一种脂微球制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种脂微球制剂，所述脂微球制剂包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂。本发明还提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，包括（1）混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相；（2）将所述油相加入至水相中形成初乳；和（3）将所述初乳匀化。本发明的脂微球制剂用作麻醉药物，并同时具有改善的镇痛作用。
【专利说明】一种脂微球制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及复方药物的脂微球制剂，更具体而言，涉及包含丙泊酚和氟比洛芬的酯化物的脂微球制剂。
【背景技术】
[0002]丙泊酚是一种新型烷基苯类静脉麻醉药物，其具有起效快、持续时间短、苏醒迅速平稳且安全的特点。临床上丙泊酚主要用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静。但丙泊酚在静脉注射或输注给药的过程中高频率地发生注射部位疼痛的副作用，对患者机体和精神造成了严重影响，从而限制了其在临床上的推广应用。
[0003]因此，需要一种减轻注射疼痛的新的丙泊酚制剂，以改善丙泊酚在临床上的推广应用。
【发明内容】
[0004]本发明提供了一种脂微球制剂，所述脂微球制剂包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂。
[0005]本发明还提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，所述方法包括:
[0006](I)混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
[0007](2)将所述油相加入至水相中形成初乳；和
[0008](3)将所述初乳匀化。
[0009]本发明还提供了本发明的脂微球制剂在用于制备麻醉药物中的用途。
【专利附图】
【附图说明】
[0010]图1显示了本发明的脂微球制剂(实施例1)的粒径分布图。
具体实施方案
[0011]本发明在一个方面提供了一种包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的脂微球制剂。本发明的脂微球制剂可任选地包含水，即该微球制剂可是含水的液体制剂，例如脂微球注射液，或者也可以是在临用前复溶为液体制剂的干燥形式的制剂，例如脂微球冻干制剂。在一个具体的方面，本发明提供了一种包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂、乳化剂和水的脂微球制剂。
[0012]在本发明的一个实施方案中，所述脂微球制剂还可任选地进一步包含pH调节剂、等渗调节剂和/或稳定剂。
[0013]本申请中所述丙泊酚的化学名称为2，6-双异丙基苯酚。本申请中所述氟比洛芬的化学名称为2- (2-氟-4-联苯基)丙酸。氟比洛芬的酯化物可以是氟比洛芬的C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基酯，例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、丙酰氧基甲基酯、异丁酰氧基甲基酯、特戊酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基丙基酯、1-丙酰氧基乙基酯、1-丙酰氧基丙基酯、
1-异丁酰氧基乙基酯或1-特戊酰氧基乙基酯。优选的氟比洛芬的酯化物为氟比洛芬酯即
2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，或者氟比洛芬的丙酰氧基甲酯。
[0014]本发明所述的油相溶剂一般是指可药用的植物油或矿物油。所述油相溶剂例如可是大豆油、花生油、红花油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种，优选大豆油。
[0015]本发明中，所述的乳化剂可以例如是磷脂，优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。
[0016]所述的pH调节剂可以是本领域通常使用的pH调节剂，例如可以是氢氧化钠或盐酸等。所述等渗调节剂可以是甘油或者其他本领域常用的等渗调节剂。所述的稳定剂可为油酸或者油酸钠。
[0017]本发明的脂微球制剂可以在存在或不存在pH调节剂和/或等渗调节剂的情况下，具有生理学上或药学上可接受的pH值和渗透压。例如，本发明的脂微球制剂的pH范围可为5-8 ;本发明的脂微球制剂的渗透压摩尔浓度比可为0.9~1.1。
[0018]在本发明的一个实施方案中，所述脂微球制剂包含2-20份丙泊酚、2-20份氟比洛芬的酯化物、80-120份油相溶剂和10-20份乳化剂。
[0019]所述脂微球制剂优选地包含5-15份丙泊酚，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15份。所述脂微球制剂优选地包含5-15份氟比洛芬的酯化物，例如5、6、7、8、9、IO、11、12、13、14或15份。所述脂微球制剂优选地包含90-110份油相溶剂，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109 或 110 份。所述脂微球制剂优选地包含10-15份，例如10、11`、12。13、14或15份乳化剂。
[0020]因此，在一个优选的实施方案中，所述脂微球制剂包含5-15份丙泊酚、5-15份氟比洛芬的酯化物、90-110份油相溶剂和10-15份乳化剂。
[0021]在本发明的另一个实施方案中，所述脂微球制剂还可包含15-30份等渗调节剂和/或0.2-2份稳定剂，优选包含20-25份等渗调节剂和/或0.5-1份稳定剂。在使用pH调节剂的实施方案中，其使用量可根据最终所需的PH值范围由本领域技术人员容易地确定。
[0022]除非另有说明，本申请中所述的份是指重量份。
[0023]在所述脂微球制剂为含水的脂微球注射液的一个实施方案中，所述脂微球制剂包含重容百分比为0.2-2% (W/V)的丙泊酚、重容百分比为0.2-2% (W/V)的氟比洛芬的酯化物、重容百分比为8.0-12.0% (W/V)的油相溶剂、重容百分比为1.0-2.0% (W/V)的乳化剂和水。
[0024]在所述脂微球注射液的另一个实施方案中，所述脂微球制剂进一步包含重容百分比为1.5-3.0% (W/V)的等渗调节剂和/或重容百分比为0.02-0.2% (W/V)的稳定剂。
[0025]丙泊酚优选重容百分比为0.5-1.5%(W/V)。氟比洛芬的酯化物优选重容百分比为
0.5-1.5% (W/V)。油相溶剂重容百分比优选为9.0-11.0% (W/V)。乳化剂重容百分比优选为1.0-1.5% (W/V)。等渗调节剂重容百分比优选为2.0-2.5% (W/V)。稳定剂重容百分比优选为 0.05-0.1% (ff/V)0
[0026]由此在一个优选的实施方案中，所述脂微球制剂包含重容百分比为0.5-1.5% (ff/V)的丙泊酚、重容百分比为0.5-1.5% (W/V)的氟比洛芬的酯化物、重容百分比为1.0-1.5%(W/V)的乳化剂、重容百分比为2.0-2.5% (W/V)等渗调节剂和重容百分比为0.05-0.1% (ff/V)稳定剂。
[0027]本发明的脂微球制剂中游离的丙泊酚不超过丙泊酚总重量的10%，更常见地不超过丙泊酚总重量的5%，优选不超过4%，更优选不超过3%，再更优选不超过2%，特别优选不超过 1.5%ο
[0028]本发明的脂微球制剂中游离的氟比洛酚的酯化物不超过氟比洛酚的酯化物总重量的10%，更常见地不超过丙泊酚总重量的5%，优选不超过4%，更优选不超过3%，再更优选不超过2%，特别优选不超过1.5%。
[0029]本发明的脂微球制剂中的脂微球的平均粒径优选为150~400nm，更优选为180~280nm。
[0030]一般而言，本发明的脂微球制剂通过注射途径给药，例如静脉注射、皮下注射或肌
肉注射等。
[0031]在另一个方面，本发明还提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，其包括以下步骤:
[0032](I)混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
[0033](2)将所述油 相加入至水相中形成初乳；和
[0034]( 3)将所述初乳匀化；
[0035]在所述方法的步骤(2)中任选调节所形成的初乳的pH值至5-8。
[0036]在本发明方法一个实施方案中，在所述步骤(3)后还包括过滤、灌装(如分装、通入氮气、密封)和/或灭菌的步骤。所述过滤例如可通过微孔滤膜(如1.0ym孔径滤膜)。所述灭菌可以例如是热压灭菌。在本发明的又一个实施方案中，在所述步骤(3)后进行包括过滤、分装、通入氮气、密封和灭菌的步骤制得脂微球制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法还包括冷冻干燥的步骤，冷冻干燥可在步骤(3)后进行；在一个具体的实施方案中，在所述步骤(3)后进行包括过滤、分装、冷冻干燥和密封的步骤制得脂微球制剂。冷冻干燥步骤的具体工艺可由本领域技术人员根据本领域知识确定。
[0037]在本发明方法的步骤(1)中，所述油相混合物还可含有稳定剂，例如油酸或油酸钠。在本发明方法的步骤(2)中，所述水相可以是水，也可以是水相混合物形成的均一水相，例如通过混合作为等渗调节剂的甘油和水后形成均一水相。
[0038]在本发明方法的步骤(2)中，可例如通过在搅拌下，如在2000_3000r/min的高速搅拌下，将油相加入至水相中进行乳化形成初乳。所述乳化例如可在50-80°C温度下进行。
[0039]本发明方法的步骤(3)中，所述匀化例如可在高压下进行，例如在60_100MPa压力下进行。所述匀化可进行至脂微球平均粒径为150-400nm。
[0040]本发明方法中可使用的物料的用量可按照上文所描述的制剂的各组分的重量份或者重容百分比来使用。具体而言，例如，丙泊酚可为2-20份，优选5-15份。氟比洛芬的酯化物可为2-20份，优选5-15份。油相溶剂可为80-120份油相溶剂，优选90-110份。乳化剂10-20份乳化剂，优选10-15份。等渗调节剂15-30份，优选20-25。稳定剂0.2-2份，优选0.5-1份。
[0041]在一个实施方案中，本发明的方法包括如下步骤:[0042](I)混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂，并任选含有稳定剂的油相混合物以生成均一油相；
[0043](2)在搅拌条件下将所述油相加入至水相中乳化形成初乳，并任选调节初乳的pH值至5-8 ；
[0044](3)将所述初乳匀化至脂微球平均粒径为150_400nm ;和
[0045](4)将匀化所得的乳液过滤并灭菌。
[0046]本发明的方法制备的脂微球对丙泊酚具有至少90%的包封率，优选至少95%、更优选至少96%、再更优选至少98%。
[0047]本发明的方法制备的脂微球对氟比洛酚的酯化物具有至少90%的包封率，优选至少95%、更优选至少9 6%、再更优选至少98%。
[0048]在又一个方面，本发明还提供了本发明的脂微球用于制备麻醉药物的用途。所述麻醉药物优选为通过注射给药的药物，更优选通过静脉注射或输注给药的药物。
[0049]本发明的脂微球制剂同时包含丙泊酚和氟比洛芬的酯化物，通过氟比洛芬的酯化物提高了丙泊酚在微球中的包封水平，由此降低了微球制剂中游离丙泊酚的含量。也就是说，本发明的脂微球制剂中的氟比洛酚的酯化物促进了丙泊酚的微球包封。现有的丙泊酚注射液中脂溶性的丙泊酚以相对高的含量游离于水相中会刺激血管从而导致疼痛。因而，本发明的脂微球制剂减少了丙泊酚注射的疼痛来源，从而减少了丙泊酚注射时对血管的刺激，减轻了注射疼痛。同时，氟比洛芬的酯化物也可自身起到镇痛作用。由此，本发明实现了通过去除或减少疼痛来源和镇痛的双重作用来减轻或消除丙泊酚的注射疼痛。而且，在本发明的复方脂微球制剂中，氟比洛酚的酯化物也实现了提高的包封水平，从而加强了脂微球制剂的有效性、稳定性和/或安全性。本发明的复方脂微球制剂相比于分别给予氟比洛芬的酯化物和丙泊酚的联合给药显示出明显改善的疼痛减轻作用，同时仍保持了很好的麻醉作用。本发明的同时包含氟比洛芬的酯化物和丙泊酚的脂微球制剂也使得能够通过工业规模生产获得低游离药物含量的高包封率脂微球制剂，有利于其在工业生产应用的推广。
[0050]本发明的脂微球制剂显示出良好的稳定性，例如其在影响因素和加速试验考察中在包封率、粒径分布、性状、pH值等指标上均显示出无显著变化。
[0051]通过以下实施例进一步举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
[0052]实施例:
[0053]脂微球制剂的制备
[0054]实施例1
[0055]1.处方组成
[0056]
[IsRfl
丙泊酸Toi
【权利要求】
1.一种脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂，并任选包含水。
2.权利要求1的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂中，所述丙泊酚为2-20份，优选5-15份；所述氟比洛芬的酯化物为2-20份，优选5-15份；所述油相溶剂为80-120份，优选90-110份；并且，所述乳化剂为10-20份，优选10-15份。
3.权利要求1或2的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂包含重容百分比为0.2-2% (W/V)，优选 0.5-1.5% (W/V)的丙泊酚；重容百分比为 0.2-2% (W/V)，优选 0.5-1.5%(W/V)的氟比洛芬的酯化物；重容百分比为8.0-12.0% (W/V)，优选9.0-11.0%的油相溶剂；重容百分比为1.0-2.0% (W/V)，优选1.0-1.5%的乳化剂；和水。
4.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述氟比洛芬的酯化物为氟比洛芬酯或氟比洛芬丙酰氧基甲酯。
5.权利要求1-4任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。
6.权利要求1-5任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂还包含pH调节剂、等渗调节剂和/或稳定剂。
7.权利要求1-6任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂中游离的丙泊酚不超过丙泊酚总重量的5%，优选不超过4%，更优选不超过3%，再更优选不超过2%，特别优选不超过1.5%。
8.一种制备权利要求1-7的脂微球制剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (1)混合含 有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相； (2)将所述油相加入至水相中形成初乳；和 (3)将所述初乳匀化； 并且，所述方法任选地还包括冷冻干燥的步骤， 其中所述油相混合物任选包含稳定剂。
9.权利要求8的方法，其特征在于，所述丙泊酚为2-20份，优选5-15份；所述氟比洛芬的酯化物为2-20份，优选5-15份；所述油相溶剂为80-120份，优选90-110份；并且，所述乳化剂为10-20份，优选10-15份。
10.权利要求1-7的脂微球制剂用于制备麻醉药物的用途。
【文档编号】A61K9/19GK103705461SQ201410002897
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月3日 优先权日:2014年1月3日
【发明者】黄岭, 张文军, 尹磊, 胡金涛, 胡淑静 申请人:武汉大安制药有限公司