专利名称：普卢利沙星复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种普卢利沙星复方制剂，用于治疗细菌感染性疾病。
背景技术：
普卢利沙星(Prulifloxacin)是由日本新药公司研制开发的第四代喹诺酮类抗菌药，其化学名为6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，分子式C21H20FN3O6S，分子量461.46。普卢利沙星具有优良的药代动力学和药效学特征，抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药性，临床用于治疗细菌性感染具有良好的疗效。但近年来，由于抗生素的大量使用导致细菌耐药性的增强，临床治疗细菌性感染出现了复杂性、难治性和反复性等问题的困扰。同时细菌性感染反复发作的患者还普遍存在着免疫水平低下的问题。根据现代免疫学的研究表明，低免疫水平导致治疗周期变长，细菌耐药性增加，而且单纯依靠外源性抗菌药不足以完全达到致病菌彻底清除。
匹多莫德，是八十年代末由意大利Poli化学工业公司合成出的是一种内源性调节药物，具有机体免疫功能促进作用，能够迅速提高患者的免疫水平。其化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，分子式C9H12N2O4S，分子量244.26。匹多莫德是一种人工合成的高纯度二肽，一种免疫促进剂，它既能促进非特异性免疫反应又促进特异性免疫反应。可增强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞(CD4)与抑制性T细胞(CD8)的比值恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。动物试验及临床试验均表明匹多莫德尽管无直接的抗菌及抗病毒活性。
目前，还未有将普卢利沙星与匹多莫德联合用于治疗细菌感染性疾病的报导，发明人对这两种药物联合应用的协同作用进行了研究和大量试验，终得本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能通过内源性提高患者免疫水平以及外源性杀灭细菌的复方制剂。
为了实现本发明的目的，采用如下技术方案一种普卢利沙星复方制剂，其活性成分的组成特征为普卢利沙星50-600mg匹多莫德200-1600mg。
按上述活性成分组成，加入药剂学可接受的辅料，可以制成任何药剂学可接受的剂型。
所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、柠檬酸、亚硫酸钠、右旋糖苷、吐温80、甘露醇和山梨脂中的任意一种或几种。
所述的药剂学可接受的剂型可以为口服剂或注射剂，口服剂为片剂、丸剂、胶囊或滴丸，注射剂可以为水针、粉针或输液剂。
利用普卢利沙星与匹多莫德制备所需药物的各种剂型时，可以按照药剂学领域的常规生产方法制备。如将该提取物与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。
本发明的作用机理如下普卢利沙星的作用机制是主要通过通过抑制细菌DNA拓扑异构酶II和IV的活性，从而抑制细菌DNA的复制、转录、修复过程导致细菌死亡。普卢利沙星的化学结构独特，几乎没有光敏副反应。该药既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，特别是对绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌力超过目前已上市的所有沙星类药物。据体外试验和临床使用结果均表明，普卢利沙星抗菌谱广泛，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌属、摩拉克氏菌属、大肠菌属、志贺氏菌、沙门氏菌属、柠檬酸细菌属、克雷伯氏菌属、肠菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、霍乱菌、流感菌、绿脓菌等所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、耳鼻科感染、消化系统感染、肠炎、皮肤软组织感染及外科感染等均有良好治疗作用。由于其疗效确切、副作用较小、价格适中受到普遍欢迎。
匹多莫德作为免疫刺激剂，能迅速提升免疫水平，能在疗程上配合普卢利沙星治疗细菌性感染疾病具有时间上的一致性，并达到缩短疗程并减少复发的目的，也有助于减少细菌耐药发生的几率。
本发明提供的普卢利沙星复方制剂相对于现有技术来说，具有如下有益效果(1)两种药物采用复方制剂，具有较好的协同作用，其适用范围更广，临床各科常见细菌性感染均能发挥抗菌活性，同时还能控制其他非常见病原体所致感染的发生。
(2)两种药物吸收后均能体内分布均匀，两者不存在相互作用，体内亦无积蓄作用，均以原形方式经尿路排出，安全性良好。
具体实施例方式
以下通过具体实施例详细说明本发明技术方案及效果，并不以此限定本发明的实施范围。
实施例1普卢利沙星200g匹多莫德 800g淀粉 200g微晶纤维素250g低取代羟丙基纤维素80g羟丙基纤维素 80g微晶纤维素(外)50g硬脂酸镁(外) 12g40％乙醇 适量压片制成 1000粒其制备方法为
(1)分别将各原、辅料过100目筛(2)制粒①将处方量内加的辅料加入混合器中，干混10分钟；②将混合好的原辅料中加入适量40％乙醇，混合制成软材，用36目筛制粒；③将颗粒于60摄氏度左右干燥，加入处方量外加的辅料，混匀，以36目筛整粒；(3)压片即得。
每粒含普卢利沙星0.2g，匹多莫德0.8g。
实施例2取普卢利沙星200g，匹多莫德800g，吐温8015.5g，甘露醇90g，加入注射用水2000ml使全部溶解，加1％活性炭去热原，过0.22μm微孔滤膜，分装于1000支10ml西林瓶中，冷冻干燥，得注射用粉针剂。
以下实施例均以活性成分表示。
实施例3普卢利沙星50mg；匹多莫德200mg。
实施例4普卢利沙星100mg；匹多莫德400mg。
实施例5普卢利沙星150mg；匹多莫德600mg。
实施例6普卢利沙星200mg；匹多莫德800mg。
实施例7普卢利沙星300mg；匹多莫德1000mg。
实施例8普卢利沙星350mg；匹多莫德1200mg。
实施例9普卢利沙星400mg；匹多莫德1400mg。
实施例10普卢利沙星500mg；匹多莫德1500mg。
实施例11普卢利沙星600mg；匹多莫德1600mg。
实施例12普卢利沙星600mg；匹多莫德200mg。
实施例12普卢利沙星600mg；匹多莫德800mg。
下面以普卢利沙星与匹多莫德复方制剂治疗慢性泌尿生殖系感染急性发作临床疗效报告，说明本发明的有益效果。
观察普卢利沙星与匹多莫德复方制剂对慢性泌尿生殖系感染急性发作的临床疗效[方法]1、病例选择共观察慢性泌尿生殖系感染急性发作病人95例，其中男57例，女38例，平均年龄56.3岁，具有以下症状及实验室检查(1)泌尿道刺激症状尿频、尿急、尿痛。
(2)或伴尿色黄赤或尿口有白色分泌物，腰痛，小腹疼痛等。
(3)尿常规沉渣镜检，白细胞＞10个/HP，或少量蛋白，红细胞。
(4)中段尿路培养，细菌定量培养菌数＞105/ml。
并排除患有尿道综合证，泌尿系统结核，尿路结石，急慢性肾炎等泌尿系统疾病病例。所有病例随机分为治疗组和对照组，两组患者年龄、性别和病情经统计学检验p＞0.05，具有可比性。
2、观察指标
(1)、临床症状观察观察治疗前后尿频、尿急、尿痛、尿色黄赤，腰痛，小腹疼痛等症状，采用积分方法。
(2)、实验室指标观察观察治疗前后尿常规、清洁中段尿培养以及治疗前及停药时检测中性粒细胞吞噬指数及吞噬百分率等。
3、治疗方法治疗组给予普卢利沙星与匹多莫德复方制剂(普卢利沙星200mg，匹多莫德800mg)，静脉滴注，Bid，连续15天；对照组给予普卢利沙星，200mg，静脉滴注，Bid，连续15天。两组的对症治疗措施相同。
4、评分方法及统计学处理(1)、评分方法(采用积分评估的方法)I、治疗前临床症状及客观指标评分
(-)记0分(+)记1分(++)记2分(+++)记3分II、治疗后评分方法
治疗前即初诊时具有的症状为3分；治疗后症状减轻为2分；明显减轻为1分；症状消失为0分。
(2)、统计学处理临床症状的改善采用ridit分析，其他资料如是计数资料用卡方检验，计量资料则用t检验，p＜0.05作为有统计学显著性意义的标准。
1、表1可见，两组患者治疗前后主要临床症状的积分变化，治疗组与对照组有显著性差异(p＜0.05)表1、两组治疗前后主要症状的改善情况对比
2、两组患者治疗前后实验室指标变化表2.1治疗组病人(n＝60)治疗前后尿常规、清洁中段尿培养改善情况 表2.2对照组病人(n＝35)治疗前后尿常规、清洁中段尿培养改善情况
表3两组病人治疗前后中性粒细胞吞噬指数和中性粒细胞天噬百分率情况
通过表1至表3的结果可以看出，治疗组跟对照组的最终治疗均具有显著的效果。同时，采用复方制剂的治疗组在实验室指标方面，改善明显，免疫学功能得到提高，特别是中性粒细胞功能得到明显提高，这表明匹多莫德起到了免疫促进的作用。与此相对应的是，治疗组的临床症状平均第六天就有明显的好转，而对照组持续至第十天才显效，差距明显(p＜0.05)，说明了疗效的改善确实与免疫水平的提高相关，也证明了匹多莫德与普卢利沙星复方制剂具有缩短疗程的效果。研究表明，复方制剂既通过匹多莫德内源性提高机体的抗感染免疫能力，增强抗感染作用又通过普卢利沙星外源性直接杀灭致病菌，具有明显的协同效应，用于临床治疗抗细菌性感染应具有良好的效果。
权利要求
1.一种普卢利沙星复方制剂，其特征在于其活性成分组成为普卢利沙星50-600mg匹多莫德200-1600mg。
2.根据权利要求1所述的普卢利沙星复方制剂，其特征在于以所述的活性成分，加入药剂学可接受的辅料，制成药剂学可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的普卢利沙星复方制剂，其特征在于所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、柠檬酸、亚硫酸钠、右旋糖苷、吐温80、甘露醇和山梨脂中的任意一种或几种。
4.根据权利要求2或3所述的普卢利沙星复方制剂，其特征在于所述的药剂学可接受的剂型为口服剂或注射剂，口服剂为片剂、丸剂、胶囊或滴丸，注射剂为水针、粉针或输液剂。
全文摘要
本发明涉及一种普卢利沙星复方制剂，用于治疗细菌感染性疾病。其组成为普卢利沙星50－600mg，匹多莫德200－1600mg。按该组成加入药剂学可接受的辅料，制成药剂学可接受的剂型，用于临床治疗细菌感染性疾病，有提高了机体的免疫水平来配合普卢利沙星外源性杀灭细菌的功效。
文档编号A61K9/20GK1836662SQ20061006718
公开日2006年9月27日 申请日期2006年4月5日 优先权日2006年4月5日
发明者刘全胜, 夏中宁, 舒军, 林学良 申请人:夏中宁