专利名称：前列地尔脂微球载体注射液治疗慢性肝炎的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及前列地尔脂微球载体注射液在制备治疗慢性肝炎适应症药物中的应用。
前列地尔(Alprostadil)是前列腺素(PG)系列中的一种，也称前列腺素E1(以下简称PGE1)，它普遍存在于人和动物的组织和体液中，是一种作用较强的生理活性物质，具有外周血管扩张、抑制血小板聚集、保护肝细胞和改善肝功能等作用。主要成份为前列腺素E1，其化学名称为(1R，2R，3R)-3-羟基2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸其结构式为 分子式C20H34O5分子量354.49前列地尔(PGE1)在国内临床应用于肝炎治疗，其临床疗效得到了广泛认可，对肝脏的保护作用得到了大量基础实验证实和临床应用支持。国家科委、卫生部曾组织了上海、北京、沈阳、重庆、天津等五地九所医院的专家在“七五”、“八五”期间对前列地尔粉针剂治疗重型肝炎进行了攻关及研究，取得了一定的疗效，并对此药进行了扩大再研究。但因为前列地尔粉针剂是水溶性，经肺一次灭活效价70％～95％，因此静脉滴注必须将剂量加大到100～400μg，而且前列地尔粉针剂的持续性差，只有2小时，所以需要持续静脉滴注。而患者不能耐受长时间、大剂量静脉点滴引起的严重血管疼痛而不得不终止此项攻关和研究。
由我公司生产的前列地尔脂微球载体注射液(Lipo PGE1，商品名凯时)，是一种以脂微球为载体的靶向制剂，是将前列地尔包封入直径为0.2μm的脂微球中。脂微球是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，可选择性地在创伤部位、粗糙血管内壁、肿瘤及炎症部位蓄积，是新型药物靶向治疗载体。前列地尔经脂微球包裹后，具有以下剂型优势缓释性使前列地尔经肺部灭活很少，半衰期明显延长，并控制药物在病变局部的释放，最大限度的发挥其效应。
靶向性由于脂微球具有在病变部位聚集的特性，可以使前列地尔靶向聚集到病变局部，使病变部位的药物浓度高出正常组织的十至百倍。
高效性由于具有缓释性和靶向性，只需要使用前列地尔粉针剂1/10的用药量就可以达到非常好的疗效。只需每日一次，每次一支(10μg)静脉滴注，治疗28天的显效率达86.11％。
安全性由于有效地避免了药物产生全身作用，只在病变局部起效，且用药量很低，因此本药不良反应发生率很低，大大降低和克服了血管疼痛等一系列使用粉针剂时常见的不良反应，使患者可以耐受治疗。
为了进一步明确前列地尔脂微球载体注射液在治疗慢性肝炎方面的疗效，我公司进行了大量的临床前研究和临床试验。
临床前研究资料我们委托中国医学科学院药物研究作对前列地尔脂微球载体注射液的保肝作用进行了药效学研究，结果表明提前三次或同时静脉注射前列地尔脂微球载体注射液40、80μg/kg对CCl4引起的小鼠急性肝损伤有明显的保护作用，可明显降低升高的ALT、AST水平并改善肝脏的病理形态变化，其保护作用随剂量的增加而增强。
提前三次或同时静脉注射前列地尔脂微球载体注射液40、80μg/kg对DL-半乳糖胺引起的小鼠急性肝损伤有明显的保护作用，可明显降低升高的ALT、AST水平并改善肝脏的病理形态变化，其保护作用随剂量的增加而增强。
前列地尔脂微球载体注射液20、40μg/kg给药10次对BCG+LPS引起的小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用，可明显降低升高的ALT、AST水平并改善肝脏的病理形态变化，其保护作用随剂量的增加而增强。
前列地尔脂微球载体注射液80μg/kg连续注射45天能较显著降低慢性CCl4引起的大鼠血清ALT和AST的升高，并能明显改善慢性CCl4引起的肝脏病理形态变化。
临床研究资料我公司于2003-2004年对前列地尔脂微球载体注射液治疗慢性肝炎适应症进行了临床试验。分别在北京地坛医院、上海瑞金医院、浙江大学医学院第一附属医院及广东中山三院共四家医院进行，共入组慢性肝炎患者222例，其中试验组111例采用前列地尔脂微球载体注射液进行治疗，每天一支静脉注射，连续使用28天。试验组有效率达到86.11％。研究者认为前列地尔脂微球载体注射液治疗慢性肝炎安全有效。
试验设计采用多中心、随机区组、平行对照的试验方法。将入组病例按随机原则分为两组，试验组综合治疗基础上加用前列地尔脂微球载体注射液；对照组综合治疗基础上加用还原型谷胱甘肽(古拉定)，治疗时间均为28天。两组各入选病例111例。
试验药物试验药采用北京泰德制药有限公司生产的前列地尔脂微球载体注射液(批号T004)，规格为10μg/支(2ml/支)，0-5℃保存，避免冷冻。
对照药采用积华药业有限公司生产的还原型谷胱甘肽(批号0101)，规格为600mg/支，室温下干燥、阴凉处贮减。
综合治疗药门冬氨酸钾镁30ml/天，静滴；甘利欣30ml/天，静滴；维生素类药。
试验方案试验组在综合治疗的基础上，将前列地尔脂微球载体注射液10μg(2ml)溶解在10ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中静脉缓慢给药，30分钟内滴完，每日1次，连续给药28天。
对照组在综合治疗的基础上，将古拉定1.2g溶解在10ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中静脉缓慢给药，30分钟内滴完，每日1次，连续给药28天。
不能合并使用的药物抗病毒药(苦参碱等)、肾上腺糖皮质激素、退黄药(苦参、茵栀黄、丹参、思美泰、优思福)等。
随机分组由中日友好医院国家药品临床研究统计分析中心统一为各中心提供随机表，各中心按病例入组顺序和随机表顺序依1∶1原则，将病例分配至试验药物组和对照组。
病例入组标准
1.年龄18-65岁。
2.为便于统计分析，病种选择为慢性乙型肝炎(中、重度)，依据2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会颁布的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准诊断。
3.要求具有血清总胆红素在68.4-256.5μmol/L之间和同时有下列一项以上者①血清丙氨酸转氨酶(ALT)超过正常上限值的3倍以上；②天门冬氨酸转氨酶(AST)超过正常上限值的3倍以上；③凝血酶原活动度大于40％。
4.已签署知情同意书观察指标安全性指标在治疗前及结束治疗后分别检查血常规、尿常规、心电图、肝、肾功能以及记录所有不良事件。
临床疗效指标①血生化血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、凝血酶原活动度(PTA)；②临床症状和体格检查等治疗前后的变化。
疗效判断标准在研究中及研究后，由研究者根据TBIL、ALT和AST及不良事件的情况对药物的疗效及安全性做出综合评价和判定。
显效疗程结束时TBIL、DBIL、ALT和AST指标下降在异常升高值的50％以上，出院时恢复正常或接近正常。
有效疗程结束时，TBIL下降在异常升高值的50％以上。
无效治疗过程中死亡，或治疗后临床及化验检查均无好转。
试验结果共入组222例，每组分别111例、111例，共脱落14例。试验组脱落率为9.01％(10/111)，对照组组脱落率为3.60％(4/111)。总脱落率为6.31％(14/222)，小于10％。两组脱落率差别无统计学意义(P＞0.05)。总脱落率为6.31％，表明该试验质量及病人依从性良好。
各组内比较显示，临床症状的改善及ALT、AST、Tbil、TP、ALB指标在2周、4周时均均与疗前比较有显著降低，差别有统计学意义(P＜0.05)。血清总胆红素(Tbil)及血清结合胆红素(Dbil)逐步下降，Tbil在治疗前为131.99±52.23μmol/L，治疗后2周时降至88.33±113.01μmol/L，治疗后4周时降至69.64±117.46μmol/L，治疗前后相比有显著性差异(P＜0.05)。
综合疗效评价方面，4周治疗结束时，试验药物组的综合疗效评价为显效率86.11％(其中TBIL、DBIL、ALT和AST均完全正常28例，占总病例数的25.93％)，有效率3.70％，无效率10.19％；说明前列地尔脂微球载体注射液对慢性乙型肝炎中、重度有明显治疗效果。
试验过程中未发生严重不良事件。试验组常见的不良反应是静脉炎，共10例，其中2例病人退出治疗，其余8例病人都能完成疗程，静脉炎全部发生在注射部位，停药后即消失。其他不良事件较为少见，有1例因头痛退出试验组后头痛消失；1例出现注射部位红肿、疼痛经对症处理好转；1例自觉消化道症状加重但继续治疗后症状减轻。
本试验提示前列地尔脂微球载体注射液治疗慢性乙型肝炎的中、重度病人是安全有效的药物。
权利要求
前列地尔脂微球载体注射液在制备治疗慢性肝炎的药中的应用。我公司生产的前列地尔注射液是以精制卵磷脂作为乳化剂，以精制大豆油的脂肪粒子作为PGE1载体的脂微球注射液。具有靶向作用于病变部位、用药剂量小、疗效好、副作用低等特点。能够扩张血管、抑制血小板聚集、稳定肝细胞膜和改善肝功能，可以治疗由免疫介导的宿主对感染的反应导致肝细胞的损伤。药效学研究结果证实前列地尔注射液对免疫性肝损伤有明显的保护作用，可明显降低升高的ALT、AST水平并改善肝脏的病理形态变化，其保护作用随剂量的增加而增强。在北京、上海、广州、杭州进行了临床试验，结果证实前列地尔注射液治疗慢性肝炎安全有效。
全文摘要
本发明涉及前列地尔注射液在制备治疗慢性肝炎适应症药物中的应用。我公司生产的前列地尔注射液是以精制卵磷脂作为乳化剂，以精制大豆油的脂肪粒子作为PGE
文档编号A61P31/20GK101049313SQ200610067190
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月7日 优先权日2006年4月7日
发明者张伟强 申请人:北京泰德制药有限公司