专利名称：一种前列地尔脂质毫微球注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种前列地尔脂质毫微球注射液及其制备方法，该制剂主要用于注射 给药，用于心血管及脑神经外科疾病的治疗，属于药品技术领域。
背景技术：
前列地尔是一种疗效确切的血管扩张药，是一种人体生理物质，该药品临床上广 泛用于冠心病，脉管炎，脑血栓后遗症，重症肝炎，血栓病，勃起障碍症的治疗。对溃疡性疾 病，如糖尿病性溃疡，肢末端缺血引起的溃疡也有较好疗效。前列地尔化学性质极不稳定，对水、热不稳定，很容易降解。前列地尔体内静脉给 药，血液经过肺循环一次可灭活90%以上，首过效应明显，因此需要连续给药。前列地尔对 血管刺激性很强，直接使用前列地尔给药，很多病人因为疼痛反应不能耐受，对临床应用有 较大限制。因此，本领域技术人员研究开发了一系列可以保护主药稳定性和减少生理降解 的新剂型，如采用α -环糊精包合技术制备的前列地尔包合物粉针，脂微球技术制备的前 列地尔乳注射液，以及前列地尔脂质体技术等。环糊精包合虽可提高药物体外稳定性，但 在体内能被肺酶降解，对肺首过效应没有明显帮助。脂质体技术由于包封率较低，工业化 困难，较少采用。使用脂微球技术，可在体内、外保护前列地尔药物，减少主药在体内血液 循环首过效应，延长药物作用时间，并具有靶向作用，减少药物对血管产生的刺激性，临床 上取得了较好的效果，如已经上市的凯时前列地尔脂微球注射液等，以此技术申报的专利 已有较多，如欧洲专利ΕΡ0097481，前列地尔脂肪乳制备方法。中国专利200610034259. 3， 前列地尔纳米乳及其制备方法。中国专利200410021253. 3，前列地尔冻干乳剂及其制备方 法，中国专利200710011921. 8，一种供静脉输液用的前列地尔乳剂及其制备方法。中国专利 200910058187. X，一种稳定的前列地尔注射乳剂及其制备方法。中国专利200910091207. 3， 一种前列地尔注射液制备方法。中国专利2008100646Μ. 5，一种前列地尔脂肪乳剂的无菌 制剂的制备方法等等。上述的专利技术方案都是关于制备前列地尔亚微乳剂(脂微球)的， 其乳剂处方中，油相基本使用包括大豆油等长链甘油三酸酯，乳化剂使用磷脂为主的乳化 剂，最终得到的乳剂粒径一般在150nm以上，通常在200nm-500nm范围，在这些专利公开的 内容中，其粒径都在150nm以上，按照目前本领域公知的知识，可以判定制备的乳剂属于亚 微乳(脂微球)范畴。上述前列地尔专利技术方案均没有揭示出本发明的制备低于IOOnm 乳剂惊奇的技术效果。亚微乳注射液灭菌方法主要包括热压灭菌和完全无菌操作，无菌过 滤方法不能使亚微乳所有乳滴微球通过滤膜，即使在正压下大粒径乳滴挤过滤膜，也有可 能因此破坏乳剂系统，因此，工业化生产不能采用过滤除菌方式进行亚微乳灭菌。完全无菌 操作在工业上应用具有较大难度，对于含有营养成分的乳剂来说，被细菌污染可能性非常 大，产品保障系数较低，所以热压灭菌是亚微乳常见、可靠的灭菌方式。由于前列地尔极不 耐热，使用热压灭菌可能使产品全部降解，即使采用短时高温方法，产品也将产生可能高达 60 %降解物，而且由于高热产生的磷脂降解物继续影响主药稳定性，使产品保质期缩短，如 现在已经上市的产品就是采用这样的方式生产，所表现出的产品技术缺陷已经极大影响了产品的临床应用。中国专利200410021253. 3，前列地尔冻干乳剂及其制备方法，其公开的 技术方案中虽然部分涉及到本专利注射油和乳化剂类似组合，并在专利其中一个实施例中 罗列了包括药物前列地尔、大豆油、大豆卵磷脂、HS15、纯水等组合，但目的是为了制备冻干 乳，因此加入了大量冻干保护剂甘露醇和采用了冻干工艺，从而使其乳剂粒径不可能小于 lOOnm，发明说明书公开的实际乳液粒径达到了 166nm和188nm，另外，关键是在这份专利中 没有采用中链油和乳化剂组合的技术方案，从而不能得到这种小粒径的脂质毫微球效果。 该专利的技术方案只适合于粒径超过IOOnm或更大的亚微乳(脂微球)制剂。传统脂肪乳 处方基本都包含长链甘油三酸酯和磷脂，尤其是含有长链甘油三酸酯做为油相的处方，很 难形成IOOnm以下乳剂。目前已有的公知技术中，载药脂肪乳按照粒径大小主要包括亚微乳和纳米脂肪 乳，亚微乳也称为脂微球(LM)，乳粒粒径大于lOOnm，通常分布在200-500nm，纳米脂肪乳也 称为脂质毫微球(LN)，乳粒粒径在IOOnm以下，大多在50nm以下。上述已经公开的专利技术方案，没有涉及到前列地尔脂质毫微球注射液技术方 案，没有揭示出本发明的技术方案，即制备小粒径乳剂(脂质毫微球)处方中，油相必须包 含中链油，乳化剂包含磷脂与HS15等共同组合。上述公开的前列地尔乳剂专利和已经上市的脂微球产品，其主要的药理、生理上 的优点是与原型药静脉给药相比，减少了肺酶灭活，增加血液循环时间，能够特异性地被 RES组织摄取，达到被动靶向RES组织目地，但是由于RES组织吞噬等作用，将很快从血液 中清除，导致药理作用时间缩短。由于前列地尔是一种具有广泛生理活性的成分，对心脏组 织、脑组织等非RES组织具有较好药理活性，另外，更长的血液清除时间对持久的药效也是 更有意义，根据目前公知的技术得知，低于IOOnm的小粒径乳剂将有助于在非RES组织中分 布，如心、脑组织等，因此，更小粒径的前列地尔脂质毫微球注射液与较大粒径的脂微球相 比，更适合靶向非RES组织，将发挥对心脏疾病和脑神经外科疾病更好作用，同时，其血液 清除时间将延长。本发明人的前述中国专利201010101968. 5，前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方 法，是关于经皮给药的外用制剂，不同于本发明的内容和目的。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题而提供一种前列地尔脂质毫微球注射液及其 制备方法，其粒径在20-100nm，其含药乳液完全透明，可以通过过滤除菌达到灭菌目的，稳 定性好，比大粒径脂微球具有更长时间的体循环，不容易被血液清除，易于聚集在靶器官， 减少肺循环灭活和血液清除，提高了药效。为了解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的前列地尔脂质毫微球注射液，它是由下述原料按重量份数比制备而成前列地尔 0. 002 0. 2、注射用油40 100、乳化剂20 40、助乳化剂25 50、甘油20 30、水 780 890。所述的前列地尔脂质毫微球注射液，它是由下述原料按重量份数比制备而成前 列地尔0. 005 0. 10、注射用油70 100、乳化剂30 40、助乳化剂30 46、甘油20 24、水 800 840。
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所述的注射用油是中链油(MCT)。所述的注射用油是中链油和大豆油的混合油，中链油(MCT)在混合油中所占的重 量比大于等于60%。所述的乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。所述的助乳化剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(HS 15)。一种所述的前列地尔脂质毫微球注射液制剂的制备方法，在无菌车间或百级净 化车间内，按所述重量比取注射用油、乳化剂和助乳化剂混合，加热至60-70°C，加入符合 所述重量比的前列地尔使其溶解，再加入含有所述重量比的甘油和水的混合溶液，保温至 60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100ΜΙ^压力下，循环3_10次， 冷却至室温，采用0. 45 μ m的滤膜过滤，再用0. 22 μ m滤膜过滤，灌装，制备成乳液包装，即 得。本发明的优点、效果及特征如下本发明前列地尔脂质毫微球注射液粒径在20-100nm，其含药乳液完全透明，可以 通过过滤除菌达到灭菌目的，稳定性好，比大粒径脂微球具有更长时间的体循环，不容易被 血液清除，易于聚集在靶器官，减少肺循环灭活和血液清除，提高了药效。本发明人通过研究发现，传统脂肪乳(脂微球)处方，即大豆油(长链甘油三酸 酯)与蛋黄卵磷脂、甘油，可以得到150-1000nm的亚微乳剂，为了得到低于IOOnm小粒径 的脂质毫微球，本发明人进行了大量实验处方及工艺研究，令人惊奇发现油相中包含中链 油(MCT)，可以制备成功小粒径乳剂，而长链甘油三酸酯将使乳滴粒径变大，即使为了某种 需要而将中链油与长链甘油三酸酯(LCT)混合，其中链油占油相比例应超过60%，这种情 况下乳剂中总油相不能超过10%。还发现乳化剂中加入HS15，也有助于形成小粒径乳剂和 乳剂液晶膜的稳定。通过实验本发明得出的技术方案是，包含前列地尔、含有中链油的注射 用油、卵磷脂、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯(HSM)、甘油、纯水以合适比例组合时，经过高压 均质可制备成稳定的低于IOOnm小粒径的脂质毫微球，其外观完全透明，其粒径最小可达 20-50nm。实验还发现在这个处方中再加入一些保护剂或其他一些成分，或者经过不合理的 冻干工艺过程后，乳剂系统将被改变，不能形成稳定的低于IOOnm的小粒径脂质毫微球。研 究证明，这种小粒径的前列地尔脂质毫微球注射液在鼠药代动力学组织分布的试验中，同 大粒径的脂微球相比具有不同的组织分布行为，更趋向于非RES组织，血液清除时间更长， 这将有利于前列地尔长效、以及对心脏病和脑神经疾病的治疗。本发明前列地尔脂质毫微球注射液，粒径小于lOOnm，乳液完全透明，可以采用无 菌过滤的方式灭菌，主药前列地尔几乎不降解，克服了前列地尔脂微球注射液极不稳定的 缺点，增加了产品的稳定性，保质期延长，使前列地尔注射液质量有了显著的提高，为临床 使用提供了安全的保障。同时由于脂质微球具有低于IOOnm的更小粒径，更有利于主药前 列地尔的体内长循环，减少了肺循环灭活和血液清除，其组织分布，显著不同于大粒径的脂 微球注射液，趋向于非RES组织靶向，有利于对心脏病和脑神经外科疾病治疗。更长的血液 清除时间对持久的药效也是更有意义，根据目前公知的技术得知，低于IOOnm的小粒径乳 剂将有助于在非RES组织中分布，如心、脑组织等，因此，更小粒径的前列地尔脂质毫微球 注射液与较大粒径的脂微球相比，更适合靶向非RES组织，将发挥对心脏疾病和脑神经外 科疾病更好作用，同时，其血液清除时间将延长。
图1为实施例1的粒径测定结果图。
图2为实施例2的粒径测定结果图。
图3为实施例3的粒径测定结果图。
图4为实施例4的粒径测定结果图。
图5为实施例5的粒径测定结果图。
图6为实施例6的粒径测定结果图。
图7为实施例7的粒径测定结果图。
图8为实施例8的粒径测定结果图。
图9为实施例9的粒径测定结果图。
图10为实施例10的粒径测定结果图。
图11为实施例11的粒径测定结果图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明的保护范围不受实施例所 限。实施例1 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 03g、中链油90g、大豆卵磷脂40g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50g、甘油20g、水800g 制备而成。在无菌车间或百级净化车间内，称取注射用中链油90g，向其中加入无菌大豆卵磷 脂40g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50g，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中 加入主药前列地尔30mg，使其溶解；加入60-70°C注射用水800g和注射级甘油20g的混合 液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循 环3-4次，冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液。实施例2 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列 地尔0. 002g、中链油40g、蛋黄卵磷脂^g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯25g、甘油22g、水 890go在无菌车间或百级净化车间内，称取注射用中链油40g，向其中加入无菌蛋黄卵磷 脂26g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯25g，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加 入主药前列地尔ang，使其溶解，保温60-70°C ；加入60-70°C注射用水890g和注射级甘油 22g的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa 压力下，循环8次，冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成 乳液。实施例3 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 06g、中链油42g、大豆油^g、大豆卵磷脂30g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40g、甘油22g、水 838g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油42g和注射用大 豆油^g，向其中加入无菌大豆卵磷脂30g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40g，将其加 热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主药前列地尔60mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入 60-70°C注射用水838g和注射级甘油22g的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然 后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环10次，冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过 滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液实施例4 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 06g、中链油52. 5g、大豆油17. 5g、大豆卵磷脂30g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40g、甘 油 22g、水 840g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油52. 5g和注射用 大豆油17. 5g，向其中加入无菌大豆卵磷脂30g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40g，将 其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主药前列地尔60mg，使其溶解，保温60_70°C ； 加入60-70°C注射用水840g和注射级甘油22g的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初 乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环10次，冷却至室温，用0. 45 μ m的滤 膜过滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液实施例5 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 06g、注射用油70g、大豆卵磷脂30g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40g、甘油22g、水 838g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油70g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂30g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯40g，将其加热至60-70°C，混合均 勻，再向其中加入主药前列地尔60mg，使其溶解，保温60-70°C;加入60-70°C注射用水838g 和注射级甘油22g的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中， 在20-100MPa压力下，循环10次，冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤 膜过滤，制备成乳液实施例6 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 2g、中链油100g、大豆卵磷脂40g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50g、甘油22g、水780g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油100g，向其中加 入无菌大豆卵磷脂40g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50g，将其加热至60-70°C，混 合均勻，再向其中加入主药前列地尔200mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用 水780g和注射级甘油22g的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压 均质机中，在20-100MPa压力下，循环10次，冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用 0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液实施例7:本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 04g、中链油80g、大豆卵磷脂36g、HS-15为46g、甘油22g、水816g。
在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油80g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂36g及46g无菌HS-15，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主 药前列地尔40mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水816g和注射级甘油22g 的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力 下，循环10次，迅速冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成 乳液实施例8 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 10g、中链油100g、大豆卵磷脂40g、HS-15为46g、甘油Mg、水790g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油100g，向其中加 入无菌大豆卵磷脂40g及无菌46g HS-15，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主 药前列地尔lOOmg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水790g和甘油24g的混 合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下， 循环10次，冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液实施例9 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 005g、中链油60g、大豆卵磷脂25g、HS-15为30g、甘油Mg、水861g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油60g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂25g及30g无菌HS-15，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主药 前列地尔5mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水861g和注射级甘油24g的混 合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下， 循环10次，迅速冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳 液。实施例10 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 02g、中链油46g、大豆卵磷脂20g、HS-15为25g、甘油20g、水889g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油46g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂20g及无菌十二羟基硬脂酸酯25g，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向 其中加入主药前列地尔20mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水889g和注 射级甘油20g的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在 20-IOOMI3a压力下，循环10次，迅速冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤 膜过滤，制备成乳液。实施例11 本发明前列地尔脂质毫微球注射液，由下述原料按重量份数比制备而成前列地 尔0. 050g、中链油60g、大豆卵磷脂27g、HS-15为33g、甘油30g、水850g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油60g，向其中加入 大豆卵磷脂27g及33g的HS-15，将其加热至60_70°C，混合均勻，再向其中加入主药前列地 尔50mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水850g和注射级甘油30g的混合液， 保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环10
8次，迅速冷却至室温，用0. 45 μ m的滤膜过滤后，再用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液实验例12 粒径测定，取以上实施例1至实施例11所得到的前列地尔脂质毫微球注射液，使 用激光散射光谱仪(PCQ进行粒径测定，结果见附图1-11及下表
权利要求
1.前列地尔脂质毫微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成 前列地尔0. 002 0. 2、注射用油40 100、乳化剂20 40、助乳化剂25 50、甘油20 30、水 780 890。
2.根据权利要求1所述的前列地尔脂质毫微球注射液，其特征在于它是由下述原料按 重量份数比制备而成前列地尔0. 005 0. 1、注射用油70 100、乳化剂30 40、助乳化 剂30 46、甘油20 对、水800 840。
3.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球注射液，其特征在于所述的注射用 油是中链油。
4.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球注射液，其特征在于所述的注射用 油是中链油和大豆油的混合油，中链油在混合油中所占的重量比大于等于60%。
5.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球注射液，其特征在于所述的乳化剂 为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
6.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球注射液，其特征在于所述的助乳化 剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯。
7.—种权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球注射液的制备方法，在无菌车间或 百级净化车间内，按所述重量比取注射用油、乳化剂和助乳化剂混合，加热至60-70°C，加入 符合所述重量比的前列地尔使其溶解，再加入符合所述重量比的甘油和水的混合溶液，保 温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环3_10 次，冷却至室温，采用0. 45 μ m的滤膜过滤，再用0. 22 μ m滤膜过滤，灌装，制备成乳液包装， 即得。
全文摘要
本发明公开了一种前列地尔脂质毫微球注射液及其制备方法，属于药品技术领域。前列地尔脂质毫微球注射液，它是由下述原料按重量份数比制备而成前列地尔0.002～0.2、注射用油40～100、乳化剂20～40、助乳化剂25～50、甘油20～30、水780～890。本发明前列地尔脂质毫微球注射液粒径小于100nm，可以采用无菌过滤的方式灭菌，克服了前列地尔热不稳定的缺点，增加了产品的稳定性。同时由于脂质微球具有低于100nm的更小粒径，更有利于前列地尔体内非RES组织分布，减少肺循环灭活和血液清除，有利于在体内长时间循环，适于心脏和脑神经外科疾病的治疗。
文档编号A61K47/44GK102144970SQ20101010792
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者李乐, 王会芳, 艾莉, 董英杰 申请人:沈阳万嘉生物技术研究所有限公司