一种克拉霉素离子对脂质微球注射液及其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体而言，特别是涉及一种采用胆固醇琥珀酸单酯 (CHEMS)制备克拉霉素离子对脂质微球注射液的方法。
【背景技术】：
[0002] 克拉霉素（clarithromycin,CLA)化学名是6-0-甲基红霉素，因此也称为甲红霉 素，1981年由日本大正制药公司以红霉素为原料，将6位羟基用甲氧基取代而成。红霉素 是第一个开发成功的大环内酯类抗生素，也是其代表药物。但红霉素对革兰氏阴性菌作用 较差，易使这些菌产生耐受性；其在酸性条件下也不稳定，血药和尿药浓度低，胃肠道副反 应亦大。近十多年来人们认识到红霉素对日益流行的革兰氏阳性菌，包括耐药性金黄色葡 萄球菌及较难控制的支原体、衣原体和军团菌等具有较好的疗效，为克服红霉素的上述缺 陷，各国制药公司投入了大量的人、物、财力与时间进行红霉素衍生物的研宄与开发。代表 药物克拉霉素就是将红霉素的分子结构进行改造得到的产物。化学结构式如下所示：
【主权项】
1. 一种克拉霉素离子对脂质微球注射液，其特征在于：按l〇〇ml计，其包含：
其中，克拉霉素与胆固醇琥珀酸单酯的质量比为1:1~1:3。
2. 根据权利要求1所述的克拉霉素离子对脂质微球注射液，其特征在于：以100ml注 射液计，其包含：
其中，克拉霉素和胆固醇琥珀酸单酯的质量比为1:2。
3. 根据权利要求1或2所述的克拉霉素离子对脂质微球注射液，其特征在于：脂质微 球的粒径在172.311111，（电位在-33.2511^411值>7，包封率>95%。
4. 一种如权利要求1所述的克拉霉素离子对脂质微球注射液的制备方法，其特征在 于：以制备l〇〇ml注射液计，该方法包括： 步骤1 :将注射用甘油2g~5g、泊洛沙姆0. 2g~lg、分散于适量注射用水中，使其全 部溶解，制得水相，60°C保温备用； 步骤2 :将蛋黄卵磷脂0. 8g~5g、克拉霉素0. 05g~0. 5g、胆固醇琥泊酸单醋0. 3g~ 〇. 8g用适量无水乙醇溶解，旋转蒸发除掉乙醇后，氮气吹干；将所得的磷脂干膜用步骤1制 得的水相在60°C水化30min，得克拉霉素脂质体粗分散体系，备用； 步骤3 :将5g~20g中链脂肪酸甘油三酯在60°C预热，作为油相备用； 步骤4 :在搅拌下，油相加入至脂质体粗分散体系中，制得初乳； 步骤5 :将初乳用注射用水稀释定容至配方量，转移至高压均质机中进行均质； 步骤6 :将步骤5均质后的乳剂用碱或酸调节pH值至8. 0,装瓶，氮气灌封，灭菌，即得 克拉霉素脂质微球注射液；其中克拉霉素含量为0. 05g~0. 5g。
5.根据权利要求4所述的克拉霉素离子对脂质微球注射液的制备方法，其特征是，该 方法操作步骤如下： 步骤1 :将注射用甘油2. 25g、泊洛沙姆0. 2g、分散于适量注射用水中，置磁力搅拌中加 热至60°C，使其全部溶解，制得水相，60°C保温备用； 步骤2 :将蛋黄卵磷脂3g、大豆卵磷脂lg、克拉霉素0. 5g、胆固醇琥泊酸单醋0. 65g用 适量无水乙醇溶解，旋转蒸发除掉乙醇后，氮气吹干；将所得的磷脂干膜用步骤1制得的水 相在60°C水化30min，得克拉霉素脂质体粗分散体系，备用； 步骤3 :将10g中链脂肪酸甘油三酯，5g注射用大豆油在60°C预热，作为油相备用； 步骤4 :在1，4000rpm的高速组织捣碎机搅拌下，将油相加入至脂质体粗分散体系中， 制得初乳； 步骤5 :将初乳用注射用水稀释定容至配方量，转移至高压均质机中，以冰水浴控制均 质温度在40°C以下，以6500psi压力均质8次； 步骤6 :将步骤5中得到的乳剂用0.lmol七1氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至8. 0,装 瓶，氮气灌封，121°C高压蒸汽灭菌lOmin，冰水浴迅速降温即得克拉霉素脂质微球注射液。
【专利摘要】本发明涉及一种采用胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)制备克拉霉素离子对脂质微球注射液的方法。以100ml注射液计，其包含：克拉霉素0.05g～0.5g；胆固醇琥珀酸单酯0.3g～0.6g；中链脂肪酸甘油三酯10g～20g；注射用大豆油0～10g；蛋黄卵磷脂0.2g～4g；大豆卵磷脂0g～4g；Pluronic F-68 0.2g～1g；甘油2g～5g；注射用水70g～90g。本发明的克拉霉素离子对脂质微球注射液，理化性质符合静脉用药要求，能够耐受121℃，10min高压蒸汽灭菌。同时，本研究采用在全球首次将离子对技术应用于纳米制剂的制备，提高了克拉霉素的跨膜能力，降低细菌耐药性，提高药效。本研究所制备的样品长期储存物理化学稳定性良好，并且血管刺激性小，能够提高患者顺应性，提高疗效。
【IPC分类】A61K9-127, A61K47-28, A61K31-7048, A61P31-04, A61K47-44
【公开号】CN104771362
【申请号】CN201410748577
【发明人】唐星, 耿思聪, 张宇, 何海冰, 林霞, 张岩, 刘玉歆
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年12月9日