万是 活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头 痛的第二大常见病。
[0003] 吡仑帕奈（Perampanel)，化学名为3- (2-氰基苯基）-5_ (2-吡啶基）-1_苯 基-1，2-二氢吡啶-2-酮水合物，是一种非竞争性的α -氨基3-羟基-5-甲基-4-异恶唑 丙酸型谷氨酸(ΑΜΡΑ)受体拮抗剂，它通过抑制突触后ΑΜΡΑ受体谷氨酸活性，减少神经元过 度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物，临床用于12岁及12岁以上癫 病部分性发作患者的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。由日本卫才（Eisai)研 发上市，于2012年10月获美国食品与药品监督管理局（FDA)批准上市，商品名为Fycompa。 该批准令主要基于3项关键的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的3期临床试 验数据，共纳入1480例部分发作患者。这些伴有或无继发性全身发作的部分发作患者的发 作频率显著减少。
[0004] 目前，吡仑帕奈只有普通膜包衣片在国外上市，制剂在国内仍无品种上市，且在申 报品种只有普通片，因为吡仑帕奈原料药自水中基本不溶，属于难溶性药物，因此，制成普 通片影响药物的崩解及溶出，降低药物的生物利用度。因此，为填补国内外市场空白，提高 吡仑帕奈的生物利用度及患者顺应性，本研究选用高性能崩解剂，采用简单可行的湿法制 粒，开发了分散性能较好的吡仑帕奈分散片。分散片不仅服用方便，投入水中后可迅速崩解 形成均匀的混悬液，分散粒度小于700 μ m，药物总体表面积增大，吸收加快，生物利用度提 高，特别适合于水溶性小的药物，并提高患者的顺应性。本发明工艺简单可行，制备样品性 质稳定，适合工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种吡仑帕奈分散片及其制备方法。主要用于治疗12岁及12岁以 上的部分发作性癫痫患者，本发明制备工艺简单，制剂质量稳定可靠。
[0006] 本发的吡仑帕奈分散片由如下重量百分比的原辅料组成： 吡仑帕奈1-15% 填充剂20-90% 崩解剂10-80% 润滑剂及助流剂1-10% 粘合剂1-10% 矫味剂0-10% 其中所用填充剂为乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素中的一种 或两种，优选乳糖、甘露醇的一种或两种。
[0007] 所用崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀 粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一 种或两种。
[0008] 所用润滑剂及助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的 一种或几种，优选硬脂酸镁。
[0009] 所用粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维、羟丙基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇4000-6000 中的一种或几种，优选聚维酮。
[0010] 所用矫味剂为安赛蜜、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖中的一种或几种，优选安赛蜜、 阿斯帕坦中的一种或两种。
[0011] 本发明所用吡仑帕奈原料药是经过微粉化处理得到的，其粒度分布D90小于 50 μ m，优选粒度分布D90小于10 μ m。
[0012] 本发明的另一目的是提供一种吡仑帕奈分散片的制备方法，其制备方法如下： 1) 将吡仑帕奈微粉化处理，其粒度分布D90小于50 μ m，优选小于10 μ m ;辅料分别过 100目筛，备用； 2) 按处方量称取填充剂、内加崩解剂，加入处方量的吡仑帕奈，混合均匀； 3) 加入粘合剂混合制成软材，用18-30目筛制粒，颗粒于50-8(TC条件下进行干燥； 4) 颗粒干燥至水分〈5%时，20目筛整粒； 5) 计算收率，加入外加崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，混匀； 6) 取样检测颗粒中吡仑帕奈的含量，折算片重，压片，即得吡仑帕奈分散片。
[0013] 本发明吡仑帕奈分散片具有如下特点： 1)本发明由药物与崩解剂及优良的赋形剂组成，因此，其在2min内可迅速崩解分散均 匀，口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒，有利于药物溶出吸收。
[0014] 2)服用方便，吡仑帕奈分散片可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服， 服用更为方便。
[0015] 3)吡仑帕奈分散片提高了药物的稳定性，保证了药物的质量，延长了药物的储存 期。样品经长期及加速试验6个月，其性状、分散均匀性、含量及微生物项目均为发生明显 变化，复合质量标准规定。
【具体实施方式】
[0016] 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本 发明主题范围仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术 知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
[0017] 实施例1 :批仑帕奈分散片，组分如下： 吡仑帕奈 l〇g 甘露醇 43g 微晶纤维素 PH 101 20g 低取代羟丙基纤维素 20g 硬脂酸镁 lg 聚维酮 3g 安赛蜜 3g 制成1000片。
[0018] 制备方法如下： 1) 将吡仑帕奈微粉化处理，其粒度分布D90小于10 μ m ;辅料分别过100目筛，备用； 2) 按处方量称取甘露醇、微晶纤维素 PH 101、内加低取代羟丙基纤维素，加入处方量的 吡仑帕奈，混合均匀； 3) 加入聚维酮混合制成软材，用18-30目筛制粒，颗粒于50-8(TC条件下进行干燥； 4) 颗粒干燥至水分〈5%时，20目筛整粒； 5) 计算收率，加入外加低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、硬脂酸镁，混匀； 6) 取样检测颗粒中吡仑帕奈的含量，折算片重，压片，即得吡仑帕奈分散片。
[0019] 样品崩解时限在37°C水中2min内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散片 崩解时限的规定。
[0020] 实施例2 :吡仑帕奈分散片，组分如下： 吡仑帕奈 l〇g 乳糖 40g 微晶纤维素 PH 101 23g 交联羧甲基纤维素钠 20g 硬脂酸镁 lg 聚维酮 3g 安赛蜜 3g 制成1000片。
[0021] 制备方法如下： 1) 将吡仑帕奈微粉化处理，其粒度分布D90小于10 μ m ;辅料分别过100目筛，备用； 2) 按处方量称取乳糖、微晶纤维素 PH 101、内加交联羧甲基纤维素钠，加入处方量的吡 仑帕奈，混合均匀； 3) 加入聚维酮混合制成软材，用18-30目筛制粒，颗粒于50-8(TC条件下进行干燥； 4) 颗粒干燥至水分〈5%时，20目筛整粒； 5) 计算收率，加入外加交联羧甲基纤维素钠、安赛蜜、硬脂酸镁，混匀； 6) 取样检测颗粒中吡仑帕奈的含量，折算片重，压片，即得吡仑帕奈分散片。
[0022] 样品崩解时限在37°C水中2min内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散片 崩解时限的规定。
[0023] 实施例3 :吡仑帕奈分散片，组分如下： 吡仑帕奈 12