专利名称：一种普卢利沙星口服固体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法特别涉及一种普卢利沙星口服固体制剂及制备方法。
背景技术：
普卢利沙星(Prulifloxacin，PUFX)是第四代氟喹诺酮类抗菌药，是代谢活性物UFX (代号为匪394)的前体药。普卢利沙星系日本新薬(株)最先开发进入临床前研究，以后明治製菓(株)加入与之一起进行临床前及临床的共同研究；而日本新薬(株)与十全化学(株)合作进行其原料药研究。普卢利沙星口服后主要由小肠吸收，在门静脉血管和肝脏中的双氧酶作用下脱去C7位上的5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基，成为具有抗菌活性的匪394 (AF3013)。其抗菌谱广，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等均有效，对革兰阴性菌抗菌作用较其他喹诺酮类和抗菌药物强大，特别是绿脓杆菌。国外研究显示，该药反复给药无明显蓄积性，不良反应少。几乎没有氟喹诺酮类药物常见的光毒性、心脏毒性及肝脏毒性。现有的普卢利沙星的制剂药物所用的辅料多，不利于患者的用药安全；同时药物溶出速度慢，影响药物的吸收；因此，需要研制能够提高普卢利沙星固体口服制剂的用药安全、溶出度好和稳定性好的普卢利沙星固体口服制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种普卢利沙星口服固体制剂，本发明另一目的在于提供该药物组合物的制备方法及用途。本发明目的是通过如下技术方案实现本发明普卢利沙星口服固体制剂的原料组成为普卢利沙星13(Γ135重量份、淀粉1(Γ30重量份、微晶纤维素30 50重量份、乳糖2(Γ40重量份、粘合剂O. 05 10重量份、崩解剂2 15重量份、润滑剂O. 5 10重量份。上述原料优选重量配比如下普卢利沙星131 133重量份、淀粉15 25重量份、微晶纤维素35 45重量份、乳糖25^35重量份、粘合剂21重量份、崩解剂31重量份、润滑剂21重量份。上述原料优选重量配比如下普卢利沙星132重量份、淀粉20重量份、微晶纤维素40重量份、乳糖30重量份、粘合剂6重量份、崩解剂5重量份、润滑剂7重量份。上述原料优选重量配比如下普卢利沙星131重量份、淀粉24重量份、微晶纤维素36重量份、乳糖34重量份、粘合剂3重量份、崩解剂7重量份、润滑剂3重量份。上述原料优选重量配比如下普卢利沙星133重量份、淀粉16重量份、微晶纤维素44重量份、乳糖26重量份、粘合剂7重量份、崩解剂4重量份、润滑剂8重量份。上述原料优选重量配比如下普卢利沙星132重量份、淀粉20重量份、微晶纤维素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸钠I重量份、聚乙烯吡咯烷酮5重量份、羧甲淀粉钠5重量份、微粉硅胶5重量份、硬脂酸镁2重量份。上述原料优选重量配比如下普卢利沙星132重量份、淀粉20重量份、微晶纤维素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸钠2重量份、聚乙烯吡咯烷酮4重量份、羧甲淀粉钠3重量份、微粉硅胶4重量份、硬脂酸镁3重量份。所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或几种混 合水溶液或醇溶液；所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或几种混合物，所述的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种混合物。本发明普卢利沙星口服固体制剂的具体制备方法如下取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、崩解剂混合过8(Γ100目筛，混合均匀后为内加物料；润滑剂过8(Γ120目筛备用；取粘合剂加入到40-60%乙醇的溶液中，制成3-7%浓度的粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，16 24目筛制粒，颗粒置5(T70°C干燥2 4h，18 24目筛制粒，外加润滑剂混匀；制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂。本发明普卢利沙星口服固体制剂的优选制备方法如下取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、崩解剂混合过80目筛，混合均匀后为内加物料；润滑剂过120目筛备用；取粘合剂加入到40%乙醇的溶液中，制成6%浓度的粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，18目筛制粒，颗粒置68°C干燥2h，18目筛制粒，外力口润滑剂混匀；制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂。本发明普卢利沙星口服固体制剂的优选制备方法如下取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、崩解剂混合过80目筛，混合均匀后为内加物料；润滑剂过100目筛备用；取粘合剂加入到50%乙醇的溶液中，制成5%浓度的粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，20目筛制粒，颗粒置60°C干燥3h，20目筛制粒，外力口润滑剂混匀；制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂。本发明普卢利沙星口服固体制剂的优选制备方法如下取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、崩解剂混合过100目筛，混合均匀后为内加物料；润滑剂过120目筛备用；取粘合剂加入到60%乙醇的溶液中，制成4%浓度的粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，24目筛制粒，颗粒置52°C干燥4h，24目筛制粒，外力口润滑剂混匀；制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂。本发明普卢利沙星口服固体制剂的优选制备方法如下取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合过8(Γ100目筛，混合均匀后为内加物料；微粉硅胶、硬脂酸镁分别过8(Γ120目筛备用；取聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸钠加入到40-60%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮为3-7%的浓度作为粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，16 24目筛制粒，颗粒置5(T70°C干燥2 4h，18 24目筛制粒，外加微粉硅胶及硬脂酸镁混匀；用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂。本发明普卢利沙星口服固体制剂的优选制备方法如下取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合过80目筛，混合均匀后为内加物料；微粉硅胶、硬脂酸镁分别过100目筛备用；取聚乙烯吡喏烷酮及十二烷基硫酸钠加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡咯烷酮为5%的浓度作为粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，16 24目筛制粒，颗粒置60°C干燥2 4h，18 24目筛制粒，外力口微粉硅胶及硬脂酸镁混匀；用于压片或装胶囊，其中片芯用于薄膜包衣。本发明普卢利沙星口服固体制剂的优选制备方法如下取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合过100目筛，混合均匀；微粉硅胶、硬脂酸镁分别过120目筛备用；取聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸钠加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡咯烷酮为5%的浓度作为粘合剂；将粘合剂用于内加物料中 制软才，20目筛制粒，颗粒置60°C干燥2 4h，18目筛制粒，外加微粉硅胶及硬脂酸镁混匀；用于制备片剂(薄膜包衣)、胶囊剂或颗粒剂。本发明普卢利沙星口服固体制剂溶出快，释放完全，生物利用度高，在高温、强光条件下稳定性较好。未含有对胃肠道有刺激性作用的滑石粉，处方辅料用量小，制备操作工艺简便，不用粉碎至300目，没有干法制粒的二次压片的麻烦，保证辅料自身性能。本发明采用湿法制粒，粘合剂中含有聚维酮及十二烷基硫酸钠，增加难溶性药物普卢利沙星的亲水性，十二烷基硫酸钠作为表面活性剂降低药物的表明张力，形成胶束增容体系，起到协同的增容作用，加大药物的溶解，药物可以顺利从胶束中扩散或胶束本身迅速与胃肠黏膜融合，则增加药物吸收，还有是增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收。本发明的外加辅料为微粉硅胶及硬脂酸镁，前者具有很好的助流作用，使制备工艺稳定可靠，还具备良好的亲水性，增加药物的崩解及降低硬脂酸镁的疏水性，其两者搭配使用能发挥非常好的作用。
图I :本发明普卢利沙星口服固体制剂溶出曲线图2 :普卢利沙星分散片的溶出曲线图3 :普卢利沙星片的溶出曲线图4:对比溶出曲线下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例I :本发明普卢利沙星口服固体制剂在酸中溶出度实验取本发明样品6片(实施例1)，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)以O. lmol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟时取溶液IOml滤过，同时补加O. lmol/L盐酸溶液10ml，精密量取续滤液2ml置50ml量瓶中，加O. lmol/L盐酸溶液，稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在274nm的波长处测定吸收度；另精密称取普卢利沙星对照品适量，加O. lmol/L盐酸溶液制成每Iml中含普卢利沙星5ug的溶液，同法测定，计算出每片的溶出量，实验结果见表I。表I普卢利沙星片溶出度考察
权利要求
1.一种普卢利沙星组合物，其特征在于该组合物的原料组成为 普卢利沙星13(Γ135重量份、淀粉1(Γ30重量份、微晶纤维素3(Γ50重量份、乳糖20 40重量份、粘合剂O. 05^10重量份、崩解剂2 15重量份、润滑剂O. 5^10重量份。
2.如权利要求I所述的普卢利沙星组合物，其特征在于该组合物的原料组成为 普卢利沙星131 133重量份、淀粉15 25重量份、微晶纤维素35 45重量份、乳糖25 35重量份、粘合剂21重量份、崩解剂31重量份、润滑剂21重量份。
3.如权利要求I所述的普卢利沙星组合物，其特征在于该组合物的原料组成为 普卢利沙星132重量份、淀粉20重量份、微晶纤维素40重量份、乳糖30重量份、粘合剂6重量份、崩解剂5重量份、润滑剂7重量份。
4.如权利要求I所述的普卢利沙星组合物，其特征在于该组合物的原料组成为 普卢利沙星131重量份、淀粉24重量份、微晶纤维素36重量份、乳糖34重量份、粘合剂3重量份、崩解剂7重量份、润滑剂3重量份。
5.如权利要求I所述的普卢利沙星组合物，其特征在于该组合物的原料组成为 普卢利沙星133重量份、淀粉16重量份、微晶纤维素44重量份、乳糖26重量份、粘合剂7重量份、崩解剂4重量份、润滑剂8重量份。
6.如权利要求I所述的普卢利沙星组合物，其特征在于该组合物的原料组成为 普卢利沙星132重量份、淀粉20重量份、微晶纤维素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸钠I重量份、聚乙烯吡咯烷酮5重量份、羧甲淀粉钠5重量份、微粉硅胶5重量份、硬脂酸镁2重量份。
7.如权利要求I所述的普卢利沙星组合物，其特征在于该组合物的原料组成为 普卢利沙星132重量份、淀粉20重量份、微晶纤维素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸钠2重量份、聚乙烯吡咯烷酮4重量份、羧甲淀粉钠3重量份、微粉硅胶4重量份、硬脂酸镁3重量份。
8.如权利要求1-5任一所述的普卢利沙星组合物，其特征在于 所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或几种混合水溶液或醇溶液；所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或几种混合物，所述的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种混合物。
9.如权利要求1-8任一所述的普卢利沙星组合物的制备方法，其特征在于口服固体制剂的制备方法为 取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、崩解剂混合过8(Γ100目筛，混合均匀后为内加物料；润滑剂过80 120目筛备用；取粘合剂加入到40-60%乙醇的溶液中，制成3-7%浓度的粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，16 24目筛制粒，颗粒置5(T70°C干燥2 4h，18 24目筛制粒，外加润滑剂混匀；制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂。
10.如权利要求9所述的普卢利沙星组合物的制备方法，其特征在于口服固体制剂的制备方法为 取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、崩解剂混合过80目筛，混合均匀后为内加物料；润滑剂过120目筛备用；取粘合剂加入到40%乙醇的溶液中，制成6%浓度的粘合剂；将粘合剂用于内加物料中制软才，18目筛制粒，颗粒置68°C干燥2h，18目筛制粒，外加润滑剂混匀；制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂； 或者取普卢利沙星、淀粉、乳糖、微晶纤维素、崩解剂混合过80-100目筛，混合均匀后为内加物料；润滑剂过100目筛备用；取粘合剂加入到50%乙醇的溶液中，制成5%浓度的粘合剂；将粘 合剂用于内加物料中制软才，20目筛制粒，颗粒置60°C干燥3h，20目筛制粒，夕卜加润滑剂混匀；制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及其他临床可接受的口服固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种普卢利沙星口服固体制剂及其制备方法，该口服制剂的原料组成为普卢利沙星130~135重量份、淀粉10~30重量份、微晶纤维素30~50重量份、乳糖20~40重量份、粘合剂0.05~10重量份、崩解剂2~15重量份、润滑剂0.5~10重量份；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或几种混合水溶液或醇溶液；所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或几种混合物，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种混合物。本发明普卢利沙星口服固体制剂，用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，其稳定性好，能有效提高溶出度，解决普卢利沙星口服固体制剂溶出慢的问题，提高生物利用度。
文档编号A61P31/04GK102895175SQ20121018038
公开日2013年1月30日 申请日期2012年6月4日 优先权日2012年6月4日
发明者张永红, 杨勇, 陈龙江, 黄燕萍, 王利春, 梁隆 申请人:四川科伦药业股份有限公司