一种前列地尔脂微球制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种前列地尔脂微球制剂，由前列地尔和/或其盐、注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、pH值调节剂和注射用水制成，该制剂各组份组成为：前列地尔和/或其盐0.001~5g/L、注射用油50~500g/L、乳化剂6~36g/L、助乳化剂0.1~5g/L、渗透压调节剂10~30g/L、金属络合剂0.01~5g/L、抗氧化剂0.01~30g/L，其中pH调节剂加至制剂pH值为5.5~6.0。本发明制剂用于前列地尔脂微球的制备，所得产品具有包封率高、乳粒稳定性好、制剂化学稳定好及给药刺激性小等特点，用于前列地尔脂微球时给药和临床应用均方便，且可降低成本及无菌风险。
【专利说明】一种前列地尔脂微球制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药制剂【技术领域】，尤其涉及一种前列地尔脂微球制剂，本发明还涉及该前列地尔脂微球制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]前列地尔又名前列腺素El (Alprostadil)，英文缩写为PGE1，是一种活性极强的内源性生理活性物质，其化学名称为(IR，2R，3R)-3-羟基-2〔(E)- (3S)_3_羟基-1-辛烯基〕-5-氧代环戊烷庚酸，具有强烈的扩张血管和抑制血小板聚集的作用，目前临床上越来越多地用于冠心病的治疗以及慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗；小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；慢性肝炎辅助治疗等。最早上市的是前列地尔冻干粉针剂，由于在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60、0%失活，用药剂量大，产生的血管疼痛使患者难以忍受。
[0003]目前通常会采用脂微球作为载体来运送前列地尔，脂微球是理想的药物载体，对病变血管有特殊亲和性，可将前列地尔运送到特定的病变部位。具体方法是:将前列地尔封入直径为0.2μπι的脂微球中，在脂微球的屏障保护下，前列地尔在肺部的失活率明显降低，将原有冻干粉针剂用药剂量降低到十分之一，极大地降低了副作用。然而由于前列地尔的化学稳定性极差，在水及高温情况下特别容易降解生成前列腺素Al。
[0004]现在也有采用葡萄·糖、麦芽糖等糖类物质作为冻干保护剂，将前列地尔乳剂进行冷冻干燥的研究，然而乳剂属于热力学不稳定体系，冻干保护剂的加入会降低药物的稳定性，而且冻干乳剂复原后，乳粒增大，吸收效果降低，此外，冻干粉针还存在注射处疼痛的问题，给要繁琐，临床应用不便，同时其成本也相应的增高。现也有对前列地尔稳定性的研究，如专利号为201110104824.X的中国专利公开了一种前列地尔注射液及其制备方法，该方法是以一定量的泊洛沙姆188和大豆磷脂组成混合乳化剂，制备脂肪乳剂，可耐受过度杀灭法，可显著提高前列地尔的化学稳定性。然而，泊洛沙姆属于高分子合成辅料，用量过大会导致降压和溶血等副作用。又如专利号为201110195902.9的中国专利公开了一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，该方法是通过乳化剂磷脂、助乳化剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、中链油和冻干保护剂等制备成粒径小于IOOnm的毫微球冻干剂，杂质前列腺素Al小于5%。虽然可通过冻干解决贮藏稳定性，也可避免高压灭菌带来的药物降解，然而，冻干前的脂肪乳仍然存在给药繁琐、临床应用不便，同时增加了成本及无菌风险。
【发明内容】
[0005]本发明提出一种包封率高、乳粒稳定性好、制剂化学稳定好及给药刺激性小的前列地尔脂微球制剂，本发明还提供一种前列地尔脂微球制剂的制备方法。
[0006]为了解决现有技术问题，本发明通过以下技术方案实现:一种前列地尔脂微球制剂，由前列地尔和/或其盐、注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、PH值调节剂和注射用水制成，该前列地尔脂微球制剂各组份组成为:
前列地尔和/或其盐0.0Ol~5g/L
注射用油5(T500g/L
乳化剂6~36g/L
助乳化剂0.r5g/L
渗透压调节剂l(T30g/L
金属络合剂0.01~5g/L
抗氧化剂0.01~30g/L
pH调节剂加至制剂PH值为5.5飞.0。
[0007]所述前列地尔盐为前列地尔的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、锂盐、铜盐和铁盐中的任一种或几种的组合。
[0008]所述注射用油为大豆油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油和棉籽油中的任一种或几种的组合。
[0009]所述乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂和玉米卵磷脂中的任一种或几种的组合。
[0010]所述助乳化剂为油酸、`棕榈酸、硬脂酸、亚油酸和亚麻酸中的任一种或几种的组
口 O
[0011]所述滲透压调节剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和氯化钠中的任一种或几种的组合。
[0012]所述金属络合剂为EDTA、酒石酸和草酸中的任一种或几种的组合。
[0013]所述抗氧化剂为α-生育酚、亚硫酸钠、α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚和没食子酸丙酯中的任一种或几种的组合。
[0014]所述pH值调节剂为氢氧化钠、盐酸、乙酸、马来酸、硫酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸和乳酸中的任一种或几种的组合。
[0015]一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:
1)将配方量的前列地尔和/或其盐、助乳化剂、抗氧化剂、注射用油混合搅拌，然后加入50%配方量的乳化剂，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为1(T12(TC、时间为 10~50min，转速为 200(T40000rpm ；
2)将配方量的渗透压调节剂和pH调节剂溶于注射用水中，加入50%配方量的乳化剂，在1(T100°C的温度下搅拌l(T50min，搅拌的转速为20(T4000rpm，得到水相；
3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌l(T50min，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为500(T20000psi，并重复高压均质5~8次，得到药液；
4)调节药液的pH值至5.5飞.0，然后将药液通过孔径为0.45飞μ m的滤膜中加压过滤，灌封，115~121°C的温度下灭菌8~30min，得到前列地尔脂微球制剂。
[0016]本发明制剂中加入了水溶性酸，且制剂的pH值控制在5.5飞.0，可明显提高制剂化学稳定性及乳粒稳定性，与市售的前列地尔注射液相比，其可耐受过度杀灭法。本发明通过在水相中添加乳化剂来提高制剂包封率，明显提高了制剂的长期稳定性；通过添加金属络合剂与抗氧化剂来抑菌及防止制剂氧化。此外，本发明选用的辅料具有良好的生物相容性，在体内能被自然代谢，且前列地尔被脂肪乳的油相所包覆，进一步减小了对人体的刺激性和毒性。
[0017]本发明前列地尔脂微球制剂用于前列地尔脂微球的制备，所得产品具有包封率高、乳粒稳定性好、制剂化学稳定好及给药刺激性小等特点，此外，用于前列地尔脂微球时给药和临床应用均方便，且可降低成本及无菌风险。
[0018]本发明制备方法工艺简单、易操作，可耐受过度杀灭法，适合工厂大规模生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1是本发明前列地尔降解率与对比例前列地尔降解率的对比例图。
【具体实施方式】
[0020]本发明揭示了一种前列地尔脂微球制剂，由前列地尔和/或其盐、注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、PH值调节剂和注射用水制成，该前列地尔脂微球制剂各组份组成为:
前列地尔和/或其盐0.001~5g/L
注射用油5(T500g/L
乳化剂6~36g/L
助乳化剂0.r5g/L
渗透压调节剂l(T30g/L
金属络合剂0.01~5g/L
抗氧化剂0.01~30g/L
pH调节剂加至制剂PH值为5.5-6.0。
[0021]本发明中前列地尔盐为前列地尔的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、锂盐、铜盐和铁盐中的任一种或几种的组合。
[0022]本发明中注射用油选自大豆油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油和棉籽油，上述注射用油可一种单独使用，也可几种组合使用，优选大豆油或橄榄油。
[0023]本发明为了提高前列地尔脂微球制剂的包封率，在制剂中添加了乳化剂，同时还明显提高了制剂的长期稳定性。所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂和玉米卵磷脂，上述乳化剂可一种单独使用，也可几种组合使用，优选磷酯酰胆碱含量大于90%的卵磷脂。
[0024]本发明中助乳化剂为油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸和亚麻酸中的任一种或几种的组合。
[0025]本发明中滲透压调节剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和氯化钠中的任一种或几种的组合。
[0026]此外，为了有效抑菌及防止制剂被氧化，本发明制剂中还添加了金属络合物和抗氧化剂，所述金属络合剂为EDTA、酒石酸和草酸中的任一种或几种的组合;所述抗氧化剂为α-生育酚、亚硫酸钠、α -生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚和没食子酸丙酯中的任一种或几种的组合。
[0027]本发明采用氢氧化钠、盐酸、乙酸、马来酸、硫酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸和乳酸对制剂的PH值进行调节，制剂最终的pH至控制在5.5飞.0范围内，这些pH调节剂均为水溶性酸，制剂pH值控制在5.5^6.0,可明显提高制剂化学稳定性及乳粒稳定性。
[0028]作为本发明的一种优选方案，该前列地尔脂微球制剂各组份的质量浓度优选:前列地尔 0.005g/L、橄榄油 200g/L、乳化剂 24g/L、油酸 1.2g/L、甘油 22.5g/L、EDTA 0.03g/L、抗氧化剂0.05g/L和柠檬酸2g/L。
[0029]本发明还揭示了一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:
1)将配方量的前列地尔和/或其盐、助乳化剂、抗氧化剂、注射用油混合搅拌，然后加入50%配方量的乳化剂，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为1(T12(TC、时间为 10~50min，转速为 200(T40000rpm ；
2)将配方量的渗透压调节剂和pH调节剂溶于注射用水中，加入50%配方量的乳化剂，在1(T100°C的温度下搅拌l(T50min，搅拌的转速为20(T4000rpm，得到水相；
3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌l(T50min，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为500(T20000psi，并重复高压均质5~8次，得到药液；
4)调节药液的pH值至5.5飞.0，然后将药液通过孔径为0.45^5 μ m的滤膜中加压过滤，灌封，115~121°C的温度下灭菌8~30min，得到前列地尔脂微球制剂。
[0030]为了本领域技术人员的理解，以下通过具体实施例对本发明作详细的描述。
[0031]实施例1
一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:
O将前列地尔0.lmg、硬脂酸10mg、α -生育酹lmg、橄榄油5g混合搅拌,然后加入棉籽卵磷脂3g，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为30°C、时间为40min，转速为 2000rpm ；
2)将氯化钠Ig和适量的pH调节剂溶于注射用水中，加入棉籽卵磷脂3g，在60°C的温度下搅拌40min,搅拌的转速为500rpm,得到水相；
3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌40min，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为5000psi，并重复高压均质8次，得到药液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH调节剂调节药液的pH值至5.5飞.0，然后将药液通过孔径为Iym的滤膜中加压过滤，灌封，在121°C的温度下灭菌8 min，检漏，灯检，贴标，包装，得到前列地尔脂微球制剂。
[0032]实施例2
一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:
O将前列地尔0.5mg、棕榈酸0.4g、亚硫酸钠0.8g、大豆油IOg混合搅拌,然后加入蛋黄卵磷脂6g，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为70°C、时间为20min，转速为 3000rpm ；
2)将山梨醇2g和适量的pH调节剂溶于注射用水中，加入蛋黄卵磷脂6g，在80°C的温度下搅拌30min,搅拌的转速为200rpm,得到水相；3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌30min，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为9000psi，并重复高压均质6次，得到药液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH调节剂调节药液的pH值至5.5飞.0，然后将药液通过孔径为0.45 μ m的滤膜中加压过滤，灌封，115°C的温度下灭菌30 min,检漏，灯检，贴标，包装，得到前列地尔脂微球制剂。
[0033]实施例3
一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:
1)将前列地尔10mg、油酸10mg、没食子酸丙酯lg、葵花籽油IOg混合搅拌,然后加入大豆卵磷脂5g，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为50°C、时间为30min，转速为 8000rpm ；
2)将甘露醇Ig和适量的pH调节剂溶于注射用水中，加入大豆卵磷脂5g，在60°C的温度下搅拌30min,搅拌的转速为1000rpm,得到水相；
3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌lOmin，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为8000psi，并重复高压均质8次，得到药液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH调节剂调节药液的pH值至5.5飞.0，然后将药液通过孔径为3μπι的滤膜中加压过滤，灌封，121°C的温度下灭菌10 min，检漏，灯检，贴标，包装，得到前列地尔脂微球制剂。
[0034]实施例4` 一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:` 1)将配方量的前列地尔的钠盐40mg、亚油酸50mg、叔丁基对羟基茴香醚2g、芝麻油20g混合搅拌，然后加入玉米卵磷脂10g，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为100°C、时间为 20min，转速为 1000Orpm ；
2)将葡萄糖2g和适量的pH调节剂溶于注射用水中，加入玉米卵磷脂10g，在50°C的温度下搅拌IOmin,搅拌的转速为800rpm,得到水相；
3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌lOmin，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为10000psi，并重复高压均质5次，得到药液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH调节剂调节药液的pH值至5.5飞.0，然后将药液通过孔径为4μπι的滤膜中加压过滤，灌封，115°C的温度下灭菌20 min，检漏，灯检，贴标，包装，得到前列地尔脂微球制剂。
[0035]实施例5
一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤:
1)将前列地尔的铁盐0.5g、亚麻酸0.5g、抗坏血酸棕榈酸酯3g、花生油50g混合搅拌，然后加入菜籽卵磷脂18g，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为120°C、时间为lOmin，转速为1000Orpm ；
2)将甘露醇和适量的pH调节剂溶于注射用水中，加入菜籽卵磷脂18g，在100°C的温度下搅拌IOmin,搅拌的转速为1000rpm,得到水相；
3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌lOmin，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为20000psi，并重复高压均质6次，得到药液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH调节剂调节药液的pH值至5.5飞.0，然后将药液通过孔径为5μπι的滤膜中加压过滤，灌封，120°C的温度下灭菌15 min，检漏，灯检，贴标，包装，得到前列地尔脂微球制剂。
[0036]对比例
采用目前常用的脂肪乳的制备方法，具体步骤如下:
1)将5mg前列地尔、18g磷脂(供注射用)、2.4g油酸和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15 min至溶解，得到油相；
2)向容器中加入850g注射用水，将22g甘油(供注射用)加入后低速搅拌5min,得到水相；
3)将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20min得到初乳，用IOmg氢氧化钠调节水相pH值在5.0-6.0范围内，定容1000ml ；
4)将初乳置入高压均质机中，在8000Psi压力下均质5次，灌装，扣塞，轧盖；
5)置于旋转式水浴灭菌柜中，在121°C温度下灭菌Smin(经验证灭菌H)值大于8，为残存杀灭法)，得到前列地尔脂微球制剂。
[0037]灭菌稳定性试验
对实施例广5和比较例所制备的灭菌后的前列地尔脂微球制剂样品进行评价，考察其灭菌后制剂性状、PH值、过氧化值、包封率及前列地尔降解率(降解物前列腺素Al与前列地尔投料量的百分比)。结果如表1所示:
检测项目I性状|pH值I·过氧化值I包封率I前列地尔降解率
实施例1白色乳状液5.60.199%6.8%_
实施例2白色乳状液5.60.198%8.5%"
实施例3白色乳状液5.60.299%7.0%~
实施例4白色乳状液5.60.198.5%7.5%"
实施例5白色乳状液5.60.397.5%8.1%"
比较例II白色乳状液k 6\2.1|93%116.8%
表1:不同处方前列地尔注射液的灭菌稳定性。
[0038]由表1可见，本发明制备的前列地尔脂微球制剂较市售处方制备的样品可耐受过度杀灭法灭菌工艺，可以显著增强其化学稳定性。
[0039]乳粒稳定性考察
量取适量的实施例广5和比较例所得的前列地尔脂微球制剂于无色透明的5ml小瓶内，分别用纯化水稀释广6倍，分别在室温下放置5天，在60°C温度下放置5天；然后在显微镜下用肉眼观察上述稀释液的粗粒子，观察20个视野；按以下标准目视评价:
D:发现5μπι以上乳粒>100个；
C:发现5 μ m以上乳粒有10~100个；
B:发现5 μ m以上乳粒有I~10个；
A:未发现5 μ m以上乳粒；结果如表2所示:
检测项目|0天I室温5天|60°C 5天
实施例1I~ AA
实施例2"Α~ B—C
实施例3"A~A—B
实施例4"A~A—B
实施例5"Α~ B—C
比较例|a |c|d'
表2:不同处方前列地尔脂微球的乳粒稳定性。[0040]由表2可见，本发明制备的前列地尔脂微球较市售处方制备的样品，其乳粒稳定性显著提高。
[0041]影响因素试验
将实施例1飞和比较例所得的前列地尔脂微球制剂在40°C温度下分别放置7天和I 4
天，然后考察制剂前列地尔降解率(降解物前列腺素Al与前列地尔投料量的百分比)。结果
如表3所示:__
【权利要求】
1.一种前列地尔脂微球制剂，由前列地尔和/或其盐、注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、PH值调节剂和注射用水制成，该前列地尔脂微球制剂各组份组成为: 前列地尔和/或其盐0.0Of 5g/L 注射用油5(T500g/L 乳化剂6~36g/L 助乳化剂0.r5g/L 渗透压调节剂l(T30g/L 金属络合剂0.01~5g/L 抗氧化剂0.01~30g/L pH调节剂加至制剂PH值为5.5飞.0。
2.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述前列地尔盐为前列地尔的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、锂盐、铜盐和铁盐中的任一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述注射用油为大豆油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油和棉籽油中的任一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述乳化剂为蛋黄卵磷月旨、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂和玉米卵磷脂中的任一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述助乳化剂为油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸和亚麻酸中的任一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和氯化钠中的任一种或几种的组合。
7.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述金属络合剂为EDTA、酒石酸和草酸中的任一种或几种的组合。
8.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述抗氧化剂为α-生育酚、亚硫酸钠、α -生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚和没食子酸丙酯中的任一种或几种的组合。
9.根据权利要求1所述的前列地尔脂微球制剂，其特征在于:所述PH值调节剂为氢氧化钠、盐酸、乙酸、马来酸、硫酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸和乳酸中的任一种或几种的组合。
10.一种根据权利要求广9中任一项所述的前列地尔脂微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤: 1)将配方量的前列地尔和/或其盐、助乳化剂、抗氧化剂、注射用油混合搅拌，然后加入50%配方量的乳化剂，混合搅拌，得到油相；其中，混合搅拌过程中的温度为1(T12(TC、时间为 10~50min，转速为 200(T40000rpm ； 2)将配方量的渗透压调节剂和pH调节剂溶于注射用水中，加入50%配方量的乳化剂，在1(T100°C的温度下搅拌l(T50min，搅拌的转速为20(T4000rpm，得到水相； 3)将步骤I)所得的油相加入步骤2)所得的水相中，搅拌l(T50min，得到初乳，将初乳流入均质机中进行高压均质，均质机保持的压力为500(T20000psi，并重复高压均质5~8次，得到药液；4)调节药液的pH值至5.5~6.0，然后将药液通过孔径为0.45~5 μ m的滤膜中加压过滤，灌封，115~121°C的温度下灭菌8~30 min， 得到前列地尔脂微球制剂。
【文档编号】A61P1/16GK103655485SQ201310638539
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月4日 优先权日:2013年12月4日
【发明者】蔡文坚, 彭创业, 岳峰, 黄健鹏 申请人:广东嘉博制药有限公司