专利名称：：阿片类与非阿片类镇痛药的控释制剂的制作方法
技术领域：
：本发明总体上涉及用于给予药物的固体剂型、制备所述剂型的方法及向有需要的患者提供治疗药物的方法等等。
背景技术：
：用于释放镇痛药如阿片类镇痛药的控释剂型是本领域已知的。提供相对可溶性药物如阿片类镇痛药与相对不溶性药物如某些非阿片类镇痛药给药的组合产品较难制备，然而ー些这方面剂型的制备已有报道。例如，美国专利第6，245，357号公开了ー种释放阿片类镇痛药如氢吗啡酮或吗啡与非阿片类镇痛药如扑热息痛(acetaminophene)或布洛芬组合的剂型，及一种药学上可接受的聚合物水凝胶(麦芽糊精、聚氧化烯、聚氧こ烯、羧烷基纤维素)，这种剂型具有跨越双层内壁与外壁的滲透压梯度，从而吸收液体进入贮药室形成含药溶液或混悬液，通过水动力作用与渗透压作用将药物通过通道从所述剂型中释出。所述专利描述了内壁在调节与控制水流入所述剂型中的重要性、当致孔剂从内壁洗提出去时内壁随时间的改变、及在释药后期内壁补偿渗透压推动力损失的能力。所述专利还公开了一种以O至18小时给予2mg至8mg及18至24小时给予0_2mg剂量的方式给予一个单位剂量阿片类镇痛药的方法。然而，因为所述剂型在一段18至24小时的时间内释放阿片类与非阿片类镇痛药，所以所述剂型适合于且预期一日给药一次，而不是一日两次。美国专利第6.284，274号描述了ー种双层片，所述双层片第一层包含阿片类镇痛药、聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮与润滑剂，第二层渗透推动层含有聚环氧こ烷或羧甲基纤维素。也描述了ー种双层片，其第一层含有非阿片类镇痛药与聚环氧こ烷、聚こ烯吡咯烷酮与非离子表面活性剤，包括聚氧こ烯脂肪醇醚、失水山梨醇脂肪酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧こ烯失水山梨醇单月桂酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇单硬脂酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇单油酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇棕榈酸酯与聚氧こ烯失水山梨醇单月桂基硫酸酷。然而，阿片类与非阿片类镇痛药未合并用在双层片中。Kao的美国专利申请公开第2003/0092724号描述了非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药合并用在缓释层与速释层的缓释剂型。仅在速释层达到非阿片类镇痛药的高载药量。另外，这个专利申请说明活性物质的相对释放速度不需彼此成比例。最后，在为溶出曲线所报道的时间内所述剂型未释放所述镇痛药的90%，导致大量残留药物在所述制剂中。以Oshlack的美国专利第6，387，404号为代表的一族专利描述了含有提供缓释的包有疏水性包衣的速释片芯的剂型。所述速释片芯包含不溶性治疗活性物质如扑热息痛与可溶性治疗活性物质如阿片类镇痛药的组合在缓释剂型中。可待因的释放速度约为扑热息痛释放速度的两倍。另外的释放阿片类镇痛药的剂型已被描述。例如，美国专利第5，948，787描述了吗啡组合物与吗啡给药的方法，以及含有阿片类镇痛药(包括氢可酮)、聚氧化烯、PVP与非离子表面活性剂的镇痛药组合物。美国专利第6，491，945描述了含有氢可酮、羧甲基纤维素、羟丙基烷基纤维素与润滑剂并任选地含有聚こ烯吡咯烷酮或山梨醇的组合物。美国专利第5，866，161描述了ー种用含有氢可酮、聚氧化烯、羟烷基纤维素及润滑剂的缓释双层片给予氢可酮的方法，其中氢可酮以每小时O.5mg至10mg的控制速度在一段30小时的时间内释放。美国专利申请公开第20030077320描述了ー种同时含有聚氧化烯与羟烷基纤维素或羧甲基纤维素碱金属盐与羟丙基烷基纤维素的剂型，以及在一段20与30小时的时间内释放的方法。美国专利第5，866,164号描述了ー种在第一层含有阿片类镇痛药并在第二层含有阿片类拮抗剂的组合物。美国专利第5，593，695描述了吗啡组合物与一种吗啡给药的方法。美国专利第5，529，787号描述了用在药物层包含羧甲基纤维素、聚こ烯吡咯烷酮与润滑剂且在第二层渗透推动层含有聚氧化烯、滲透剂、羟烷基纤维素与润滑剂的双层组合物给予氢吗啡酮的组合物与方法。美国专利第5，702，725号描述了含有氢吗啡酮的组合物与给药氢吗啡酮的方法，所述组合物包含聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮、润滑剂与推动层。美国专利第5，914，131描述了含有氢吗啡酮的剂型，产生氢吗啡酮治疗的方法与提供氢吗啡酮血浆浓度的方法。描述了具有含聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮、润滑剂的药物层与推动层的具体剂型。氢吗啡酮以1-14小时内释放55-58%与0-24小时内释放80-100%的释放速度被释放。美国专利第5，460，826号描述了含有吗啡的剂型与给药吗啡的方法，所述剂型包括含有吗啡、聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮、润滑剂的药物组合物层与推动层。美国专利申请公开第2003/0224051号描述了一天给药一次的羟考酮控释剂型。WO03/092648描述一天给药一次控制释放羟考酮的剂型，其中所述化合物以相同的速度释放以使从片芯的平均每小时释放速度变化正负不超过前后平均每小时释放速度的约10%、25%或30%。WO03/101384描述了一天给药一次的羟考酮控释ロ服剂型。WO01/032148描述了描述为适合一天给药两次的氢可酮制剂。在上述方法中没ー种方法描述了每日给药两次能够以成比例的速度向有需要的患者同时提供扑热息痛与氢可酮两者的缓释的高载药量剂型。发明概述相应地，本发明的主要目的是通过用在一段延长的时间内给予阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的缓释剂型提供药物释放的新方法与剂型来解决前面提到的本领域的需要。本发明的ー个目的是提供可生物利用的阿片与非阿片类镇痛药的制剂，具体地说，为氢可酮与扑热息痛，所述制剂用比现有可用的速释制剂较少的给药次数提供镇痛药。本发明还有ー个目的是提供一种ロ服给药的氢可酮与扑热息痛的药用剂型，所述剂型适合一天两次给药。本发明还有ー个目的是提供氢可酮与扑热息痛或其药学上可接受的盐的ロ服剂型，所述剂型可在一天两次的基础上给药，且提供对哺乳动物特别是人类疼痛的有效治疗。本发明还有ー个目的是控制患者的中度至重度疼痛，这类患者需要超过几天的连续不断的阿片类药物治疗，方法是给予提供与每日两次给药一致的药动学參数的氢可酮与扑热息痛的制剂。本发明还有ー个目的是提供每日两次给药的含有阿片类与非阿片类镇痛药的镇痛药剂型，尤其是氢可酮与扑热息痛，以便减小不合格剂量(misseddoses)的危险，从而减小突破性疼痛(breakthroughpain)的频率与严重程度并将患者焦虑的来源最小化,提供改善的生活质量。本发明还有ー个目的是向患者提供疼痛治疗，所述治疗提供充足的阿片类与非阿片类镇痛药血浆水平从而在给药后I小时内提供疼痛強度的减小，并提供充足的阿片类与非阿片类镇痛药血浆水平从而提供在给药间隔后期时间的疼痛缓解，在给药间隔有可能患者可能经历突破性疼痛。本发明还有ー个目的是提供每日两次的控释剂型，所述剂型提供显示两种组分释放的血浆浓度曲线，所述释放的特征为阿片类与非阿片类镇痛药(例如氢可酮与扑热息痛)血浆水平相对迅速的初始上升，表现为在给药后I小时内疼痛减轻，随后是延长的释放提供血浆内阿片类与非阿片类镇痛药的治疗有效水平，在早期与12小时给药间期内均提供疼痛缓解。本发明还有ー个目的是利用氢可酮与扑热息痛的控释制剂实现以上的目的，所述制剂当每12小时给药一次时，提供与每4小时给药一次给予相似剂量的速释氢可酮与扑热息痛所提供的相对等同的血浆浓度。本发明还有ー个目的是提供氢可酮与扑热息痛的缓释制剂，所述制剂当每12小时给药一次时，提供比每4小时给药一次给予相同总剂量的速释氢可酮与扑热息痛所得到的那些较低的最大与较高的最小氢可酮与扑热息痛浓度(例如较小的峰谷波动)。考虑到以上的目的与其它目的，在某些实施方案中，本发明涉及每日两次给药的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药固体缓释ロ服剂型，特别是氢可酮与扑热息痛，所述剂型当给予患者时，以与其在所述剂型中各自的量成比例的速度提供每种所述阿片类镇痛药与所述非阿片类镇痛药的缓释。优选地，所述剂型的给药导致发生在给药间隔早期的血浆浓度的迅速上升，以使患者在给药后约I小时内经历减小的疼痛強度，还提供充足的氢可酮与扑热息痛血浆浓度以提供在给药间隔后期的疼痛缓解，此时患者可能预计发生突破性疼痛。提供毎日两次给予人类患者提供疼痛缓解的缓释剂型。所述缓释剂型包含速释组分与缓释组分，其中速释组分与缓释组分共同含有治疗有效量的阿片类镇痛药与治疗有效量的非阿片类镇痛药，其中非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约20与约100倍重量之间，并且缓释组分以彼此成比例的速度提供每种阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的缓释。在某些实施方案中，非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约20与约40倍重量之间。在特定的实施方案中，非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约27与约34倍重量之间。在优选的实施方案中，非阿片类镇痛药为扑热息痛，阿片类镇痛药为重酒石酸氢可酮。在某些实施方案中，所述剂型包含扑热息痛载药量至少为60%重量，更典型地在约75%至约95%重量之间。在另一个实施方案中，所述缓释剂型包含含有治疗有效量的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的镇痛药组合物；一种提供足以提供人类患者血浆中最初峰浓度的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的初始释放的方法；一种提供持续达约12小时的第二次释放以提供足以提供约12小时的持续疼痛缓解的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的持续血浆浓度的方法，其中所述方法还提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的成比例释放。在另一个实施方案中，提供了一种适合每日两次口服给予人类患者以有效缓解疼痛的控释剂型，所述剂型包含含相对重量比在约27与约34之间的治疗有效量的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的镇痛药组合物；提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药控释的机理。优选地，非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的释放速度彼此成比例。在另外又一个实施方案中，一种阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的双层剂型被提供用于每日两次口服给予人类患者，所述剂型包含含有治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的药物层；含有高分子量聚合物的非药物层，所述非药物层在吸水时以可溶蚀性组合物提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的缓释；提供水进入所述剂型的控制速度的半透膜；与位于药物层与半透膜之间的流动促进层。在另一个实施方案中，一种缓释剂型被提供用于每日两次口服给药，所述剂型包含含有高载药量的相对不溶的非阿片类镇痛药与较小量的相对可溶的阿片类镇痛药的药物组合物；在吸收存在于使用环境的水时膨胀的可膨胀性组合物；缓和可膨胀性组合物吸水速度的速控膜；其中所述缓释剂型在一段延长的时间内提供所述非阿片类镇痛药与所述阿片类镇痛药的成比例释放。在一个优选的实施方案中，所述剂型包含(1)形成腔室并包括在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的药物层；(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层(pushdisplacementlayer);(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层(flow-promotinglayer);且所述剂型在使用环境与水接触后提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度达约12小时。优选地，药物层含有非阿片类镇痛药载药量至少为60%重量，在某些实施方案中，药物层含有非阿片类镇痛药载药量在约75%与约95%重量之间，在其它实施方案中，药物层含有非阿片类镇痛药载药量在约80%与约85%重量之间。优选地，药物层含有阿片类镇痛药载药量在约I%与约10%重量之间，在某些实施方案中，药物层含有阿片类镇痛药载药量在约2%与约6%重量之间。非阿片类镇痛药的量通常在阿片类镇痛药量的约20与约100倍重量之间，更典型地在约20与约40倍重量之间，最典型地在约27与34倍重量之间。优选地，所述剂型以彼此成比例的速度释放阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药，且所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境。阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度为零级或上升的。在某些实施方案中，阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度维持约6小时至约10小时，在一个优选的实施方案中，阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度维持约8小时。在另外的实施方案中，所述剂型还包含药物包衣层，所述药物包衣层包含足以在有需要的患者体内提供镇痛作用的治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药。药物包衣层可包含约60%至约96.99%重量的扑热息痛，更典型地，药物包衣层包含约75%至约89.5%重量的扑热息痛。药物包衣层可包含约O.01%至约25%重量的重酒石酸氢可酮，更优选地约O.5%至约15%重量的重酒石酸氢可酮，甚至更优选地约I%至约3%重量的重酒石酸氢可酮。在特定的实施方案中，所述缓释剂型显示阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放率为O.75小时后释放约19%至约49%，3小时后释放约40%至约70%，6小时后释放至少约80%。在另外的实施方案中，所述剂型显示阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放率为O.75小时后释放约19%至约49%，3小时后释放约35%至约65%，8小时后释放至少约80%。在其它又一些实施方案中，所述剂型显示阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放率为O.75小时后释放约19%至约49%，4小时后释放约35%至约65%，10小时后释放至少约80%。在某些实施方案中，阿片类镇痛药选自氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、美沙酮、吗啡、可待因、或羟考酮、或其药学上可接受的盐，非阿片类镇痛药优选扑热息痛。在一个优选的实施方案中，非阿片类镇痛药为扑热息痛，阿片类镇痛药为重酒石酸氢可酮。在另外的实施方案中，描述了使用所述剂型的方法。提供人类患者血浆中有效阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药浓度来治疗疼痛的方法，治疗人类患者疼痛的方法，提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药持续释放的方法，提供有效量镇痛药组合物来治疗有需要的人类患者疼痛的方法被提供。在一个实施方案中，所述方法包含口服给予人类患者一种含有速释组分与缓释组分的缓释剂型，其中速释组分与缓释组分共同含有治疗有效量的阿片类镇痛药与治疗有效量的非阿片类镇痛药，其中非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约20与约100倍重量之间，且缓释组分以彼此成比例的速度提供每种阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的缓释。在特定的实施方案中，非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约20与约40倍重量之间，且在另外的实施方案中，非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约27与约34倍重量之间。在优选的实施方案中，非阿片类镇痛药为扑热息痛，阿片类镇痛药为重酒石酸氢可酮。在某些实施方案中，所述剂型包含扑热息痛载药量至少为60%重量，且更典型地在约75%至约95%重量之间。在另外的实施方案中，所述方法包含口服给予一种含有镇痛药组合物的缓释剂型，所述组合物包含治疗有效量的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药；一种提供足以在人类患者血浆中提供最初峰浓度的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的初始释放的方法；与一种提供持续达约12小时的第二次释放以提供足以提供约12小时的持续疼痛缓解的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的持续血浆浓度的方法，其中所述方法还提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的成比例释放。在另外的实施方案中，所述方法包含口服给予一种适合每日两次口服给药的缓释剂型于人类患者以有效缓解疼痛，所述剂型包含含相对重量比在约20与约40或约27与约34之间的治疗有效量的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的镇痛药组合物；提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药控释的机理，其中非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的释放速度彼此成比例。在另外又一个实施方案中，所述方法包含口服给予一种适合每日两次口服给药的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的双层剂型于人类患者，所述剂型包含含有治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的药物层；含有高分子量聚合物的非药物层，所述非药物层在吸水时以可溶蚀性组合物提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的缓释；提供水进入所述剂型的控制速度的半透膜；与位于药物层与半透膜之间的流动促进层。在另一个实施方案中，所述方法包含口服给予一种适合每日两次口服给药的缓释剂型，所述剂型包含含有高载药量的相对不溶的非阿片类镇痛药与较小量的相对可溶的阿片类镇痛药的药物组合物；在吸收存在于使用环境的水时膨胀的可膨胀性组合物；缓和可膨胀性组合物吸水速度的速控膜；其中所述缓释剂型在一段延长的时间内提供所述非阿片类镇痛药与所述阿片类镇痛药的成比例释放。优选从所述剂型中释放的非阿片类镇痛药的量(为所述剂型中总量的百分数的累积释放)为释放的阿片类镇痛药量的约20%以内。在另外的实施方案中，从所述剂型中释放的非阿片类镇痛药的量为释放的阿片类镇痛药量的约10%以内，或约5%以内。在一个优选的实施方案中，所述方法包含在每日两次的基础上口服给予人类患者一种口服缓释剂型，所述剂型包含(I)形成腔室并包括一个在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的药物层；(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层；(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层；其中所述剂型在使用环境与水接触后提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度达约12小时。在另外一个实施方案中，本发明包括一种提供有效量的镇痛药组合物治疗有需要的人类患者的疼痛的方法，所述方法包含口服给予有需要的患者一种高载药量剂型，所述剂型包括包含在药物层内的有效剂量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药与渗透推动组合物，其中所述药物层与推动组合物被水可透过而所述镇痛药不可透过的至少部分半透性的壁包围，与一个在所述壁内用于从所述剂型释放所述镇痛药组合物的释药孔(exitmeans)，其中在释放过程中，水通过至少部分半透性的壁进入所述剂型中致使渗透推动组合物膨胀并推动药物层通过释药孔，其中所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境，且其中所述非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药在一段达约12小时的持续的时间内以一种控制的速度释放，提供治疗有效剂量给有需要的患者。在另外又一个实施方案中，一种在人类患者血浆内提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药有效浓度治疗疼痛的方法被提供，所述方法包含口服给予有需要的患者一种高载药量剂型，所述剂型包括包含在药物层内的有效剂量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药，渗透移位组合物，其中所述药物层与移位组合物被水可透过而所述镇痛药不可透过的至少部分半透性的壁包围，与一个在所述壁内用于从所述剂型释放所述镇痛药组合物的释药孔，其中在释放过程中，水通过至少部分半透性的壁进入所述剂型中致使渗透移位组合物膨胀并推动药物层通过释药孔，其中所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境，且其中所述非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药在一段达约12小时的持续的时间内以成比例的速度释放。当给予人类患者时，在某些实施方案中，所述剂型产生一条血浆曲线，所述曲线的特征为在单剂量给药后氢可酮Cmax在约O.6ng/mL/mg至约I.4ng/mL/mg之间且扑热息痛Cmax在约2.8ng/mL/mg与约7.9ng/mL/mg之间。在某些其它实施方案中，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮最小Cmax为约O.4ng/mL/mg至最大Cmax为约I.9ng/mL/mg与扑热息痛最小Cmax为约2.Ong/mL/mg至最大Cmax为约10.4ng/mL/mg。在另外的实施方案中,所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Cmax为约O.8±0.2ng/mL/mg与扑热息痛Cmax为约4.1±I.Ing/mL/mgο当给予人类患者时，在某些实施方案中，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Tmax为约I.9+2.I至约6.7+3.8小时。在其它的实施方案中，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Tmax为约4.3±3.4小时。在某些实施方案中，所述剂型在单剂量给药后，产生扑热息痛Tmax为约O.9±0.8至约2.8±2.7小时，且在其它的实施方案中，所述剂型在单剂量给药后，产生扑热息痛Tmax为约I.2±I.3小时。在特定的实施方案中，当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮AUC在约9.lng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg之间，扑热息痛AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.lng*hr/mL/mg之间。在另外的实施方案中，所述剂型在单剂量给药后,产生氢可酮最小AUC为约7.Ong*hr/mL/mg至最大AUC为约26.2ng*hr/mL/mg,扑热息痛最小AUC为约18.4ng*hr/mL/mg至最大AUC为约79.9ng*hr/mL/mg之间。在另外又一些实施方案中，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮AUC为约15.O±3.7ng*hr/mL/mg，扑热息痛AUC为约41.I+12.4ng*hr/mL/mg。在某些实施方案中，所述剂型在单剂量给药后,产生氢可酮Cmax在约O.6ng/mL/mg至约I.4ng/mL/mg之间与扑热息痛Cmax在约2.8ng/mL/mg与约7.9ng/mL/mg之间，并且氢可酮AUC在约9.lng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg之间与扑热息痛AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.lng*hr/mL/mg之间。在其它又一些实施方案中，所述剂型在单次给药30mg氢可酮后，产生氢可酮Cmax在约19.4至约42.8ng/ml之间，而在其它实施方案中，所述剂型在单次给药30mg氢可酮后，产生氢可酮最小Cmax为约12.7ng/ml与最大Cmax为约56.9ng/ml。在一个优选的实施方案中，所述剂型在单次给药30mg氢可酮后，产生氢可酮Cmax在约19.6至约31ng/ml之间。在其它实施方案中，所述剂型在单次给药IOOOmg扑热息痛后，产生扑热息痛Cmax在约3.O至约7.9μg/ml之间。在另外的实施方案中，所述剂型在单次给药IOOOmg扑热息痛后，产生扑热息痛最小Cmax为约2.Oμg/ml与最大Cmax为约10.4μg/ml。在优选的实施方案中，所述剂型在单次给药IOOOmg扑热息痛后，产生扑热息痛Cniax在约3.O至约5.2μg/ml之间。在其它的实施方案中，在单次给药30mg氢可酮后，所述氢可酮血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积在约275至约562ng*hr/ml之间。在另外的实施方案中，在单次给药30mg氢可酮后，所述氢可酮血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积最小值为约228ng*hr/ml与最大值为约754ng*hr/ml。在特定的实施方案中，在单次给药IOOOmg扑热息痛后，所述扑热息痛血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积在约28.7至约57.Iμg*hr/ml之间。在另外的实施方案中，在单次给药IOOOmg扑热息痛后，所述扑热息痛血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积最小值为约22.5μg*hr/ml与最大值为约72.2μg*hr/ml。在其它又一些实施方案中，当给予人类患者时，所述剂型在单次给药30mg氢可酮于非CYP2D6弱代谢者的人类患者后，产生氢吗啡酮Cmax在约O.12至约O.35ng/ml之间。在特定的实施方案中，当给予人类患者时，在单次给药30mg重酒石酸氢可酮后，12小时的氢可酮血浆浓度(C12)在约11.O与27.4ng/ml之间，在单次给药IOOOmg扑热息痛后，12小时的扑热息痛血浆浓度(C12)在约O.7与2.5μg/ml之间。在另外的实施方案中，血浆浓度曲线显示氢可酮的半峰宽值(widthhalfheightvalue)在约6.4与约19.6小时之间，血浆浓度曲线显示扑热息痛的半峰宽值在约O.8与约12.3小时之间。在特定的实施方案中，当给予人类患者时，在口服给予含IOOOmg扑热息痛与30mg氢可酮的单剂量于人类患者后I小时时，血浆浓度曲线显示扑热息痛对氢可酮的重量比在约114.2与284之间。在另外的实施方案中，在口服给予含IOOOmg扑热息痛与30mg氢可酮的单剂量于人类患者后6小时时，血浆浓度曲线显示扑热息痛对氢可酮的重量比在约70.8与165.8之间。在其它又一些实施方案中，在口服给予含IOOOmg扑热息痛与30mg氢可酮的单剂量于人类患者后12小时时，血浆浓度曲线显示扑热息痛对氢可酮的重量比在约36.4与135.I之间。在另外的方面，提供一种每日两次口服给予人类患者缓释剂型，所述剂型包含速释组分；与缓释组分，其中速释组分与缓释组分共同提供治疗有效量的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药，且其中所述速释组分与缓释组分提供一种在单剂量给药后在患者血浆中提供或产生氢可酮Cmax在约O.6ng/mL/mg至约I.4ng/mL/mg之间且扑热息痛Cmax在约2.8ng/mL/mg与7.9ng/mL/mg之间的方法。在另外的方面,所述缓释剂型提供一种在单剂量给药后提供氢可酮AUC在约9.lng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg之间且扑热息痛AUC在约28.6ng*hr/mL/mg与约59.lng*hr/mL/mg之间的方法。本发明另外的目的、优势及新颖特征将在随后的描述中部分阐明，且通过对以下内容的考查部分地将对本领域熟练技术人员变得显而易见，或可通过本发明的实践领会到。附图简述图I为本发明一个剂型实施方案的示意图。图2A与2B分别举例说明氢可酮与扑热息痛从几种代表性剂型中的体外累积释放率。图3举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从一种代表性剂型中的累积释放率，显示扑热息痛与氢可酮从所述剂型中的成比例释放。图4A与4B分别举例说明扑热息痛与氢可酮从几种代表性剂型中的体外累积释放率。图5A-D举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从一种T9tl为约8小时的代表性剂型中的体外释放速度与累积释放。图6A-D举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从一种T9tl为约6小时的代表性剂型中的体外释放速度与累积释放。图7A-D举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从一种T9tl为约10小时的代表性剂型中的体外释放速度与累积释放。图8A与B分别举例说明氢可酮与扑热息痛在单次给予一种代表性剂型后与在O、4与8小时给予速释剂型后获得的48小时内平均体内血浆曲线间的比较。图9A与B分别举例说明以浓度或log浓度作图，在单次给予1、2或3代表性剂型后与在0、4与8小时给予速释剂型后体内氢可酮血浆浓度的比较。图IOA与B分别举例说明以浓度或log浓度作图，在单次给予一种代表性剂型后与在0、4与8小时给予速释剂型后体内扑热息痛血浆浓度的比较。图IlA与B分别举例说明以浓度或log浓度作图，在单次给予一种代表性剂型后与在0、4与8小时给予速释剂型后体内氢吗啡酮血浆浓度的比较。图12A与B举例说明在给予一种代表性剂型后获得的在患者体内观测到的氢可酮标准化剂量的Cmax与AUC平均值(土标准偏差)。图13A与B举例说明在给予一种代表性剂型后获得的在患者体内观测到的扑热息痛标准化剂量的Cmax与AUC平均值(土标准偏差)。图14举例说明在一种代表性剂型每12小时给药一次与速释剂型每4小时给药一次的稳态时氢可酮平均血浆浓度-时间曲线。图15举例说明在一种代表性剂型每12小时给药一次与速释剂型每4小时给药一次的稳态时氢可酮平均血浆谷浓度-时间曲线(土标准偏差)。图16举例说明在一种代表性剂型每12小时给药一次与速释剂型每4小时给药一次的稳态时扑热息痛平均血浆浓度-时间曲线。图17举例说明在一种代表性剂型每12小时给药一次与速释剂型每4小时给药一次的稳态时扑热息痛平均血浆谷浓度-时间曲线(土标准偏差)。发明详述定义与综述在详述本发明前，需了解除非另外指明，否则本发明不限于特定的药物、赋形剂、聚合物、盐等等，因为这些可以改变。还需了解本文中所用术语仅为描述特定实施方案的目的并不用于限制本发明的范围。应注意如本文中与权利要求书所用，除非上下文清楚地另外规定，否则“一”包括“一或多”。因而，例如，“一种载体/载体”所指的包括两种或更多种载体；“一种药物/药物”所指的包括两种或更多种药物，等等。如给出一个值的范围，认为除非上下文清楚地另外规定，否则在那个范围的上下限间的每个介于其间的值、至下限单位的十分之一，以及任何其它在那个规定的范围内规定的或的介于其间的值包括在本发明内。这些较小的范围的上下限可独立地包括于所述较小的范围内，且也包括在本发明内，受所规定范围内的任何不包括端点的界限值(excludedlimit)的制约。如所规定的范围包括一个或两个所述界限值，则排除一个或两个包括端点的界限值(includedlimit)的范围也包括在本发明内。为了本文的清楚与方便，常规惯例被用来指定给药的时间或溶出试验的开始为零小时(t=O小时)，并以合适的单位时间指定给药后的时间点，如t=30分钟或t=2小时等等。本文中所用的短语“上升的血浆曲线”指相对于在紧接着的前一个时间间隔内患者血浆中的药物量，在至少两个连续的时间间隔内患者血浆中特定药物的量的增加。一般而言，在显示上升曲线的时间间隔内，上升的血浆曲线将增加至少约10%。本文中所用的短语“上升的释放速度”指随时间逐渐增加的溶出速度，这样药物以随时间逐渐增加的速度溶解在使用环境的液体中，而不是保持不变或减小的速度，直到所述剂型耗尽约80%的药物。本文中所用术语“AUC”指浓度时间曲线下面积，用梯形法与Clast/k计算，其中Clast为最后观测到的浓度，k为计算得到的消除速度常数。本文中所用术语“AUCt”指用梯形法计算得到的至最后一个观测浓度的浓度时间曲线下面积。本文所用术语“AUC，ss”指用梯形法计算得到的在每12小时给药一次连续给予本发明的剂型5次后，在12小时的给药间隔内的浓度时间曲线下面积。本文中所用术语“突破性疼痛”指不管患者被给予通常有效量的镇痛药的事实，患者仍会经历的疼痛。本文中所用术语“Cmax”指Tmax处由本发明的组合物或每4小时给予的对照药物(NORCOIOmg氢可酮/325mg扑热息痛)的口服消化产生的氢可酮与/或扑热息痛的血衆浓度，分别表示为ng/mL与μg/mL。除非特别指明，Cmax指整个试验的最大观测浓度。本文中所用术语“Cmax/Cmax,ss”指连续每12小时给药一次给予5次本发明的剂型后所观测到的扑热息痛与氢可酮最大浓度之比。本文中所用术语“Cmax/Cmin,ss”指连续每12小时给药一次给予5次本发明的剂型后在12小时给药间隔内观测到的扑热息痛与/或氢可酮最大值与最小值之比。本文中所用术语“Cmin/Cmin,ss”指连续每12小时给药一次给予5次本发明的剂型后在12小时给药间隔内观测到的扑热息痛与氢可酮最小值之比。术语“Cmax,ss”指连续每12小时给药一次给予5次本发明的剂型后的最大观测浓度。术语“Cmin,ss”指连续每12小时给药一次给予5次本发明的剂型后在12小时给药间隔内的最小观测浓度。术语“CtMUgh,ss”指在连续每12小时给药一次给予5次本发明的剂型后12小时时的观测浓度。本文所用术语“C12”是给药后在给药间隔结束时(即约12小时)观测到的氢可酮与/或扑热息痛血浆浓度。术语动词“释放”与名词“释放”指将药物从所述剂型中分离，其中药物可溶于使用环境的液体中。“剂型”意指一种包含活性药物或其药学上可接受的酸加成盐的药用组合物或装置，所述组合物或装置任选地包含药理上无活性的组分，即用于生产与释放活性药物的药学上可接受的赋形剂如聚合物、助悬剂、表面活性剂、崩解剂、溶出调节成分、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣材料等等。本文所用术语“有效疼痛控制”指由内科医生所作的人类患者对镇痛药治疗的反应(所经历的疼痛对副作用)的客观评价与由进行这种治疗的患者所作的治疗的主观评价。本文所用术语“波动”指以100*(Cmax-Cmin)/Cavg计算的氢可酮与/或扑热息痛血浆浓度的变化，其中Cmin与Cmax在12小时给药间隔内获得，Cavg以AUC’ss被12除来计算，术语“百分数波动”指(Cmax-Cmin)/CminX100(对个体患者)。患者群体的百分数波动被定义为(平均Cmax-平均Cmin)/平均CminX100。本文中所用术语“速释”指在给药或溶出试验开始后的一段短时间内，即通常在几分钟至I小时内，药物的基本上完全释放。本文中所用短语“体内/体外相关性”指由测定药物从剂型中的体外释放速度的试验表示的药物从剂型中的释放与由存在于人类患者血浆内药物的测定表示的药物从所述剂型到人类患者的体内释放之间的对应性。本文所用“最小有效镇痛浓度”指在一名指定的患者体内实现至少一些疼痛缓解的药物最小有效治疗血浆水平。医药领域的熟练技术人员将充分了解疼痛测量是非常主观的且可在患者间发生大的个体变异。除另外指明，否则本文中所用术语“患者”指需要治疗疾病或功能紊乱的个体患者与/或一群患者。本文所用术语“峰宽，50”指维持最大观测浓度的50%的时间，在观测数据点间外推浓度。本文中可互换使用的“药学上可接受的酸加成盐”或“药学上可接受的盐”，意指那些阴离子对所述盐的毒性或药理活性不起重要贡献的盐，且同样地，它们为所述活性物质的碱形式的药理等价物。对成盐有用的药学上可接受的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、富马酸、苹果酸、马来酸与扁桃酸。药学上可接受的盐进一步包括粘酸盐、N-氧化物、硫酸盐、乙酸盐、二碱式磷酸盐、单碱式磷酸盐、乙酸盐三水合物、二(七氟丁酸盐)、二(甲基氨基甲酸盐)、二(五氟丙酸盐)、二(吡啶-3-甲酸盐)、二(三氟乙酸盐)、酒石酸氢盐、盐酸盐、与硫酸盐五水合物、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸脂十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、羟钴胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙基碘化物、N,N'-二苄基乙撑二胺盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐与普鲁卡因盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、丙酸盐、锌盐等等。本文中所用的术语“成比例的”(当指非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药从所述剂型中的释放速度或释放时)，指两种镇痛药相对于彼此的释放或释放速度，其中释放量被用所述剂型中每种镇痛药的总量标准化，速释放量被表达为在所述剂型中存在的每种镇痛药总量的百分比。一般而言，非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药从所述剂型中的成比例的释放速度意指每种药物的相对释放速度(表达为释放百分比)或释放量(表达为以所述剂型中存在的总量的百分比表示的累积释放)在其它药物的释放速度或释放量的约20%以内，更优选地在约10%以内，最优选地在约5%以内。换言之，在任何时间点，一种物质的释放速度(表示为所述剂型中存在的该物质总量的百分比)不会偏离超过在相同时间点其它物质释放速度的约20%，更优选地不超过约10%，最优选地不超过约5%。本文所用术语“比值(ratio)，ss”指每12小时给药一次给予5次本发明的剂型所产生的血浆浓度相对于含有5mg氢可酮与375mg扑热息痛的速释制剂在12小时的给药过程内每4小时给药一次所产生的血浆浓度的比值。药物的“释放速度”指每个单位时间从剂型中释放的药物量,例如每小时释放的药物毫克数(mg/hr)。药物剂型的药物释放速度典型地被测量为体外溶出速度，即在适当的条件下与合适的液体内测量的每个单位时间内从所述剂型中释放的药物量。例如，溶出试验可在置于金属螺管样品架内的剂型上进行，此样品架附在USP第VII型水浴指示器上并浸在约50ml于37°C恒温水浴中平衡的酸化水中(pH=3)。多份所述的释放速度溶液被测试来测定从所述剂型中释放的药物量，例如，所述药物可被测定或进样于色谱系统来定量在测试间隔中的释药量。除非另外指明，在给药后某一指定时间获得的药物释放速度指在适当的溶出试验实施后某一指定时间获得的体外药物释放速度。释放剂型内指定百分比药物的时间可定义为“Tx”值，其中“X”是释放的药物百分比。例如，常用的评价剂型中药物释放的参考量度标准为剂型中90%的药物释放的时间。这一量度标准定为所述剂型的“Τ9(ι”。本文所用术语“急救”指给予经历突破性疼痛的患者的一剂镇痛药。除特别指定为“单剂量”或在“稳态”，本文中所公开的与要求保护的药动学参数包括单剂量与稳态条件两者。本文所用术语“单剂量相对值(relative)”指由本发明剂型产生的血浆浓度相对于由每4小时一次共给予3次的IOmg氢可酮与325mg扑热息痛产生的血浆浓度的比值。本文中所用术语“缓释”指在一段许多小时的时间内药物从所述剂型中的释放。通常缓释以被给药患者血液(例如血浆)浓度维持在治疗范围内的速度发生，即在一段约12小时的时间内，血液浓度在最小有效镇痛浓度或“MEAC”之上但低于中毒水平。本文中所用术语“Tmax”指在给予所述剂型后过去的时间，在此时间氢可酮与/或扑热息痛的血浆浓度达到最大血浆浓度。本文中所用短语“零级血浆曲线”指在某个时间间隔内患者血浆中特定药物大体上平的或不变的量。一般而言，从一个时间间隔到后继的时间间隔零级血浆曲线将变化不超过约30%且优选不超过约10%。本文中所用短语“零级释放速度”指大体上不变的释放速度，即是药物以大体上不变的速度溶于使用环境的液体中。零级释放速度可变化偏离平均释放速度差不多约30%且优选不超过约10%。本领域的熟练技术人员将了解到有效止痛将依照许多因素，包括患者个体患者差异、健康状况如肾与肝功能健全、体力活动、以及疼痛原有与相对的强度来变化。令人惊讶地发现本发明的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药缓释剂型提供了以前未实现的新颖的优势。目前公开的制剂提供高载药量的非阿片类镇痛药并显示阿片类镇痛药(例如氢可酮)与非阿片类镇痛药(如扑热息痛)两者按其在所述剂型中各自的量成比例的释放，即使药物的物理性质(例如它们的溶解性)彼此显著不同。因为I小时内的释放量接近地与预期在使用环境立即释放的量相似，而缓释曲线内的释放量与预期在一段延长的时间内释放的量相似，所以释放曲线显示在药物包衣层内及所述剂型缓释部分内的活性物质量与它们从所述剂型中的释放曲线间接近的相似。例如，图6A显示一个优选的实施方案的溶出曲线，并显示重酒石酸氢可酮在溶出试验的第I小时以大约5mg/hr的速度释放，这与速释药物包衣层内含有的且预期在给药的第I小时内释放的量接近地相似。图6C显示扑热息痛在溶出试验的第I小时以大约163mg/hr的速度释放，这与速释药物包衣层内含有的且预期在给药的第I小时内释放的量接近地相似。图6B与D显示所述活性物质的基本上完全的释放发生在溶出试验间期内。所述制剂也显示非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药相对于彼此的成比例释放。例如，如下文实施例4中的表8与9所示，扑热息痛在溶出试验开始后2、4与7小时从8小时制剂中的累积释放分别为42%、57%与89%。重酒石酸氢可酮在相同的时间点从相同的制剂中的累积释放分别为42%、61%与95%。因此，此制剂显示扑热息痛与氢可酮在彼此的与6%之内的成比例释放。然而，就它们提供与本文所示相似的药动学性质而言，尤其是对于所公开的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的Cmax与AUC值，显示不成比例释放特征的制剂落在本发明的范围与附加的权利要求书内。所述制剂可以以一种提供有效浓度镇痛药快速对抗存在的疼痛并提供缓释维持足以减轻疼痛或最小化突破性疼痛的可能性达约12小时的镇痛药水平的方式给药于人类患者。所述剂型可给药来维持清醒时无疼痛且睡前无疼痛以提供无痛睡眠。每日两次口服给药于人类患者提供疼痛缓解的缓释剂型被提供。所述缓释剂型包含速释组分与缓释组分，其中速释组分与缓释组分共同含有治疗有效量的阿片类镇痛药与治疗有效量的非阿片类镇痛药。优选地，非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约20与约100倍重量之间，在其它实施方案中，非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约20与约40倍重量之间，且在其它又一些实施方案中，非阿片类镇痛药的量在阿片类镇痛药量的约27与约34倍重量之间。所述缓释组分以彼此成比例的速度提供每种阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的缓释。另外，所述速释组分与所述缓释组分以定量的方式提供成比例的释放。因此，存在于速释组分中的每种药物大体上立速释放给有需要的患者(例如I小时内)，存在于缓释组分中每种药物的量以彼此成比例的速度释放。此外，至少90%且更优选至少95%的每种包含于所述剂型内的药物在12小时的给药间期内释放。在一个优选的实施方案中，所述剂型提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药两者的T9tl均在约6与约10小时间，且最优选所述剂型提供约8小时的T9tl。在一个优选的实施方案中，非阿片类镇痛药为扑热息痛，阿片类镇痛药为氢可酮及其药学上可接受的盐，且在优选的实施方案中，所述药学上可接受的盐为重酒石酸盐。在某些实施方案中，所述剂型包含扑热息痛载药量至少为60%重量，更典型地在约75%与约95%重量之间。在另外优选的实施方案中，所述剂型包含速释组分与缓释组分，所述速释组分与所述缓释组分共同含有治疗有效量的扑热息痛与治疗有效量的氢可酮及其药学上可接受的盐，且所述剂型产生一条血浆曲线，所述曲线特征为在单剂量给药后氢可酮Cmax在约O.6ng/mL/mg至约I.4ng/mL/mg(每mg被给予的重酒石酸氢可酮)之间且扑热息痛Cmax在约2.8ng/mL/mg与7.9ng/mL/mg(每mg被给予的扑热息痛)之间，氢可酮AUC在约9.lng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg(每mg被给予的重酒石酸氢可酮)之间且扑热息痛AUC在约28.6ng*hr/mL/mg与约59.lng*hr/mL/mg(每mg被给予的扑热息痛)之间。在优选的实施方案中，扑热息痛与氢可酮以重量比分别在约20与约100之间，更典型地在约20与约40之间，或更优选地在约27与34之间存在。在一个优选的实施方案中，所述剂型含有约500±50mg扑热息痛与15±5mg重酒石酸氢可酮，当患者被给予两个剂型的剂量时，所述剂型在单次给药30mg氢可酮后，产生氢可酮Cmax在约19.4至约42.8ng/ml之间与浓度时间曲线下面积在约275与562ng*hr/ml之间，在单次给药IOOOmg扑热息痛后,产生扑热息痛Cmax在约3.O至约7.9μg/ml之间与浓度时间曲线下面积在约28.7至约57.Iμg*hr/ml之间。在另一个实施方案中，所述缓释剂型包含含有治疗有效量的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的镇痛药组合物；一种提供足以在人类患者血浆中提供最初峰浓度的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的初始释放的方法；一种提供持续达约12小时的第二次释放以提供足以提供约12小时的持续疼痛缓解的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的持续血浆浓度的方法。所述方法还提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的成比例释放，且至少90%且更优选至少95%的每种包含于所述剂型内的药物在12小时的给药间期内释放。在一个优选的实施方案中，所述剂型提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药两者的T9tl均在约6与约10小时间，且最优选所述剂型提供约8小时的T9(l。在另一个实施方案中，提供了一种适合每日两次口服给药于人类患者获有效疼痛缓解的控释剂型，所述剂型包含含相对重量比在约20与约100之间，更典型地在约20与约40之间，且在其它实施方案中在约27与约34之间的治疗有效量的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的镇痛药组合物；与提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药控释的机理。在优选的实施方案中，非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的释放速度彼此成比例。在另外的方面，镇痛药组合物以高载药量包含相对不溶的非阿片类镇痛药。在另外又一个实施方案中，一种阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的双层剂型被提供用于每日两次口服给药于人类患者，所述剂型包含含有治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的药物层；含有高分子量聚合物的非药物层，所述非药物层在吸水时以可溶蚀性组合物提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的缓释；提供水进入所述剂型的控制速度的半透膜；与位于药物层与半透膜之间的流动促进层。在另一个实施方案中，一种缓释剂型被提供用于每日两次口服给药，所述剂型包含含有高载药量的相对不溶的非阿片类镇痛药与较小量的相对可溶的阿片类镇痛药的药物组合物；在吸收存在于使用环境的水时膨胀的可膨胀性组合物；缓和可膨胀性组合物吸水速度的速控膜；其中所述缓释剂型在一段延长的时间内提供所述非阿片类镇痛药与所述阿片类镇痛药的成比例释放。相对不溶的非阿片类镇痛药的高载药量为至少60%重量且更典型地在约75%与约95%重量之间。优选所述剂型适合每日两次给药，且至少90%且更优选至少95%的每种包含于所述剂型内的药物在12小时的给药间期内释放。在一个优选的实施方案中，所述剂型提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药两者的T9tl均在约6与约10小时间，且最优选所述剂型提供约8小时的Τ9(ι。在一个优选的实施方案中，所述剂型的缓释组分包含(1)形成腔室并包括一个在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的药物层；(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层；(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层；且所述剂型在使用环境与水接触后提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度达约12小时。优选地，药物层含有非阿片类镇痛药载药量至少为60%重量，在某些实施方案中，药物层含有非阿片类镇痛药载药量在约75%与约95%重量之间，在其它实施方案中，药物层含有非阿片类镇痛药载药量在约80%与约85%重量之间。优选地，药物层含有阿片类镇痛药载药量在约1%与约10%重量之间，在某些实施方案中，药物层含有阿片类镇痛药载药量在约2%与约6%重量之间。非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的重量比可以被选择以达到所述剂型中非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的所需量，通常非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的重量比可以为约20至约100。非阿片类镇痛药的量更通常在阿片类镇痛药量的约20与约40倍重量之间，或更典型地非阿片类镇痛药的量更通常在阿片类镇痛药量的约27与约34倍重量之间。然而所述重量比也可以在较高范围，例如对于含有7.5mg阿片类镇痛药与500mg非阿片类镇痛药的剂型，这一比值为约67。优选地，所述剂型以彼此成比例的速度释放阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药，且所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境。阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度为零级或上升的。在某些实施方案中，阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度维持约6小时至约10小时，在一个优选的实施方案中，阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度维持约8小时。在另一个方面，至少90%且更优选至少95%的每种包含于所述剂型内的药物在12小时的给药间期内释放。在一个优选的实施方案中，所述剂型提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药两者的T9tl均在约6与约10小时间，且最优选所述剂型提供约8小时的T9tl。在另外的实施方案中，所述剂型还包含的速释组分中优选包含药物包衣层，所述药物包衣层包含足以在有需要的患者体内提供镇痛作用的治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药。所述药物包衣层向所述剂型提供速释组分，提供相对立即的镇痛药释放给有需要的患者。在某些优选的实施方案中，所述剂型在药物包衣层内包含治疗有效剂量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药，且药物包衣层内的量可用于立速释放给患者。在这种实施方案中，所述缓释剂型显示阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放率为O.75小时后释放约19%至约49%，3小时后释放约40%至约70%，6小时后释放至少约80%。在另外的实施方案中，所述剂型显示阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放率为O.75小时后释放约19%至约49%，3小时后释放约35%至约65%，8小时后释放至少约80%。在其它又一些实施方案中，所述剂型显示阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放率为O.75小时后释放约19%至约49%，4小时后释放约35%至约65%，10小时后释放至少约80%。在某些实施方案中，阿片类镇痛药选自氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、美沙酮、吗啡、可待因、或羟考酮、或其药学上可接受的盐，非阿片类镇痛药优选扑热息痛。在一个优选的实施方案中，非阿片类镇痛药为扑热息痛，阿片类镇痛药为重酒石酸氢可酮。所述剂型的实施方案以及使用它们的方法在下文中被非常详细地阐述。为治疗药物谏释的药物包衣药物包衣制剂在代理人案卷(AttorneyDocket)号为ARC3363P1的于2003年9月26日提交的同时待审的共有专利申请第60/506，195号中得到描述，此专利通过全文引用结合于本文。简言之，对于某些优选的药物包衣，药物包衣层可由水性包衣制剂形成并包括不溶性药物、可溶性药物与水溶性薄膜形成剂。在一个优选的实施方案中，包括在药物包衣层内的不溶性药物为非阿片类镇痛药，扑热息痛为特别优选的不溶性药物。在一个优选实施方案中，包括于药物包衣层内的可溶性药物为阿片类镇痛药，氢可酮、羟考酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因与美沙酮为特别优选的可溶性药物。在优选的实施方案中，药物包衣层包括约85wt%至约97wt%的不溶性药物，不溶性药物载药量为约90wt%至约93wt%的包衣层为特别优选的。包括于药物包衣层内的可溶性药物总量优选在约O.5wt%至约15wt%的可溶性药物范围内，且包括约1界1:%至约3wt%可溶性药物的药物包衣层为最优选的。包括于合并有可溶性与不溶性药物的药物包衣层的不溶性药总量优选在约60wt%至约96.5被％的范围内，包括约75wt%至约89.5被％不溶性药物的药物包衣层为更优选的，包括约89wt%至约90wt%不溶性药物的药物包衣层为最优选的。包括于药物包衣层内的药物总量在约85wt%至约97wt%的范围内，且在优选的实施方案中，包括于药物包衣层内的药物总量在约90wt%至约93wt%的范围内。包括于药物包衣层内的薄膜形成剂为水溶的且占药物包衣层的约3wt%至约15wt%,具有约7wt%至约1(^1:%薄膜形成剂的药物包衣层为优选的。包括于药物包衣层内的薄膜形成剂为水溶的且优选地起溶解包括于药物包衣层内的不溶性药物的作用。另夕卜，包括于药物包衣层内的薄膜形成剂可加以选择以使所述薄膜形成剂与一种或多种包括于药物包衣层内的不溶性药物形成固态溶液。认为通过选择一种与包括于药物包衣层内的一种或多种不溶性药物中的至少一种形成固态溶液的薄膜形成剂，药物包衣层的载药与薄膜形成特性被提高。以分子水平溶于薄膜形成剂的药物(固态溶液)也预期是更易于生物利用的，因为当药物包衣层分解或溶解时，药物释入胃肠道并以不连续的分子出现在胃肠道粘膜组织上。在一个优选的实施方案中，包括于药物包衣层内的薄膜形成剂为薄膜形成聚合物或包括至少一种薄膜形成聚合物的聚合物混合物。用作药物包衣层薄膜形成剂的聚合物材料是水溶性的。可用作药物包衣层的薄膜形成聚合物的水溶性聚合物材料实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、低分子量HPMC、羟丙基纤维素(“HPC”)(例如Klucel)、轻乙基纤维素(“HEC”)(例如Natrasol)、聚维酮共聚物(copovidone)(例如KollidoeVA64)、PVA-PEG接枝聚合物(例如KollieoatIR)及其组合。为了获得具有使用单一薄膜形成聚合物与包括在药物包衣层内的药物一起无法达到的特性的药物包衣层，聚合物的混合物可用作薄膜形成剂。例如，HPMC与聚维酮共聚物的混合物提供了一种薄膜形成剂，这种薄膜形成剂允许既有所需的载药特性又提供美观且具所需物理性质的衣层的药物包衣层的形成。药物包衣层也可包括增粘剂。因为药物包衣层是包括不溶性药物的水性包衣层，所以药物包衣层典型地由水性混悬液制剂来包衣。然而，为了由混悬液制剂提供药物分布大体上均匀的药物包衣层，所述混悬液制剂应提供包括于包衣层内的不溶性药物大体上均匀的分散。依据包括于药物包衣层内的薄膜形成剂与药物的相对量及性质，增粘剂可包括于药物包衣层内以促进包衣制剂的生成，这一包衣制剂具充足的粘度来提供大体上均匀的药物分散且促进不溶性药物分布大体上均匀的药物包衣层的生成。包括于药物包衣层内的增粘剂优选是水溶性的且可以是薄膜形成剂。可用于药物包衣层的增粘剂实例包括但不限于HPC(例如kiueei)、hec(例如Natrasc)i)、Polyox水溶性树脂产品及其组合。包括于药物包衣层内的粘度增加材料的精确量将依据用于药物包衣层的薄膜形成聚合物及药物材料的量与类型变化。然而，如包括于药物包衣层，增粘剂将典型地占药物包衣层的5wt%或更少。优选地，药物包衣层包括2wt%或更少增粘剂，且在特别优选的实施方案中，药物包衣层包括Iwt%或更少增粘剂。药物包衣层也可包括增加给药后药物包衣层崩解速度的崩解剂。因为药物包衣层典型地包括大量不溶性药物，药物包衣层在给药后可能不会如所需的那样快速地分解或崩解。包括于包衣层内的崩解剂是水可膨胀性材料，这种材料在崩解剂吸水膨胀时起从结构上分解包衣层的作用。可用于药物包衣层的崩解剂包括但不限于改性淀粉、改性纤维素与交联聚乙烯吡咯烷酮材料。可用于药物包衣层且可购买得到的崩解剂具体实例包括Ac-Di-Sol、Avicel与PVPXL-IO0如包括于药物包衣层内，崩解剂典型地占包衣层达约6wt%，含约O.5wt%至约3wt%崩解剂的包衣层为优选的，含约1被％至约3wt%崩解剂的包衣层为特别优选的。药物包衣层也可包括表面活性剂以增加给药后药物包衣层的溶解或溶蚀速度。表面活性剂用作“润湿”剂，允许水性液体更容易地铺展穿过或渗透药物包衣层。适用于药物包衣层的表面活性剂优选在25°C是固体。可用于药物包衣层的表面活性剂实例包括但不限于表面活性聚合物如泊洛沙姆与普朗尼克表面活性剂。如表面活性剂包括于药物包衣层内，表面活性剂将典型地占药物包衣层达约6wt%，包括约O.5wt%至约3wt%表面活性剂的包衣层为优选的，含约lwt%至约3wt%表面活性剂的包衣层为特别优选的。在一个药物包衣层的实施方案中，薄膜形成剂包括聚维酮共聚物与HPMC形成的聚合物混合物。如这种聚合物混合物用作药物包衣层的薄膜形成剂，聚维酮共聚物与HPMC的量可按需要变化，以获得具有所需物理与载药特性的药物包衣层。然而，如包括于药物包衣层的薄膜形成剂是聚维酮共聚物与HPMC的混合物形成的，聚维酮共聚物与HPMC优选地包括在聚维酮共聚物比HPMC的wt/wt比为约O.6:I至约O.7:I,wt/wt比I:I.5为最优选的。HPMC与聚维酮共聚物的混合物提供美观且被认为足够坚固经得起进一步的工艺操作与长期的贮存期的药物包衣层。而且，认为聚维酮共聚物可起溶解包括于药物包衣层内的不溶性药物的作用，提供一种包括不溶性药物固态溶液的药物包衣层。在一个优选的实施方案中，药物包衣层包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共聚物的混合物及作为不溶性药物的非阿片类镇痛药，优选扑热息痛。在另一个实施方案中，药物包衣层包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共聚物的混合物、不溶性非阿片类镇痛药与可溶性阿片类镇痛药。在这种实施方案的一个具体实施例中，药物包衣层包括阿片类镇痛药如氢可酮及其药学上可接受的盐。包括扑热息痛与阿片类镇痛药组合的剂型提供提供镇痛、抗炎、退热与镇咳作用的组合。在又另一些实施方案中，药物包衣层包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共聚物的混合物、不溶性非阿片类镇痛药与可溶性阿片类镇痛药物、与粘度增加剂或崩解剂。在这种实施方案的一个具体实施例中，药物包衣层包括在约lwt%与约2wt%之间的粘度增加剂，如HPC。在这种实施方案的另一个实施例中，药物包衣层包括在约O.5wt%与约3wt%之间的崩解剂，且在这种实施方案的又另一个实施例中，药物包衣层包括在约O.5wt%与约3wt%之间的表面活性剂。药物包衣层不但能实现高载药量，而且如药物包衣层包括两种或更多种不同的药物时，发现药物包衣层以与包括于药物包衣层内的所述药物量成正比例的量释放不同的药物。成比例的释放被观察到，即使显示出显著不同的溶解特性的药物，如扑热息痛与氢可酮，包括于药物包衣层内。另外，本发明的药物包衣层释放大体上全部的包括于其中的药物。这种释药特性促进可靠的与可预测的药物释放性能，且允许在宽的不同比率范围释放两种或更多种药物的药物包衣制剂。在另一个方面，包衣制剂可用于提供药物包衣层。包衣混悬液包括用于形成药物包衣层的材料，这些材料根据材料种类溶于或混悬于一种或多种溶剂或溶液中。包括于包衣混悬液内的一种或多种溶剂不是有机溶剂，且优选是水性溶剂。可用于包衣混悬液的水性溶剂包括但不限于纯水、PH调节了的水、酸化水、或水性缓冲液。在一个优选的实施方案中，包括于包衣混悬液中的水性溶剂是纯水USP。包衣制剂优选是水性制剂且避免可由在配制包衣组合物中使用有机溶剂造成的潜在问题与不利。因为所述药物包衣层包括至少一种不溶性药物，包衣制剂用任何合适的方法被典型地制备为水性混悬液，且在优选的实施方案中，包衣制剂被配制通过一种已知的包衣方法促进药物包衣层的制备，如锅包衣法、流化床包衣法、或任何其它适合提供药物包衣层的标准包衣方法。尽管用于包衣混悬液的溶剂的精确量可根据例如包括于成品药物包衣层内的材料、包衣混悬液所需的包衣操作与成品药物包衣层所需的物理特性来变化，但是包衣混悬液典型地包括达约30wt%的固体成分,包衣混悬液的剩余部分由所需的溶剂组成。一个优选的包衣混悬液的实施方案包括约80wt%的所需水性溶剂与约20wt%的固体成分。所述包衣混悬液被配制，其粘度足够低来促进药物包衣层的喷雾包衣，而又足够高来维持在包衣过程中包括于包衣混悬液内的不溶性药物的大体上均匀的分散。在制备包衣制剂时，载于包衣制剂内的药物可以微粉化的形式提供。通过减小载于包衣制剂内药物的粒度，可获得表面更光滑的药物包衣层。另外，通过减小载于包衣制剂内药物的粒度，当从由所述包衣制剂制备的药物包衣层内释放时，药物的溶出速度可改善，特别是如果药物为不溶性药物。在一个包衣制剂的实施方案中，所述包衣制剂包括平均粒度小于100微米的微粉化药物材料。在另一个实施方案中，所述包衣制剂包括平均粒度小于50微米的微粉化药物材料，且在又另一个实施方案中，所述包衣制剂包括平均粒度小于10微米的微粉化药物材料。药物材料的微粉化可通过本领域中熟知的方法容易地实现，例如已知的砂磨机粉碎、流能磨粉碎或微量沉淀法，粒度可用任何常规的粒度测定技术测定，如沉降场流分级法(sedimentationfieldflowfractionation)、光子关联能谱法(photoncorrelationspectroscopy)或圆盘离心法(diskcentrifugation)。溶解或混悬于包衣制剂中的固体以与药物包衣层内所用的相同的相对量载于所述包衣制剂中。例如，包括于包衣制剂内的药物占载于所述包衣制剂内的固体的约85wt%至约97wt%。在优选的实施方案中，包括于包衣制剂内的药物占载于所述包衣制剂内的固体的约90wt%至约93wt%。包括于包衣制剂内的薄膜形成剂占载于所述包衣制剂内的固体的约3wt%至约15wt%,且在一个优选的实施方案中，包括于包衣制剂内的薄膜形成剂占载于所述包衣制剂内的固体的约7wt%至约10wt%。如包括在内，增粘剂将典型地占包括于包衣制剂内的固体的5wt%*更少。其中增粘剂占固体成分2wt%或更少的包衣制剂是优选的，且在特别优选的实施方案中，包括于包衣制剂内的增粘剂占包括于所述包衣制剂内的固体的lwt%或更少。如果由所述包衣制剂形成的包衣层包括崩解剂，所述崩解剂典型地占包括于所述包衣制剂内的固体达约6wt%。在优选的实施方案中，崩解剂将占包括于所述包衣制剂内的固体的约O.5wt%至约3wt%，且在特别优选的包括崩解剂的包衣制剂实施方案中，崩解剂占包括于所述包衣制剂内的固体的约lwt%至约3wt%。如果本发明的药物包衣层包括表面活性剂，所述表面活性剂将典型地占包括于所述包衣制剂内的固体达约6wt%。优选地，如果表面活性剂包括在包衣制剂内，所述表面活性剂将占包括于所述包衣制剂内的固体的约O.5wt%至约3wt%，且在特别优选的包括表面活性剂的包衣制剂实施方案中，所述表面活性剂占包括于所述包衣制剂内的固体的约lwt%至约3wt%。含有非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药的滲透型剂型的制备OROS技术提供可调的缓释剂型，所述缓释剂型在使用或不使用提供药物速释的药物包衣层的情况下，可提供一种或多种镇痛药的缓释。多种类型的渗透型给药器包括基本的渗透泵，如那些在美国专利第3，845，770号中所述的，微型渗透泵如那些在美国专利第3，995，631,4,034，756与4，111，202号中所述的，与称为推动-挤出(push-pull)式、推动融化(push-melt)式与推动-突出(push_stick)式渗透泵的多室渗透系统,如那些在美国专利第4，320，759,4,327，725,4,449，983,4,765，989号与第4，940，465,6,368，626号中所述的，所有这些专利均通过引用结合于本文。可用的OROS的具体应用优选地包括OROSPush-Stick系统。渗透型系统的显著优势是操作基本上是不依赖于pH的，因而即便当所述剂型转运通过胃肠道并遇到具显著不同PH值的不同微环境时，在整个延长的时间内操作仍以渗透性决定的速度继续。缓释可被提供短达几小时或长达所述剂型在胃肠道贮留的时间。渗透型剂型利用渗透压产生推动力将液体吸收入至少部分由半透性的壁形成的隔室内，允许水但不允许药物或渗透剂(如果有)的扩散。在这些渗透型剂型中，活性物质贮库典型地用活性物质隔室形成，所述隔室根据具体情况含有固体、液体或混悬液形式的药物，与将从胃中吸收液体，膨胀并推动活性物质释出所述剂型进入使用环境的亲水性聚合物组成的可膨胀的“推动”隔室。在Santus与Baker(1995),“渗透型药物载运专利文献综述”，JournalofControlledRelease迪1_21找到这类渗透型剂型的综述,此综述通过引用以全文结合于本文。特别的是，以下属于本申请受让人ALZA公司且涉及渗透型剂型的美国专利各自以其全文结合于本文美国专利第3，845，770,3,916，899,3,995，631,4,008，719,4,111，202、4，160，020、4，327，725、4，519，801,4,578，075、4，681，583、5，019，397、5，156，850、5，912，268,6,375，978,6,368，626,6,342，249,6,333，050,6,287，295,6,283，953、6，270，787,6,245，357与6，132，420号。所述剂型的片芯典型地包含由干燥组合物或大体上干燥的组合物组成的药物层，所述组合物通过压制粘合剂与镇痛药为一层，可膨胀的或推动层为第二层而形成。所用“干燥组合物”或“大体上干燥的组合物”意指形成所述剂型药物层的组合物以塞状状态从所述剂型中被排出，所述组合物足够干燥或具高粘度以便它在推动层施加的压力下不会轻易地以液流状态流出所述剂型。相对于推动层，药物层自身具有很小的渗透活性，因为药物、粘合剂与崩解剂不会很好地水化，且药物层不会以浆状或混悬液形式流出所述剂型。相对于药物层以浆状或混悬液暴露于使用环境的可选择的渗透型剂型，所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境。因为药物层由于高载药量以及所载运药物的差溶解性包括很少的渗透剂(如果有)，所以所述药物层是可溶蚀性组合物。压制技术是本领域已知的并在实施例I中举例说明。当推动层从使用环境吸收液体时，所述可膨胀层从出口孔推出药物层，暴露的药物层受到溶蚀将药物释放入使用环境。这可从FIG.I中看到。当从所述剂型中释出，药物层吸水使崩解剂膨胀且可溶性物质溶解，允许可溶蚀性固体分散且镇痛药溶于使用环境的液体中。这种“推动-突出”式制剂是一种优选的剂型并详述于下。一个特别的渗透型剂型的实施方案包含形成腔室并包括一个在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的药物层，包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层，以及在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层。所述剂型在使用环境与水接触后提供阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的体外释放速度达约12小时或更长。渗透型剂型的组合物一个优选的具有“推动-突出”结构的本发明的剂型的实施方案图示于FIG.1，图中描述了在剂型给予患者前、释药过程中与活性物质释放后的情况。所述剂型包含形成腔室与一个出口孔的壁。在腔室内且远离出口孔处是推动移位层，药物层位于腔室内毗连出口孔。流动促进层延及至少在药物层到所述壁的内表面之间，且可延及所述壁的内表面到推动移位层之间。所述剂型为高载药量，即按药物层的总重量在药物层中含有60%或更多、但更通常70%或更多活性物质，并以可溶蚀性组合物暴露于使用环境。所述药物层包含由阿片类镇痛药、非阿片类镇痛药与崩解剂、表面活性剂、粘合剂、与/或胶凝剂、或其混合物一起形成的组合物。粘合剂一般为对活性物质释放速度与控释模式有贡献的亲水性聚合物，如羟烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚氧化烯、或聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。这些亲水性聚合物的代表性实例是数均分子量在100，000至750，000的聚氧化烯，包括不限于聚环氧乙烧、聚氧甲烯(poly(methyleneoxide))、聚环氧丁烧与聚环氧己烧；数均分子量在40，000至400，000的聚羧甲基纤维素，以聚羧甲基纤维素碱金属盐代表，如聚羧甲基纤维素钠、聚羧甲基纤维素钾与聚羧甲基纤维素锂；数均分子量在9，200至125，000的羟烷基纤维素如羟丙基纤维素，羟丙基烷基纤维素如数均分子量在9，200至125，000的羟丙基烷基纤维素，包括不限于羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素与羟丙基戊基纤维素；以及数均分子量在7，000至75，000的聚乙烯吡咯烷酮。在这些聚合物中优选的是数均分子量在100，000-300,000的聚环氧乙烷与羟烷基纤维素。在胃环境内溶蚀的载体，即生物溶蚀性载体，是尤其优选的。表面活性剂与崩解剂也可用于载体中。崩解剂一般包括淀粉、粘土、纤维素、海藻酸钠与树胶以及交联淀粉、纤维素与聚合物。有代表性的崩解剂包括玉米淀粉、土豆淀粉、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、硅酸镁铝HV(VeegumHV)、甲基纤维素、琼月旨、皂土、羧甲基纤维素、低取代羧甲基纤维素、海藻酸、瓜尔胶等等。优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。示例性的表面活性剂是那些HLB值在约10-25之间的表面活性剂，如单硬脂酸聚乙二醇400、聚氧乙烯-4-失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠等等。有用的表面活性剂一般包括离子型表面活性剂，包括阴离子、阳离子与两性离子型表面活性剂，与非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在某些实施方案中是优选的，包括例如聚氧乙烯硬脂酸酯，如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯与聚氧乙烯150二硬脂酸酯及其它Myrj系列的表面活性剂，或其混合物。又另一组在药物层内有用的表面活性剂是环氧乙烧/环氧丙烧/环氧乙烧三嵌段共聚物(triblockco-polymers),也称为泊洛沙姆，具有通式HO(C2H4O)a(-C3H6O)b(C2H4O)a，可以以普朗尼克与泊洛沙姆的商品名购得。在这组表面活性剂中，表面活性剂分子的亲水性环氧乙烷末端与疏水性中间片段环氧丙烷起溶解与混悬药物的作用。这些表面活性剂在室温为固体。其它有用的表面活性剂包括糖酯类表面活性剂、失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯与其它Span系列的表面活性剂，甘油脂肪酸酯如甘油单硬脂酸酯，聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚(例如Brij30，35，58，78及99)，聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化)，聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物，聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物，聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯23月桂基醚，聚氧乙烯2鲸蜡基醚与丁羟基茴香醚，聚氧乙烯10鲸蜡基醚，聚氧乙烯20鲸蜡基醚，聚氧乙烯2十八烷基醚，聚氧乙烯10十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烷基醚，聚氧乙烯21十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物如聚氧乙烯4失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三硬脂酸酯与其它Tween系列的表面活性剂，磷脂及磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇胺，丙二醇单硬脂酸酯与单酸甘油酯，如氢化棕榈油单甘油酯、氢化豆油单甘油酯、氢化棕榈硬脂酸单甘油酯(hydrogenatedpalmstearinemonoglyceride)、氢化植物油单甘油酯、氢化棉籽油单甘油酯、精制棕榈油单甘油酯、部分氢化豆油单甘油酯、棉籽油单甘油酯、葵花籽油单甘油酯、葵花籽油单甘油酯、芥花籽油单甘油酯、琥珀酰单甘油酯、乙酰单甘油酯、乙酰氢化植物油单甘油酯、乙酰氢化椰子油单甘油酯、乙酰氢化豆油单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、氢化豆油单甘油酯(monoglycerideswithhydrogenatedsoybeanoil)、氢化掠榈油单甘油酯(monoglycerideswithhydrogenatedpahnoil)、玻拍酸单甘油酯与单酸甘油酯(succinylatedmonoglyceridesandmonoglycerides)、单酸甘油酯与菜杆油、单酸甘油酯与棉籽油、单酸甘油酯与丙二醇单酯硬脂酰乳酰二氧化娃钠(monoglycerideswithpropyleneglycolmonoestersodiumstearoyllactylatesilicondioxide),二酸甘油酯，三酸甘油酯，聚氧乙烯留酯，由辛基酚与环氧乙烷聚合生成的Triton-X系列的表面活性剂，其中商品名中的数字“100”间接与结构中环氧乙烷单元的数目相关，(例如TritonX-100每个分子中具有平均N=9.5个环氧乙烷单元，其平均分子量为625)且有或低或高分子加成化合物以较小量存在于商品中，以及与TritonX-100结构相似的化合物，包括IgepalCA-630与NonidetP-40M(NP-40,N-月桂酸肌酸氛，Sigma化学公司，St.Louis,Mo.)等等。任何上述表面活性剂也可包括任选添加的防腐剂如丁羟基茴香醚与柠檬酸。另夕卜，表面活性剂分子中的任何烃链可以是饱和的或不饱和的，氢化的或非氢化的。一族特别优选的表面活性剂是泊洛沙姆表面活性剂，此类表面活性剂为aba的环氧乙烷环氧丙烷环氧乙烷三嵌段共聚物。“a”与“b”代表聚合物链每个片段的单体单元的平均数目。这些表面活性剂能以各种不同分子量及不同的“a”与“b”片段值从MountOlive，NewJersey的BASF公司购得。例如，Lutrol打27的分子量在9，840至14，600的范围内，其中“a”大约为101、“b”大约为56；LutroIF87代表6，840至8，830的分子量，其中“a”为64、“b”为37；LutroIF108代表12，700至17,400的平均分子量，其中“a”为141、“b”为44；LutroIF68代表7，680至9，510的平均分子量，其中“a”值约为80、“b”值约为27。其它的表面活性剂为糖酯类表面活性剂，其为脂肪酸的糖酯。这类糖酯类表面活性剂包括糖脂肪酸单酯、糖脂肪酸二酯、三酯、四酯或其混合物，但单酯与二酯是最优选的。优选地，糖脂肪酸单酯包含具有6至24个碳原子的脂肪酸，此脂肪酸可以是直链或支链的，或饱和或不饱和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括在任何次级范围内或组合内的C6、C7、C8、C9、C10,Cn、C12、C13,C14,C15,C16,C17,C18,C19,C20,C21、C22、C23及C24的脂肪酸。这些酯优选地选自硬脂酸酯、二十二碳烷酸酯(behenates)、可可酸酯(cocoates)、花生四烯酸酯(arachidonates)、棕榈酸酯、肉豆蘧酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂酸酯及其混合物。优选地，糖脂肪酸单酯包含至少一个糖单元，如蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨糖、海藻糖或甲基葡萄糖。双糖酯如蔗糖酯是最优选的，并包括蔗糖可可酸酯，蔗糖单辛酸酯，蔗糖单癸酸酯，蔗糖单或二月桂酸酯，蔗糖单肉豆蘧酸酯，蔗糖单或二棕榈酸酯，蔗糖单及二硬脂酸酯，蔗糖单、二或三油酸酯，蔗糖单或二亚油酸酯，蔗糖聚酯如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯，及混合酯如蔗糖棕榈酸/硬脂酸酯。这些糖酯类表面活性剂特别优选的实例包括那些Parsippany,NJ的CrodaInc公司销售的在CrodestaF10、F50、F160及FllO名下表示各种单酯、二酯及单/二酯混合物的表面活性剂包含蔗糖硬脂酸酯，这些表面活性剂用如美国专利第3，480，616号中所述的控制酯化程度的方法生产。这些优选的糖酯类表面活性剂提供将流动性好且无麻点的颗粒压片的额外益处。也可使用那些Mitsubishi公司销售的在Ryoto糖酯名下的表面活性剂,例如在参考品种B370下的表面活性剂，它相应于由20%单酯与80%二、三及聚酯组成的蔗糖二十二碳烧酸酯。也可使用Goldschmidt公司销售的在“TegosoftPSE”名下的鹿糖单-及二棕榈酸酯/硬脂酸酯。也可使用这些多种产品的混合物。糖酯也可与另外的不由糖衍生来的化合物一起存在于混合物中；一个优选的实例包括ICI公司销售的在“Arlatone2121”名下的失水山梨醇硬脂酸酯与蔗糖可可酸酯。其它糖酯包括，例如葡萄糖三油酸酯，半乳糖二、三、四或五油酸酯，阿拉伯糖二、三或四亚油酸酯或木糖二、三或四亚油酸酯，或其混合物。其它脂肪酸糖酯包括甲基葡萄糖酯包括Goldschmidt公司销售的在Tegocare450名下的甲基葡萄糖与聚甘油-3的二硬脂酸酯。葡萄糖与麦芽糖单酯也可包括其中，如甲基O-棕榈酰-6-D-葡萄糖苷与O-棕榈酰-6-D-麦芽糖。某些其它的糖酯类表面活性剂包括脂肪酸与糖的氧基亚乙基化酯(oxythylenatedesters),包括氧基亚乙基化如Amerchol公司销售的在“GlucamateSSE20”名下的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。表面活性剂的资源包括固体表面活性剂，它们的性质可在McCutcheon’s去污剂与乳化剂，国际版1979与McCutcheon’s去污剂与乳化剂，北美版1979中获得。固体表面活件剂件质的其它信息来源包括BASF技术通报Pluronic&Tetronic类表面活件剂1999、来自ICI美国通报0-1-10/805M的表面活性剂一般特性、与Eastman食品乳化剂通报ZM-IK1993年10月。列表于这些参考资料中的表面活性剂的一个特性是HLB值，或亲水亲油平衡值。这个值代表一个表面活性剂分子的相对亲水性与相对疏水性。一般而言，HLB值越高表面活性剂的亲水性越大，而HLB值越低疏水性越大。例如对于Lutrol分子，环氧乙烷片段代表亲水性部分，环氧丙烷片段代表疏水部分。LutrolF127、F87、F108与F68的HLB值分别为22.0,24.0,27.Og与29.O。优选的糖酯类表面活性剂提供在约3至约15范围内的HLB值。最优选的糖酯类表面活性剂，CrodestaF160的特点是具有14.5的HLB值。离子型表面活性剂包括胆酸与胆酸衍生物如去氧胆酸、熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸及其盐，以及阴离子表面活性剂，其最普通的例子是十二烷基(或月桂基)硫酸钠。两性离子或两性表面活性剂一般包括作为阴离子的羧酸或磷酸基与作为阳离子的氨基或季铵基部分。这些表面活性剂包括例如各种多肽、蛋白、烷基甜菜碱、与天然磷脂如卵磷脂与脑磷脂、烷基-β-氨基丙酸盐与2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及CHAPS系列表面活性剂(例如从Aldrich可得到的3-[3_胆酰氨基丙基)二甲基铵]_1_丙磺酸盐水合物等等。表面活性剂典型地具有差的粘合性，因此不能压制成坚硬耐用的片剂。而且，表面活性剂在标准温度与条件下为液体、糊状、或蜡状固体的物理形式，不适合压成片状的口服药用剂型。令人惊讶地发现前面提到的表面活性剂通过增加以高剂量载运的低溶解度药物的溶解度与潜在生物利用度而起作用。表面活性剂可以以一种表面活性剂或表面活性剂的混合物包括其中。选择表面活性剂以便它们具有促进药物溶出与溶解性的值。如果一种具体的药物需要中间的HLB值，高HLB值的表面活性剂可与低HLB值的表面活性剂混合得到介于两者之间的净HLB值。表面活性剂根据所载运的药物选择，以便利用合适的HLB级别。根据所要求的必须在释放期间，即在连续给药之间的时间，维持的剂量水平，非阿片类镇痛药可以以每个剂型中约I毫克至约IOOOmg的量提供于药物层中，更典型地约200至约600mg。在一个优选的施方案中，所述非阿片类镇痛药为500±50mg的扑热息痛。一般而言，根据患者所经历的疼痛水平，所述剂型中化合物载药量将提供给患者非阿片类镇痛药剂量范围达约每日3000mg，更通常达约每日1000至2000mg。根据所要求的必须在释放期间，即在连续给药之间的时间，维持的剂量水平，阿片类镇痛药可以以每个剂型中约I毫克至约50mg的量提供于药物层中，更典型地约10至约30mg。在一个优选的实施方案中，阿片类镇痛药为15±5mg的氢可酮。一般而言，根据患者所经历的疼痛水平，所述剂型中化合物的载药量将提供给患者阿片类镇痛药剂量范围达约每日lOOmg，更通常在约每日10至60间。推动层是具有与药物层直接或间接接触分层排列的推动-移位组合物的可膨胀层。推动层一般包含一种聚合物，这种聚合物吸收水性或生物性液体并膨胀以推动药物组合物通过所述装置的释药孔。液体-吸收移位聚合物的代表包含选自以下的成员数均分子量为1，000，OOO至15，000，OOO的以聚环氧乙烷为代表的聚氧化烯，与数均分子量为500，000至3，500,000的其中碱金属为钠、钾或锂的聚羧甲基纤维素碱金属盐。推动-移位组合物制剂的另外的聚合物实例包含渗透性聚合物(osmopolymers)，这类聚合物包含形成水凝胶的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物，分子量为250，ooo至4，000，ooo的与聚烯丙基鹿糖交联的丙烯酸聚合物，也称为羧基聚乙烯，与羧基乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymer);Cyanamer聚丙烯酰胺；交联水可膨胀性却马来酸酐聚合物(cross-linkedwaterswellableindenemaleicanhydridepolymers);分子量为80，000至200，000的Good-rite聚丙烯酸；由缩合的葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖,如二酯交联葡聚糖(diestercross-linkedpolygluran);等等。代表性的形成水凝胶的聚合物对签发给Hartop的美国专利第3,865，108号、签发给Manning的美国专利第4，002,173号、签发给Michaels的美国专利第4，207,893号、与常用聚合物丰册,ScottandRoff,ChemicalRubberCo.，Cleveland,Ohio中的先有技术是已知的。渗透剂，也称为渗透性溶质与在渗透压方面有效的物质，显示跨越外壁与底衣的渗透压梯度，所述渗透剂包含选自一组由以下物质组成的化合物的一个成员氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、无机盐、有机盐与糖类。流动促进层(也简称为底衣)与半透性壁内表面及至少和所述壁相对的药物层外表面是接触关系，尽管流动促进层可，且优选地将，延伸至包围并接触推动移位层的外表面。所述半透性壁典型地将包围至少那部分与所述壁内表面相对的药物层外表面。流动促进层可以作为应用在包含药物层与推动层的压制片芯上的包衣层而被形成。半透性的外壁包围并包住内部的流动促进层。流动促进层优选地作为至少药物层表面，且任选地为被压制的药物层与推动移位层的整个外表面的底衣而被形成。当所述半透性壁作为由药物层、推动层与流动促进层形成的组合物的包衣层而被形成时，所述半透性壁与流动促进层的接触是确定的。流动促进层通过减小半透性壁2与药物层外表面之间的摩擦力促进药物从本发明所述剂型中的释放，因而允许从所述装置中更完全的药物释放。尤其是在活性化合物成本高的情况下，这样的改善呈现重大的经济优势，因为不必在药物层中载过量的药物来保证所需要的最小药物量被释放。流动促进层典型地可以是0.OI至5mm厚，更典型地0.5至5mm厚，且它包含选自以下的成员水凝胶，明胶，低分子量聚环氧乙烷(例如小于100，000丽)，羟烷基纤维素(例如羟乙基纤维素)、羟丙基纤维素、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素与羟苯基纤维素，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)，及其混合物。羟烷基纤维素包含数均分子量为9，500至I,250，000的聚合物。例如，数均分子量在80，000至850，000之间的羟丙基纤维素是有用的。流动促进层可以由前述材料在水性溶剂或惰性有机溶剂中的常规溶液或混悬液制备。优选的底衣或流动促进层材料包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮[聚乙烯吡咯烷酮]、聚乙二醇及其混合物。更优选的是在有机溶剂，特别是有机极性溶剂如有1-8个碳原子的低级烷醇优选乙醇中制备的羟丙基纤维素与聚维酮的混合物，在水性溶液中制备的羟乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物，以及在水性溶液中制备的羟乙基纤维素与聚乙二醇的混合物。最优选的是，流动促进层由在乙醇中制备的羟丙基纤维素与聚维酮的混合物组成。方便的是，应用于双层片芯的流动促进层的重量可与流动促进层的厚度及在如本文所述的释放速度试验中留在剂型中的剩余药物相关。在制造过程中，流动促进层的厚度可以通过控制在包衣操作中所用的底衣重量来控制。当流动促进层作为底衣被形成时，即通过在压成片的双层组合的(bilayercomposite)药物层与推动层上包衣,底衣可以填充由压片过程在双层片芯上形成的表面不规则。所得光滑外表面促进在药物分配过程中包衣的双层组合物与半透性壁之间的滑动，这导致在给药间隔结束时较少量的剩余药物组合物留在所述装置中。当流动促进层由凝胶形成材料构成时，与使用环境的水接触促进凝胶或凝胶状内层衣层的形成，此内层衣层具有可促进与增加半透性壁与药物层之间滑动的粘度。所述壁是一种半透性的组合物，对外部液体如水与生物性液体的通过是可透过的，对活性物质、渗透剂、渗透性聚合物等等大体上不可透过。用于形成所述壁的选择性半透性组合物在所述剂型寿命内本质上是不可溶蚀的且不溶于生物性液体中。所述壁不必全部为半透性的，但至少壁的一部分是半透性的允许液体与推动移位层接触或相通，以使推动层在使用过程中可以吸收液体并膨胀。所述壁优选地包含聚合物如单酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素，包括不限于乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、或其混合物。壁形成材料也可选自乙烯乙酸乙烯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物、聚烯烃包括环氧乙烧共聚物如Engage(DuPontDowElastomers)、聚酰胺、纤维素类材料、聚氨基甲酸酯、聚醚嵌段酸胺共聚物(polyetherblockedamidescopolymers)如PEBAX(ElfAtochemNorthAmerica，Inc.)、乙酸丁酸纤维素与聚乙酸乙烯。典型地，所述壁包含60%重量百分比(wt%)至100wt%的纤维素类壁形成聚合物，或所述壁可包含O.01wt%至10wt%的环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，称为泊洛沙姆，或lwt%至35wt%的选自由羟丙基纤维素与羟丙基烷基纤维素组成的聚合物中的纤维素醚，以及5wt%至15wt%的聚乙二醇。组成所述壁的所有组分的总重量百分比等于100wt%。具代表性的形成壁的聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等等。这些材料包含纤维素酯、纤维素醚与纤维素酯醚。纤维素类聚合物的脱水葡萄糖单元取代度(DS)从大于O达3，并包括3。取代度(DS)意指原来存在于脱水葡萄糖单元上被取代基团取代或转化成另外的基团的羟基平均数目。脱水葡萄糖单元可以是部分地或全部被基团如酰基、烷酸基、稀酸基、芳酸基、烧基、烧氧基、齒素、擬基烧基(carboalkyl)、烧基氣基甲酸酷、烧基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基团等等取代，其中有机部分含有从I至12个碳原子，且优选从I至8个碳原子。所述半透性组合物典型地包括纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，乙酸纤维素，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素，一、二与三烷酰基纤维素(mono-，di-andtri-cellulosealkanylates),一、二与三烯基纤维素,一、二与三芳酰基纤维素等等。示例性的聚合物包括DS为I.8至2.3且乙酰基含量为32至39.9%的乙酸纤维素；DS为I至2且乙酰基含量为21至35%的二乙酸纤维素；DS为2至3且乙酰基含量为34至44.8%的三乙酸纤维素；等等。更具体的纤维素聚合物包括DS为I.8且丙酰基含量为38.5%的丙酸纤维素；乙酰基含量为I.5至7%且乙酰基含量为39至42%的乙酸丙酸纤维素；乙酰基含量为2.5至3%、平均丙酰基含量为39.2至45%、且羟基含量为2.8至5.4%的乙酸丙酸纤维素；DS为I.8、乙酰基含量为13至15%、且丁酰基含量为34至39%的乙酸丁酸纤维素；乙酰基含量为2至29%、丁酰基含量为17至53%、且羟基含量为O.5至4.7%的乙酸丁酸纤维素；DS为2.6至3的纤维素三酰基化物，如三戊酸纤维素、cellulosetrilamate、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素与三丙酸纤维素；DS为2.2至2.6的纤维素二酯，如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸纤维素等等；以及混合纤维素酯，如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等等。半透性聚合物在美国专利第4，077，407中已知，它们可用在聚佥物科学与技术百科全书(EncyclopediaofPolymerScienceandTechnology),第3卷，pp.325-354,IntersciencePublishersInc.,NewYork,N.Y.(1964)中描述的方法合成。另外的形成外壁的半透性聚合物包含乙醛二甲基乙酸纤维素(celluloseacetaldehydedimethylacetate);乙酸乙基氛基甲酸纤维素(celluloseacetateethylcarbamate);乙酸甲基氨基甲酸纤维素(celluloseacetatemethylcarbamate)；二甲基氨基乙酸纤维素(cellulosedimethylaminoacetate);半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美国专利第3，173,876,3,276，586,3,541,005、3，541，006与3，546，142号中公开的由阴离子与阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物；如Loeb等在美国专利第3，133，132中公开的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸钠；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基铵；以及液体渗透性为10_5至10_2(cc.mil/emhr.atm)的半透性聚合物,表达为跨越半透性壁的每个大气压的流体静力压与渗透压差别。美国专利第3，845，770,3,916，899与4，160，020号及常用聚合物手册(HandbookofCommonPolyners),ScottandRoff,Eds.,CRCPress,Cleveland,Ohio(1971)中的所述聚合物是本领域已知的。所述壁也可包含流量调节剂。流量调节剂是一种加入以帮助调节液体通过所述壁的渗透性或流量的化合物。流量调节剂可以是流量增加剂或流量减小剂。所述流量调节剂可以预先选择增加或减小液体流量。引起对液体如水的渗透性显著增加的流量调节剂常常本质上是亲水的，而那些引起对液体如水的渗透性显著减小的流量调节剂本质上是疏水的。当所述壁内含有调节剂，则壁内调节剂的量一般为约0.01至20%重量或更多。流量调节剂可包括多羟基醇、聚(亚烷基)二醇、聚(亚烷基)二醇、亚烷基二醇的聚酯等等。典型的流量增加剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等等；低分子量二醇如聚丙二醇，聚丁二醇与聚戊二醇；聚亚烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6_己二醇)等等；脂肪族二醇如I，3-丁二醇、1,4-环戍二醇(pentamethyleneglycol)、1,4_环己二醇(hexamethyleneglycol)等等；亚烧基三醇如甘油、I,2,3_丁三醇、I,2,4-己三醇、1,3,6-己三醇等等；酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等等。目前优选的流量增加剂包括一组双官能嵌段共聚物，称为泊洛沙姆(BASF)的丙二醇的聚氧化烯烃衍生物。具代表性的流量减小剂包括被烷基或烷氧基或烷基与烷氧基同时取代的邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二(甲氧基乙基)酯、邻苯二甲酸二甲酯与邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，邻苯二甲酸芳基酯如邻苯二甲酸三苯基酯、邻苯二甲酸丁苄酯；不溶性盐如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等等；不溶性氧化物如二氧化钛；粉末状、颗粒状及类似形态的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯与聚砜；酯如用长链烷基酯化的柠檬酸酯；惰性且大体上水不渗透性填料；与以纤维素为基础的壁形成材料相容的树月旨，等等。可包括于半透性壁材料中给予所述壁柔韧性与延展性的其它材料，使所述壁脆性较小至无脆性且致使其具有抗撕强度。合适的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂如邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、具有6至11个碳的直链邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯等等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯类如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸盐、偏苯三酸三异辛酯、偏苯三酸三异壬酯、乙酸异丁酸蔗糖、环氧化豆油等等。如壁内含有增塑剂，则壁内增塑剂的量为约O.01%至20%重量或更高。渗透型剂型的制造简言之，所述剂型用以下基本步骤制造，这些步骤在下文中被非常详细地讨论。所述片芯，为由一层药物层与一层推动移位层组成的双层，首先被形成并用流动促进层包衣；所述包衣片芯接着干燥，虽然此步骤是任选的；然后加上半透性壁。接着用一种合适的方法(例如激光钻孔)提供一个孔，虽然可以用提供一个在稍后时间形成的孔(一个可形成的孔)的可选方法。最后，成品剂型干燥并现成可用或用速释药物包衣层包衣。所述药物层形成为含有非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药、粘合剂与其它组分的混合物。依照本发明的模式与方式，所述药物层可以通过粉碎由颗粒形成，典型地为含有所述化合物的片芯，此粉碎过程产生用在药物层结构中的药物与共存的聚合物的大小。产生颗粒的方法包括制粒、喷雾干燥、筛分、冷冻干燥、轧碎、研磨、流能磨研磨、微粉化与切碎来产生预期的微米粒度。所述工艺过程可用粉碎设备进行，如微粉磨机、流能磨、研磨机、轧制机、锤磨机、磨碎机、碾碎机、球磨机、振荡球磨机、撞击粉碎机、离心粉碎机、粗压碎机与细碎机。颗粒的大小可通过筛分来确定，包括栅筛、平板筛、摆动筛、旋筒筛、摇动筛、振动筛与往复筛。制备药物与粘合剂的所述方法与设备在制药科学(PharmaceuticalSciences),Remington,17thEd.,pp.1585-1594(1985):化学工程师手册(ChemicalEnRineerHandbook),Perry,6thEd.,pp.21-13至21-29(1984);JournalPharmaceuticalSciences,Parrot,Vol.61,pp.813-829(1974)；与化学工程师(ChemicalEnRineer),Hixon,pp.94-103(1990)中公开。分别适合于制造用于本发明所述剂型中的壁、层、包衣与底衣的示例性溶剂包含水性与惰性有机溶剂，这些溶剂不会相反地损害用来构成所述剂型的材料。所述溶剂广泛地包括选自一组由以下溶剂组成的溶剂的成员水性溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪族烃、卤代溶齐U、脂环族、芳香族、杂环溶剂及其混合物。典型的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有无机盐如氯化钠、氯化钙等等的水性溶齐U，及其混合物如丙酮与水、丙酮与甲醇、丙酮与乙醇、二氯甲烷与甲醇、以及二氯乙烷与甲醇。锅包衣可方便地用于提供除了出口孔外完整的剂型。在锅包衣系统中，所述壁形成组合物的底衣可以通过连续喷雾各自的组合物于包含药物层及推动层的双层片芯上并在旋转包衣锅内转动来沉积得到。锅包衣机因其商业规模上的可用性可以被使用。其它技术可以用于包衣药物片芯。被包衣的剂型可在强制通风的炉内或在温度与湿度控制的炉内干燥以除去所述剂型中的溶剂。干燥条件将在可用的设备、环境条件、溶剂、衣料、包衣厚度等等的基础上常规地被选择。其它包衣技术也可应用。例如,所述剂型的半透性壁与底衣可在一种使用空气悬浮方法的技术中形成。这一方法包括在空气流中悬浮并转动双层片芯，内层底衣组合物及外层半透性壁形成组合物直到在任一操作中底衣层与外层壁包衣被加于双层片芯上。空气悬浮方法很适合于独立形成所述剂型的壁。空气悬浮方法在美国专利第2，799，241号；J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-459(1959)；及ibid.Vol.49，pp.82-84(1960)中被描述。所述剂型也可以用Wurster空气悬浮包衣机用例如二氯甲烷甲醇为潜溶剂包衣。Aeromatic空气悬浮包衣机可以通过应用潜溶剂使用。本发明的所述剂型可以通过标准技术制造。例如，所述剂型可通过湿法制粒技术制造。在湿法制粒技术中，包含第一层或药物组合物的药物与组分用有机溶剂，如变性无水乙醇为制粒液体混合。形成第一层或药物组合物的组分各自通过预选的筛子并接着在混合机内混合。形成第一层或药物组合物的组分单独地通过预先选定的筛并接着在混合机中彻底混合。接下来，其它包含第一层的组分可溶于部分制粒液体，如上述溶剂。然后，在混合机内连续的混合下，后来制备的湿混合物缓慢地加入药物混合物中。加入制粒液体直至得到湿混合物，所得湿物料混合物接着强制通过预先确定的筛子到炉盘上。所得混合物于24°C至35°C在强制通风的炉中干燥18至24小时。干燥的颗粒接着整粒。接下来，将硬脂酸镁加入药物颗粒中，然后放入粉碎罐中并在瓷制球磨罐中混合10分钟。所述组合物被压成层状，例如，在Manesty压片机。压片机的速度设在20rpm且最大负荷设在2吨。第一层靠着形成第二层的组合物压制，所得双层片投料于Kilian干法包衣压片机，用无药包衣层包围，之后是外壁溶剂包衣。在另外的制造过程中，组成面对释药孔的第一层的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药及其它组分混合并压制成固体层状物。所得层状物具有与所述层状物在剂型中所占面积的内部尺寸相应的尺寸，且也具有与和其形成接触排列的第二层相应的尺寸。药物与其它组分也可通过常规方法，如球磨机粉碎、碾压、搅拌或轧制机粉碎，用溶剂混合并混合成固体或半固体形式，接着压制成预先选择的形状。接下来，可膨胀层，例如一层渗透性聚合物组合物，用同样的方式被放置与药物层接触。所述药物制剂层与渗透性聚合物层的分层可用常规的双层压制技术制作。所述接触的两层首先用流动促进底衣包衣并接着用外层半透性壁包衣。空气悬浮与空气翻动方法包括在含有延迟形成的组合物的空气流中悬浮与翻动压制的接触的第一与第二层直至第一与第二层被所述壁组合物包围。另外的可用于提供隔室形成组合物的制造工艺包含在流化床制粒机中混合粉末组分。粉末组分在制粒机中干燥混合后，制粒液体，例如聚乙烯吡咯烷酮水溶液，喷雾到粉末上。接着被包衣的粉末在制粒机中干燥。此工艺在加入制粒液体时将所有存在其中的组分制粒。颗粒干燥后，用tote或V型-混合机将润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁混合于颗粒中。所得颗粒接着用上述方式压片。接着流动促进层被加于所压制的片芯上。半透性壁包衣于所压制的片芯与/或流动促进层外表面。如美国专利第4，892，778与4，285，987号中所述，半透性壁材料溶于合适的溶剂如丙酮或氯甲烷中，接着通过成模、空气喷雾、浸溃或涂刷溶于溶剂的壁材料溶液于所述形状上将壁材料加于所压制的形状上。其它外加半透性壁的方法包括空气悬浮法，其中如美国专利第2，799，241中所述所压制的形状在空气流与壁形成材料中悬浮与翻动，以及锅包衣技术。在所压制的形状上外加半透性壁后，一般需要干燥步骤，接着合适的用于活性物质的释药孔必须被形成通过半透性膜。根据腔室内活性物质与其它组分的性质以及所述剂型所需的释放速度，用机械钻孔、激光钻孔或类似方法形成一个或多个用于活性物质释放的孔通过半透性膜。出口孔可在剂型制造或药物在液体使用环境中被剂型释放过程中被提供。用于本发明目的的用语“出口孔”包括通道、孔穴、孔、或孔。所述孔的大小在单个包括大体上整个剂型表面的大孔到一或多个选择性位于半透性膜表面的小孔的范围内。出口孔可具有任何形状，如圆形、三角形、正方形、椭圆形等等，来从剂型中释放药物。所述剂型可以构建具有一个或多个以空间分离关系存在的或在所述剂型的一个或多个表面存在的出口。出口孔可以是由所述壁形成的隔室内直径的10%至100%，优选从30%至100%，最优选从50%至100%。在优选的实施方案中，药物层以一种可溶蚀性固体通过大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室内直径的100%的相对较大的孔从剂型中释放，典型地约125mils(千分之一英寸)至约185mils,或约3.175至约4.7mm。如需要提供药物层释放的进一步延迟，可使用较小的孔。出口孔可用钻孔，包括机械与激光钻孔的方法通过外层包衣层、内层包衣层或两者实施形成。出口与形成出口的设备在例如美国专利第3，845，770与3，916，899号、美国专利第4，063，064号及美国专利第4，088，864号中公开。如例如美国专利第4，200,098与4，285，987号中所公开的，出口也可以是一个由一种物质或聚合物形成的孔，这种物质或聚合物从外层包衣层或壁或内层包衣层溶蚀、溶解或浸提去以形成一个出口孔。适合形成一个或多个孔的具代表性的材料包含可浸提化合物，如可从所述壁浸提的流动性可除去的致孔剂，如无机与有机盐，无机或有机氧化物，糖类，聚合物如可浸提的聚乙二醇酸或聚乳酸聚合物、凝胶状纤丝(gelatinousfilaments)、聚乙烯醇、可浸提的多糖，糖如山梨醇。例如，一个出口或多个出口也可通过将山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠与甘露醇从所述壁中浸提出来而形成。另外，在一些实施方案中，如Dong等的共有美国专利第6，491，683号中所述，渗透型剂型可以是在一端或两端打开的挤压式管的形式。在挤压式管的实施方案中，不必提供另外的释药孔。非渗诱型缓释剂型本发明的实施例不限于单一类型的具有特定药物释放机理的剂型。这种药动学性质原则上可以用如下被非常详细地叙述的另外的非渗透型口服缓释剂型获得。到本申请提交的日期为止，已有三种类型常用的口服控释剂型。它们包括骨架系统、渗透泵与膜控技术(也指贮库系统)，总结于以下表I中在药用控释技术手册(HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseTechnoloRy),ed.D.L.Wise,MarcelDekker,Inc.，NewYork,N.Y.(2000)与控制药物释放、某本原理、优化与应用的论f(TreatiseonControlledDrugDelibery,Fundamentals,Optimization,andApplications),ed.A.Kydonieus,MarcelDekker,Inc.NewYork,N.Y.(1992)中也可找到这类剂型的详细讨论，每本书中的内容据此通过弓I用结合于本文。表I.商业开发可行的普通口服控释系统骨架系统贮库系统渗透系统亲水性骨架包衣珠或片基本的渗透泵可膨账的可膨胀且可溶蚀微嚢化Push-Pull/推动的-挤出式系统疏水骨架Push-Layer/推动层系统均匀的(无孔的)不均匀的(多孔Push-Stick/推的)动-突出系统惰性(整块)可溶蚀的可降解的骨架系统骨架系统是本领域中熟知的。在骨架系统中，药物被均匀地分散于与常规赋形剂一起的释放速度控制骨架中。这种混合物典型地在压力下压制以生产片剂。药物通过扩散与/或溶蚀从这种片剂中释放。骨架系统被以上的Wise与Kydonieus详述。在骨架系统中，药物以颗粒或分子分散混合于聚合物骨架中。前者简单地为均匀分布在骨架中的药物颗粒的混悬，而后者为含有溶于骨架中的药物分子的骨架。药物释放通过骨架系统的扩散与/或溶蚀发生。在亲水性骨架中，有两种涉及药物释放的竞争机理=Fickian扩散释放与松弛释放(relaxationalrelaese)。扩散不是唯一的药物从骨架中释放的途径；聚合物松弛后的骨架溶蚀也对整体释放有贡献。每部分对总体释放的相对贡献主要依据于所给定药物的性质。例如，略溶的药物从亲水性骨架中的释放涉及通过膨胀控制扩散机理同时发生的吸水与药物解吸附。当水穿透进入玻璃态的聚合物骨架时，聚合物膨胀且其玻璃化转变温度下降。同时，溶解的药物通过这种膨胀的橡胶态区域扩散进入外部的释放介质。这种类型的扩散与膨胀通常不遵从Fickian扩散机理。在疏水性惰性骨架系统，药物分散在整个骨架中，所述骨架涉及基本上可忽略的装置表面运动。对于均匀的整块骨架系统，释放行为可用服从于基质-边界条件(matrix-boundaryconditions)的Higuchi方程描述。见Higuchi,T.(1961)“药物从以混悬状态含药的软膏基质中的释放速度”，J.Pharm.Sci.,50:847。药物从多孔整块骨架系统中的释放涉及同时发生的环境液体穿透、药物溶出与药物通过间隙通路或孔的浸出。骨架中孔穴的体积与长度必须用一个更复杂的扩散方程说明。因而，与均匀的整块骨架系统形成对比，药物从多孔整块骨架中的释放被认为与骨架中药物浓度直接成比例。本发明的骨架制剂包含阿片类镇痛药、非阿片类镇痛药与药学上可接受的聚合物。优选地，阿片类镇痛药为氢可酮及其药学上可接受的盐。优选非阿片类镇痛药为扑热息痛。非阿片类镇痛药的量从所述剂型的约60%至约95%重量变化，阿片类镇痛药的量约1%至约10%变化。优选所述剂型包含约75%至约85%重量的扑热息痛。所述药学上可接受的聚合物为水溶性亲水聚合物，或水不溶性疏水聚合物或非聚合物的蜡。合适的水溶性聚合物实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、醋酸乙烯共聚物、多糖(如海藻酸盐、黄原胶等)、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物与混合物。合适的水不溶性聚合物包括丙烯酸酯、纤维素衍生物如乙基纤维素或乙酸纤维素，聚乙烯，甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物与高分子量聚乙烯醇。合适的蜡实例包括脂肪酸与甘油酯。优选地，所述聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素。更优选地，所述聚合物为羟丙基甲基纤维素。最优选地，所述聚合物为粘度在约4，OOOcps至约100，OOOcps范围内的闻粘度轻丙基甲基纤维素。最优选的闻粘度聚合物为可从TheDowChemicalCompany购得的在商品名Methocel下的粘度约15，OOOcps的轻丙基甲基纤维素。所述聚合物在剂型中的量通常是变化的。本发明的组合物也典型地包括药学上可接受的赋形剂。如本领域熟练技术人员所熟知的，药用赋形剂常规地合并用于固体剂型。加入赋形剂以使生产工艺更易进行且改善剂型的性能。普通的赋形剂包括稀释剂或填充剂、润滑剂、粘合剂等等。这些赋形剂被常规地用于本发明的剂型中。为了增加单个剂量的质量达适合压片的大小，加入稀释剂或填充剂。合适的稀释剂包括糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、氯化钠、干淀粉、山梨醇等坐寸ο由于多种原因润滑剂被加入制剂。它们在压片与推片过程中减小颗粒与冲模壁间的摩擦力。这防止颗粒粘连在压片冲头上，促进片剂从压片冲头的推出等等。合适的润滑剂实例包括滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁等等。助流剂也被典型地加入所述制剂中。助流剂改善颗粒的流动性。合适的助流剂实例包括滑石粉、二氧化硅与玉米淀粉。粘合剂可以加入所述制剂。如果所述剂型的生产使用制粒步骤时，粘合剂被典型地使用。合适的粘合剂实例包括聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，黄原胶，纤维素胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素，明胶，淀粉与预胶化淀粉。其它可以加入所述制剂的赋形剂包括防腐剂、抗氧剂或任何其它在制药工业中常用的赋形剂等等。在所述制剂中所用赋形剂的量将相应于在骨架系统中典型地被使用的量。赋形剂、填充剂与添加剂等等的总量是变化的。所述骨架制剂通常用本领域熟知的标准技术制备。例如，它们可以通过干燥混合聚合物、填充剂、非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药与其它赋形剂后用一种合适的溶剂将混合物制粒直至得到合适的颗粒来制备。制粒用本领域已知的方法完成。湿颗粒在流化床干燥机内干燥，筛分并研磨至合适大小。将润滑剂与干燥的颗粒混合得到最终的制剂。本发明的组合物可以以片剂、小丸或可疏松地装入胶囊的颗粒的形式口服给药。所述片剂可用本领域已知的技术制备并含有治疗有用量的非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药与那些通过这种技术形成片剂必需的赋形剂。为了酸保护、轻松的吞咽能力及控制药物释放等目的，片剂与小丸可以另外包肠溶衣与其它释放控制包衣。所述包衣可以用药学上可接受的染料着色。染料与包衣液体中其它辅料的量可变化并将不影响所述长效片(extendedreleasetablet)的性能。包衣液体包含薄膜形成聚合物如轻丙基纤维素、轻丙基甲基纤维素、纤维素酯或醚(如乙酸纤维素或乙基纤维素)、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。所述包衣溶液通常为水溶液或一种还包含丙二醇、失水山梨醇单油酸酯、山梨酸、填充剂如二氧化钛、药学上可接受的染料的有机溶剂。贮库聚合物系统Fickis第一扩散定律可用于描述药物从贮库聚合物系统以稳态的释放率。药物从这类型系统中的表观零级或近零级释放常常是许多情况下控释剂型所需的。在开发贮库聚合物系统时，常用的方法包括药物微粒的微囊化、片剂或多微粒包衣与片剂压制包衣。聚合物膜或压制包衣层提供了预先确定的对药物从贮库中到漏槽的扩散的阻力。这种系统的推动力是活性分子在贮库与漏槽间的浓度梯度。在薄膜包衣的情况下，膜提供的阻力是膜厚度与薄膜及给定环境中迁移性成分的特性的函数。药物从薄膜包衣剂型中的释放机理可以分类于I)药物通过充满溶出介质的毛细管网络的转运；2)药物以扩散通过均匀的薄膜屏障的转运；3)药物通过水膨胀的薄膜的转运；与4)药物通过包衣基质内的裂纹、裂缝与不完整处的转运。见Donbrow，M.与Friedman，Μ.，(1975)“乙基纤维素膜对药物穿透渗透性的增加”，J.Pharm.Pharmacol.,27:633；Donbrow,Μ.与Samuelov,Y.(1980)“药物从双层多孔膜的零级释放从乙基纤维素、羟丙基纤维素与聚乙二醇混合物中的释放率曲线”，J.Pharm.Pharmacol.,32:463;以及Rowe，R.C.(1986)“乙基纤维素分子量对乙基纤维素与羟丙基纤维素混合膜的药物释放性质的影响”，Int.J.Pharm.,2937-41。这种系统的实例在Oshlack的美国专利第6，387，404号中被描述。本发明的所述贮库缓释系统包含阿片类镇痛药、非阿片类镇痛药与药学上可接受的聚合物。优选地，阿片类镇痛药为氢可酮及其药学上可接受的盐。优选非阿片类镇痛药为扑热息痛。非阿片类镇痛药的量从所述剂型的约40%至约90%重量变化，阿片类镇痛药的量约1%至约10%变化。优选所述剂型包含约55%至约75%重量的扑热息痛。所述药学上可接受的聚合物包括疏水聚合物、亲水聚合物或非聚合物的释放速度控制材料。合适的水溶性亲水聚合物实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、醋酸乙烯共聚物、多糖(如海藻酸盐、黄原胶等)、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物与混合物。合适的水不溶性聚合物包括丙烯酸酯、纤维素衍生物如乙基纤维素或乙酸纤维素，聚乙烯，甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物与高分子量聚乙烯醇。合适的非聚合物材料实例包括脂肪酸与甘油酯，长碳链脂肪酸酯，低分子量聚乙烯。优选地，所述释放速度控制聚合物常常选自乙基纤维素(由Colorcon得到的Surelease,由FMC得到的AquacoatE⑶),甲基丙烯酸铵共聚物，甲基丙烯酸酯共聚物(由RohmAmerica得到的EudragitRL,RS,NE30D)。膜中的致孔剂常常选自轻丙基纤维素、轻丙基甲基纤维素与聚乙二醇。所述聚合物在剂型中的量通常变化。本发明的组合物也典型地包括药学上可接受的赋形剂。如本领域熟练技术人员所熟知的，药用赋形剂常规地合并用于固体剂型。加入赋形剂以使生产工艺更易进行且改善剂型的性能。普通的赋形剂包括稀释剂或填充剂、润滑剂、粘合剂等等。这些赋形剂被常规地用于本发明的剂型中。为了增加单个剂量的质量达适合压片的大小，加入稀释剂或填充剂。合适的稀释剂包括糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、氯化钠、干淀粉、山梨醇等坐寸ο由于多种原因润滑剂被加入制剂。它们在压片与推片过程中减小颗粒与冲模壁间的摩擦力。这防止颗粒粘连在压片冲头上，促进片剂从压片冲头的推出等等。合适的润滑剂实例包括滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁等等。助流剂也被典型地加入所述制剂中。助流剂改善颗粒的流动性。合适的助流剂实例包括滑石粉、二氧化硅。粘合剂可以加入所述制剂。如果所述剂型的生产使用制粒步骤时，粘合剂被典型地使用。合适的粘合剂实例包括聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，黄原胶，纤维素胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素，明胶，淀粉与预胶化淀粉。其它可以加入所述制剂的赋形剂包括防腐剂、增塑剂、抗氧剂或任何其它在制药工业中常用的赋形剂等等。在所述制剂中所用赋形剂的量将相应于在贮库系统中典型地被使用的量。赋形剂、填充剂与添加剂等等的总量是变化的。片剂或珠状形式的所述贮库制剂通常用本领域熟知的标准技术制备。例如，片芯可以通过干燥混合填充剂、非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药、聚合物与其它赋形剂后用一种合适的溶剂将混合物制粒直至得到合适的颗粒来制备。制粒用本领域已知的方法完成。湿颗粒在流化床干燥机内干燥，筛分并研磨至合适大小。将润滑剂与干燥的颗粒混合得到最终的制剂。用作包衣底物的珠状物常常用无危险的晶种(non-perilseeds)或制粒技术经挤出/滚圆法制备。采用速度控制聚合物的片剂或珠状物的薄膜包衣用本领域熟知的技术制备，如锅包衣或流化床包衣。其它包衣技术包括使用压片机的压制包衣。例如，为实现本发明的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药的成比例释放，进行阿片类与非阿片类镇痛药的单独包衣，随后将它们合并于一个单一的剂型单位(片剂、胶囊)中，或可选地，使用分层片形式的片芯部分包衣。也使用薄膜或压制包衣经包衣骨架片芯制备所述贮库系统来提供药物从所述贮库系统释放的双重控制。本发明的组合物可以以片剂、小丸或可疏松地装入胶囊的颗粒的形式口服给药。所述片剂可用本领域已知的技术制备并含有治疗有用量的非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药与那些通过这种技术形成片剂必需的赋形剂。为了酸保护、改变释放、轻松的吞咽能力等目的，片剂与小丸可以另外包肠溶衣与其它释放控制包衣。所述包衣可以用药学上可接受的染料着色。染料与包衣液体中其它辅料的量可变化并将不影响所述长效片的性能。包衣液体包含薄膜形成聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯或醚(如乙酸纤维素或乙基纤维素)、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。所述包衣溶液通常为水溶液或一种还包含丙二醇、失水山梨醇单油酸酯、山梨酸、填充剂如二氧化钛、药学上可接受的染料的有机溶剂。为举例说明另外的不限于单一类型系统的实施方案(即渗透型剂型)，多种骨架或贮库系统被设计以在临床试验中获得与待测渗透型剂型等价的体内性能。这些设计包括分层骨架片(见实施例8-12，20)，多单元骨架片(见实施例13-14)，压制包衣骨架片(见实施例15)，与多单元贮库片(见实施例16-19)。这些实施例也显示扑热息痛与氢可酮从这些另外类型的固体剂型中的释放可通过改变制剂组成与，在一些情况下，工艺条件等来调整。技术发展水平如此以致相似的从不同类型设计中的体外药物释放可能不能总转化成在人体内的等价体内性能。另外，已知药物从多种类型系统中的释放随试验方法学与条件变化，而渗透型剂型通常不受这些变化影响。因而，为了用不同类型的系统获得等价的体内性能(例如但不限于那些在实施例8-20中举例说明的)，用如那些在实施例5-7中所述的交叉研究设计在人体内测试所选具有与所述渗透型剂型相似的体外释放的制剂，来确定所述制剂的体内性能(即所导致的药动学性质、有效性等等)。在缺少多种系统的关于体夕卜/体内相关性信息的情况下，所述研究可能的体内结果将包括(1)待测制剂与渗透型剂型等价；(2)待测制剂较渗透型剂型释放活性物质快；(3)待测制剂较渗透型剂型释放活性物质慢。对于结果(2)，为了实现体内等价在待测制剂内做制剂调整减慢体外释放速度。这些调整包括但不限于增加所述制剂中释放控制材料的比例(例如山嵛酸甘油酯、乙基纤维素等等)与减少骨架中或包衣薄膜中水溶性赋形剂比例(例如乳糖、HPC等等)。对于结果(3)，为了实现体内等价做制剂调整加速体外释放速度。这些调整包括但不限于减少所述制剂中释放控制材料的比例(例如山嵛酸甘油酯、乙基纤维素等等)与增加骨架中或包衣薄膜中水溶性赋形剂比例(例如乳糖、HPC等等)。因此，实施例8-20显示不同类型系统获得一个范围的较所述渗透型剂型相似、快或慢的体外药物释放速度的能力，因而在获得能产生与所述渗透型剂型等价的体内性能的剂型方面提供更大的范围(灵活性)。非阿片类镇痛药广泛多种的非阿片类镇痛药可与合适的阿片类镇痛药在所述剂型中合并使用在每日给药两次的基础上提供镇痛药的缓释给有需要的患者。尤其是可溶性差的镇痛药如扑热息痛可以以高载药量应用在一段延长的时间内提供疼痛缓解。非阿片类镇痛药的实例包括可溶性差的以扑热息痛、氨苯甲酸钾、氨苯甲酸钠为例的对氨基酚衍生物。一种优选的非阿片类镇痛药为扑热息痛。非阿片类镇痛药的剂量典型地为O.5mg至600mg，通常在约Img至约IOOOmg的范围内，更典型地在约300mg与约500mg之间。阿片类镇痛药阿片类镇痛药通常包括不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、anileridne、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烧、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、propheptazine、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、及其盐与混合物。特别优选的阿片类镇痛药包括氢可酮、氢吗啡酮、可待因、美沙酮、羟吗啡酮、羟考酮与吗啡。使用方法上述剂型可以以多种方法使用。例如，所述剂型可以以在人类患者血浆中提供有效浓度的阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药治疗疼痛的方法，治疗人类患者疼痛的方法，提供非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药缓释的方法，提供有效量的镇痛药组合物治疗有需要的人类患者的疼痛的方法等等使用。如实施例5中所详述的，临床试验被进行来测定本文中所述缓释剂型的生物利用度及其对每4小时给药一次的速释剂型(NORCO10/325)的生物等效性。在人类患者体内产生的药动学参数列于表2-4并在下文中进一步讨论。在第一个临床试验，几种代表性剂型的生物利用度及其对速释剂型(NORCO10/325，每4小时I片给药3次)的生物等效性被考察。具有多种释放速度产生大约6、8与10小时的T9tl的剂型被测试。表2-4与图8A与B举例说明氢可酮与扑热息痛在给予T9tl为约6、8与10小时的代表性剂型后与在每4小时给予含有扑热息痛与重酒石酸氢可酮的速释剂型后观察到的平均体内血浆曲线间的比较。如这些图说明的，接受2片按实施例I的步骤所制备的三种剂型中每种剂型的志愿者显示在零时间口服给药后氢可酮与扑热息痛血浆浓度的迅速升高。所述剂型产生血浆氢可酮与扑热息痛血浆浓度的迅速升高，随后是足以在一段延长的时间内在患者血浆中提供治疗有效水平的氢可酮与扑热息痛的缓释，适合每日两次给药。在氢可酮与扑热息痛的初始释放之后，所述剂型的缓释提供氢可酮与扑热息痛的连续释放给患者。方案A、B与C中所有三种剂型均产生上升的氢可酮血浆曲线(见Fig.8A)，而仅方案A产生上升的扑热息痛血浆曲线。由于药物的迅速代谢，方案B与C，随其较慢的药物释放速度，以产生零级或甚至下降的扑热息痛血浆曲线的速度提供扑热息痛。因而根据药物的药动学性质与个体患者的代谢，上升的体外药物释放速度可以表明体内上升、零级或下降的血浆曲线。就氢可酮与扑热息痛两者的AUC而言，因为评价生物等效性的90%置信区间包括在O.8至I.25的范围内，试验方案A(6小时释放原型(prototype))、B(8小时释放原型)及C(10小时释放原型)与对照方案D(NORCO)等效。就氢可酮的Cmax而言，因为评价生物等效性的90%置信区间包括在O.8至I.25的范围内，试验方案A与对照方案D等效。与方案D相比，方案B与C的氢可酮Cmax中心值低16%与25%，方案A、B与C的扑热息痛Cmax中心值低9%与13%。由所述缓释剂型提供的Cmax减小而维持AUC水平提供一种应该较小可能导致副作用的剂型。基于T9tl为8小时的剂型，在实施例6中所述的第二个临床试验中，所述氢可酮与扑热息痛缓释剂型显示与在第一个临床试验中所观测到的相似的结果。图9-11分别显示与在0、4与8小时给药的速释剂型相比，给予1、2或3代表性剂型后氢可酮、扑热息痛与氢吗啡酮体内血浆浓度。如图9与10所说明的，接受I至3片根据实施例2的步骤制备的T90为8小时的剂型的志愿者显示在零时间口服给药后氢可酮与扑热息痛血浆浓度的迅速升高。由于氢可酮与扑热息痛从药物包衣层中的释放，氢可酮与扑热息痛的血浆浓度达到最初的峰值。如Fig.9与10中持续的氢可酮与扑热息痛血浆水平所示，在氢可酮与扑热息痛的初始释放之后，所述剂型的缓释提供氢可酮与扑热息痛的连续释放给患者。氢可酮的一个代谢物氢吗啡酮的血浆浓度见上述讨论的表2-4及Fig.11。如前，氢可酮血浆曲线在所有剂量为零级或上升的，而扑热息痛所有剂量的血浆曲线为零级或下降的。氢吗啡酮水平在整个给药间隔为大体上零级的。总之，在第二个临床试验，所述氢可酮与扑热息痛的缓释剂型按1、2与3片间的比例给药。例如，图12与13举例说明在此试验过程中观测到的氢可酮与扑热息痛标准化剂量的Cmax与AUC00平均值(土标准偏差)。所述氢可酮与扑热息痛缓释剂型Q12H的稳态于24小时达到；在24与72小时间测得的氢可酮与扑热息痛谷浓度中观察到无统计学显著性的单调的上升的时间效应。因为氢可酮稳态峰浓度较单剂量给药后达到的峰浓度大小于50%，且扑热息痛稳态峰浓度较单剂量给药后达到的峰浓度大小于25%，所以蓄积为最小。因为36与72小时氢吗啡酮谷浓度无统计学显著性差异，氢吗啡酮在给药的第二天中达稳态。这些稳态结果示于图14-17。图14举例说明在一种代表性剂型每12小时给药一次与速释剂型每4小时给药一次的稳态时氢可酮平均血浆浓度-时间曲线(土标准偏差)，而图15举例说明稳态时氢可酮平均血浆谷浓度-时间曲线(土标准偏差)。图16举例说明在一种代表性剂型每12小时给药一次与速释剂型每4小时给药一次的稳态时扑热息痛平均血浆浓度-时间曲线(土标准偏差)，而图17举例说明稳态时扑热息痛平均血浆谷浓度-时间曲线(土标准偏差)。与每4小时给予氢可酮与扑热息痛的速释制剂相比，当患者被给予所述缓释剂型时，稳态结果显示血浆氢可酮与扑热息痛的减小的波动。所述结果也显示氢可酮的峰浓度通常小于其最小浓度的两倍，扑热息痛的峰浓度通常小于其最小浓度的3.5倍。就AUC而言，试验方案B(单剂量氢可酮与扑热息痛缓释剂型，2片)与参照方案D(NORCO,每4小时I片共3次)等效；氢可酮与扑热息痛AUC中心值比率的90%置信区间包括在O.80至I.25的范围内。方案B与方案D的Cmax中心值比率估算为氢可酮O.79，扑热息痛O.81，且两个估算的比率均统计性地低于I.O。氢可酮与扑热息痛Cniax中心值比率的90%置信区间下限落在O.80以下。再次，由所述缓释剂型提供的Cmax减小而维持AUC水平提供一种应该较小可能导致副作用的剂型。试验方案E(氢可酮与扑热息痛缓释剂型，2片Q12H，每12小时给药I次)与参照方案F(NORCO,I片Q4H，每4小时I次)在稳态等效；氢可酮与扑热息痛AUC及Cniax中心值比率的90%置信区间包括在O.80至I.25的范围内。这些结果显示由所述缓释剂型提供的在速释参照药物上的血浆曲线改善。Cmax的范围可有助于在维持有效时限制阿片类组合产品的副作用的一面。当前速释剂型提供可能与副作用发生联系的较高的Cmax值。因为相同剂量的速释产品可产生较本产品更大的“兴奋作用”，所以通过由所述剂型产生的对峰浓度与浓度升高速度的限制，也可能限制组合产品滥用的一面。虽然限制了突破性疼痛发生的可能性与副作用，尤其是急性肝毒性，但是由所述剂型产生的AUC值接近AUC值的较低末端。所述剂型还提供阿片类镇痛药的平均波动小于约50%，因而在维持有效性时限制副作用发生的可能性。惯例性的思想是如血浆水平维持在最小水平之上，则所述产品应该有效，如Cmax的范围被限制在此水平之上，则副作用发生率应该是最小化的。在发明者的知识，对于氢可酮/扑热息痛的组合，血浆浓度与药效学作用间的关系以前未被建立，所以在本研究前，在患者体内测试所述剂型前，不能确定何种特定的血浆浓度曲线(Cmax,Cmin,AUC,DFL(“波动度”或“波动”)，Tmax等等)将产生。此外，不能确定何种血浆曲线将提供一段持续时间的所需的有效性(疼痛缓解)或减小的副作用。事实上，如速释产品的血浆浓度与药效学作用间的关系未被建立时，管理机构要求至少一个证明安全性与有效性的试验。本发明的一个优势涉及改善了的治疗多种患者的疼痛的能力。疼痛控制常常涉及慢性疼痛用药与急救用药的组合。慢性疼痛用药用于治疗患者体内基础水平的疼痛，急救用药用于治疗突破性疼痛(“突破”由慢性疼痛用药提供的无痛水平的疼痛)。内科医生治疗患者的突破性疼痛通常更愿用与用于根本的慢性疼痛的药物相同的急救用药。这有多种原因，包括减小对药物-药物相互作用的关注、转换急救用药为疼痛治疗的方便与患者整体治疗的保守治疗。在本发明的情况下，给予所发明剂型的内科医生将更愿使用包含重酒石酸氢可酮与扑热息痛的剂型为急救用药。在一个优选的实施方案中，急救用药为Vicodin。关于含有重酒石酸氢可酮与扑热息痛的剂型作为急救用药的使用需关注的一点是有一个在24小时内应该给予患者多少扑热息痛的上限。那个限值通常公认为4000mg/天。例如，检查Vicodin片中扑热息痛的量可发现扑热息痛与重酒石酸氢可酮的重量比为1001，推荐剂量为每4至6小时给予I至2片，24小时内不超过8片。8片将相应于4000mg/天的扑热息痛。很清楚的是，对于一些患者，在未潜在地超过每天8片限值的情况下，不可能连续一整天给药Vicodin。相应地，在设计用于全天疼痛缓解的含有重酒石酸氢可酮与扑热息痛的剂型时，发明者认识到在仍然提供足够的疼痛缓解时减小提供给患者的基线扑热息痛量是所需要的。发明者出乎意料地发现重调整重酒石酸氢可酮与扑热息痛的量使得在所发明的剂型中含有较少的扑热息痛与更多的重酒石酸氢可酮，并仍具有疼痛治疗有效性是可能的(见实施例7)。相应地，本文中所公开的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的血浆水平、释放速度、方法与剂型的有效、新颖与不显著的一个原因是这种水平、方法与剂型在减小扑热息痛剂量情况下提供有效性。在维持有效性同时的重调整提供了一种出人意料的好处，即在仍然低于扑热息痛给药的日限量的同时，含有重酒石酸氢可酮与扑热息痛的常规剂型现在可在治疗方案中与本文中所述发明的剂型合并使用作急救用药。在这种方式下，患者疼痛治疗被改善，为本领域的代表与进步。相应地，本文中所述剂型也提供治疗疼痛的方法，所述方法包含给予本文中所述缓释剂型，还包含以速释制剂的形式如扑热息痛或Vieodin给予有需要的患者另外的急救用药。依据患者感觉到的疼痛，这些方法预期对治疗急性与慢性疼痛两者均有用，且可能在急性疼痛如术后疼痛治疗方面特别有利。由于当按实施例5-7中所述给药时，使用本文中所述缓释剂型中仅1000-3000mg/天的扑热息痛提供基线疼痛治疗，所以这些方法给患者提供了增加的安全范围。因此，本文中所述这些治疗疼痛的方法对需要另外急救用药的患者在具较大安全性的情况下提供疼痛缓解。另外，即使在缺少急救用药的情况下，所述剂型对扑热息痛在慢性疼痛试验中的使用仍提供较大的安全范围。从两个临床试验获得的药动学结果见以下表2-5。表2显示扑热息痛与重酒石酸氢可酮的药动学参数，表3显示按单位剂量扑热息痛与重酒石酸氢可酮计算的药动学参数，表4显示具有以两个峰浓度为特征的血浆曲线的患者的药动学参数。表5显示由一个优选的实施方案的多种剂型产生的扑热息痛与重酒石酸氢可酮的药动学参数。所述缓释氢可酮与扑热息痛制剂产生如上表中所示的氢可酮及其代谢物氢吗啡酮与扑热息痛的血浆曲线。优选的方面在随后的段落中被描述。在另外的方面，所述缓释氢可酮与扑热息痛制剂也以列于上表中的另外的药动学值为特征。这些药动学值可以部分地在以所述缓释剂型相对于速释参照药物获得的参数如Cei.Oig/ml)，Csaf,fflin(ng/ml)，Ct,min(ng/ml)，t稳态,眶(hr)，Cmax比，AUC等等；波动(%)(表达为表示为C稳态,_百分数的C11,,max与C稳态,min的差值)；T稳态(天)及其组合的基础上得到。表2.扑热息痛与重酒石酸氢可酮的药动学参数权利要求1.一种每日两次口服给予人类患者的缓释剂型，所述剂型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，其中所述半透性壁包含半透性聚合物；b)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层，其中所述推动移位层包含吸收水性或生物性液体并膨胀以推动药物层通过所述释药孔的液体-吸收移位聚合物和渗透剂；c)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的药物层；d)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层，其中所述流动促进层是具有光滑外表面的分包衣或可形成其粘度可促进并增加所述半透性壁和药物层之间的滑动的凝胶或凝胶样内包衣；其中所述扑热息痛的量在所述重酒石酸氢可酮量的20与100倍重量之间，所述剂型以彼此成比例的速度释放重酒石酸氢可酮与扑热息痛，且所述药物层以可溶蚀性固体组合物暴露于使用环境，所述成比例的释放速度意指每种药物的相对释放速度或释放量在其它药物的释放速度或释放量的5%以内，所述制剂可以以一种提供有效浓度镇痛药快速对抗存在的疼痛并提供缓释维持足以减轻疼痛或最小化突破性疼痛的可能性达12小时的镇痛药水平的方式给药，其中所述半透性聚合物包括其脱水葡萄糖单元取代度(DS)从大于0达3并包括3的纤维素类聚合物，更具体的为选自以下的纤维素类聚合物丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素，一、二与三烷酰基纤维素，一、二与三烯基纤维素，一、二与三芳酰基纤维素等；和乙醛二甲基乙酸纤维素；乙酸乙基氨基甲酸纤维素；乙酸甲基氨基甲酸纤维素；二甲基氨基乙酸纤维素；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美国专利第3，173，876,3,276，586,3,541，005、.3，541，006与3，546，142号中公开的由阴离子与阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物；如Loeb等在美国专利第3，133，132中公开的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸钠；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基铵；以及液体渗透性为10_5至10_2(cc.mil/cmhr.atm)的半透性聚合物,表达为跨越半透性壁的每个大气压的流体静力压与渗透压差别；所述渗透剂选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、无机盐、有机盐与糖类；所述液体-吸收移位聚合物的代表包含选自以下的成员数均分子量为1，000,000至.15，000,000的以聚环氧乙烷为代表的聚氧化烯，与数均分子量为500，000至3，500,000的其中碱金属为钠、钾或锂的聚羧甲基纤维素碱金属盐；推动-移位组合物制剂的另外的聚合物实例包含渗透性聚合物，这类聚合物包含形成水凝胶的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物，分子量为250，000至4，000，000的与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，也称为羧基聚亚甲基，与羧基乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交联水可膨胀性茚马来酸酐聚合物；分子量为80，000至200，000的Good-rite聚丙烯酸；由缩合的葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交联葡聚糖；等等；代表性的形成水凝胶的聚合物对签发给Hartop的美国专利第3,865，108号、签发给Manning的美国专利第4，002,173号、签发给Michaels的美国专利第4，207,893号、与常用聚合物丰册,ScottandRoff,ChemicalRubberCo.，Cleveland,Ohio中的先有技术是已知的；所述出口孔是由所述壁形成的隔室内直径的10%至100%，优选从30%至100%，最优选从50%至100%，在优选的实施方案中，所述出口孔的大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室内直径的100%，典型地约125mils(千分之一英寸)至约185mils，或约3.175至约4.7mm，如需要提供药物层释放的进一步延迟，可使用较小的孔。2.权利要求I的缓释剂型，其中所述扑热息痛在25°C溶解度小于10mg/mL。3.权利要求I的缓释剂型，其中所述扑热息痛的量在所述重酒石酸氢可酮量的20至40倍重量之间。4.权利要求3的缓释剂型，其中所述扑热息痛的量在所述重酒石酸氢可酮量的27至34倍重量之间。5.权利要求I的缓释剂型，其中所述缓释药物层包含载药量至少为60%重量的扑热息痛。6.权利要求I的缓释剂型，其中所述缓释组分包含载药量在75%至95%重量之间的扑热息痛。7.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后产生的血衆曲线的特征为氢可酮Cmax在0.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之间且扑热息痛Cmax在2.8ng/mL/mg与7.9ng/mL/mg之间。8.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮最小Cmax为0.4ng/mL/mg至最大Cmax为I.9ng/mL/mg,扑热息痛最小Cmax为2.Ong/mL/mg至最大Cmax为10.4ng/mL/mgo9.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Cmax为0.8±0.2ng/mL/mg与扑热息痛Cmax为4.1±1.Ing/mL/mg。10.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Tmax为I.9±2.I小时至6.7±3.8小时。11.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Tmax为6.7±3.8小时。12.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Tmax为4.3±3.4小时。13.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生扑热息痛Tmax为I.1±1.I小时至2.8±2.7小时。14.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生扑热息痛Tmax为I.1±1.I小时。15.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之间，扑热息痛AUC为28.6ng*hr/mL/mg至59.lng*hr/mL/mg之间。16.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮最小AUC为7.Ong*hr/mL/mg至最大AUC为26.2ng*hr/mL/mg,扑热息痛最小AUC为.18.4ng*hr/mL/mg至最大AUC为79.9ng*hr/mL/mg之间。17.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮AUC为15.O±3.7ng*hr/mL/mg,扑热息痛AUC为41.I土12.4ng*hr/mL/mg。18.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药后，产生氢可酮Cmax在0.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之间，扑热息痛Cmax在2.8ng/mL/mg与7.9ng/mL/mg之间，并且其中所述剂型产生氢可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之间，扑热息痛AUC为28.6ng*hr/mL/mg至59.lng*hr/mL/mg之间。19.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药30mg氢可酮后，产生氢可酮Cniax在19.4与42.8ng/ml之间。20.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药30mg氢可酮后，产生氢可酮最小Cmax为12.7ng/ml与最大Cmax为56.9ng/ml。21.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药30mg氢可酮后，产生氢可酮Cmax为25.3±5.7ng/ml之间。22.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药IOOOmg扑热息痛后，产生扑热息痛Cniax在3.0至7.9iig/ml之间。23.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药IOOOmg扑热息痛后，产生扑热息痛最小Cmax为2.Oiig/ml与最大Cmax为10.g/mlo24.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药IOOOmg扑热息痛后，产生扑热息痛Cniax为4.1±1.Iiig/ml之间。25.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药30mg重酒石酸氢可酮后，所述氢可酮血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积在275至562ng*hr/ml之间。26.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药30mg重酒石酸氢可酮后，所述氢可酮血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积最小值为228ng*hr/ml与浓度时间曲线下面积最大值为754ng*hr/ml。27.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药30mg重酒石酸氢可酮后，所述氢可酮血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积为449±113ng*hr/ml。28.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药IOOOmg扑热息痛后，所述扑热息痛血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积在28.7至57.Iyg*hr/ml之间。29.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药IOOOmg扑热息痛后，所述扑热息痛血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积最小值为22.g*hr/ml与浓度时间曲线下面积最大值为72.g*hr/ml。30.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药IOOOmg扑热息痛后，所述扑热息痛血浆浓度曲线显示浓度时间曲线下面积为41.1±12.g*hr/ml。31.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，所述剂型在单剂量给药30mg氢可酮于非弱CYP2D6代谢者的人类患者后，产生氢吗啡酮Cmax在0.12至0.35ng/ml之间。32.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药30mg重酒石酸氢可酮于人类患者后，12小时的氢可酮血浆浓度(C12)在11.0与27.4ng/ml之间。33.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在单剂量给药IOOOmg扑热息痛于人类患者后，12小时的扑热息痛血浆浓度(C12)在0.7与2.5iig/ml之间。34.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，血浆浓度曲线显示氢可酮的半峰宽值在6.4与19.6小时之间。35.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，血浆浓度曲线显示扑热息痛的半峰宽值在O.8与12.3小时之间。36.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在ロ服给予含IOOOmg扑热息痛与30mg氢可酮的单剂量于人类患者后I小时时，血浆浓度曲线显示扑热息痛对氢可酮的重量比在114.2与284之间。37.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在ロ服给予含IOOOmg扑热息痛与30mg氢可酮的单剂量于人类患者后6小时时，血浆浓度曲线显示扑热息痛对氢可酮的重量比在70.8与165.8之间。38.权利要求I的缓释剂型，其中当给予人类患者时，在ロ服给予含IOOOmg扑热息痛与30mg氢可酮的单剂量于人类患者后12小时时，血浆浓度曲线显示扑热息痛对氢可酮的重量比在36.4与135.I之间。39.权利要求I的缓释剂型，其中所述剂型产生的氢可酮的血浆浓度曲线的特征为第一个峰浓度(Cmaxl)发生在ロ服给药于人类患者后I至2小时内，第二个峰浓度(Cmax2)发生在ロ服给药于人类患者后5至9小吋。40.权利要求I的缓释剂型，其中所述剂型产生的扑热息痛的血浆浓度曲线的特征为第一个峰浓度(Cmaxl)发生在ロ服给药于人类患者后I小时内，第二个峰浓度(Cmax2)发生在ロ服给药于人类患者后4至8小吋。41.权利要求I的缓释剂型，其中所述剂型产生的氢可酮的血浆浓度曲线的特征为发生在时间Tmaxl的第一个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后O.4至2.5小时，发生在时间Tfflax2的第二个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后2.9至11.4小吋。42.权利要求I的缓释剂型，其中所述剂型产生的氢可酮的血浆浓度曲线的特征为发生在时间Tmaxl的第一个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后I.6±0.9小时，发生在时间Tfflax2的第二个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后9.0±2.4小吋。43.权利要求I的缓释剂型，其中所述剂型产生的扑热息痛的血浆浓度曲线的特征为发生在时间Tmaxl的第一个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后O.5至I.8小时内，发生在时间Tmax2的第二个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后I.7至11.9小吋。44.权利要求I的缓释剂型，其中所述剂型产生的扑热息痛的血浆浓度曲线的特征为发生在时间Tmaxl的第一个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后O.7±0.2小时内，发生在时间Tmax2的第二个峰浓度发生在ロ服给药于人类患者后7.7±4.2小吋。45.权利要求I的缓释剂型，其中所述剂型产生的氢可酮血浆浓度曲线的进一步特征为在ロ服给药于人类患者后最小浓度(Cmin)在第一个峰浓度Cmaxl与第二个峰浓度Cmax2之间。46.权利要求45的缓释剂型,其中氢可酮的Cmaxl为15.8ng/mL至35.4ng/mL。47.权利要求45的缓释剂型,其中氢可酮的最小Cmaxl为5.4ng/mL,最大Cmaxl为41.7ng/mLo48.权利要求45的缓释剂型,其中氢可酮的Cmax2为16.2ng/mL至40.5ng/mL。49.权利要求45的缓释剂型，其中氢可酮的最小Cmax2为12.7ng/mL,最大Cmax2为·56.9ng/mL。50.权利要求45的缓释剂型,其中氢可酮的Cmin为10.Ing/mL至23.5ng/mL。51.权利要求45的缓释剂型，其中氢可酮的最小Cmin为5.2ng/mL,最大Cmin为30.9ng/mLo52.权利要求45的缓释剂型，其中所述剂型产生的扑热息痛血浆浓度曲线的进ー步特征为在ロ服给药于人类患者后最小浓度(Cmin)在Cmaxl与Cmax2之间。53.权利要求52的缓释剂型，其中扑热息痛的Cmaxl为2.9μg/mL至7.9μg/mL。54.权利要求52的缓释剂型，其中扑热息痛的最小Cmaxl为l.eyg/mL，最大Cmajd为10.4μg/mL。55.权利要求52的缓释剂型，其中扑热息痛的Cmax2L5μg/mL至5.6μg/mL。56.权利要求52的缓释剂型，其中扑热息痛的最小Cmax2为1.0“/111し最大(_2为8.8μg/mL。57.权利要求52的缓释剂型，其中扑热息痛的CminL2μg/mL至3.8μg/mL。58.权利要求52的缓释剂型，其中扑热息痛的最小Cmin为O.7μg/mL,最大Gmin为4.5μg/mLο59.权利要求I的缓释剂型，其中所述药物层含有的重酒石酸氢可酮载药量在1%与10%重量之间。60.权利要求59的缓释剂型，其中所述药物层含有的重酒石酸氢可酮载药量在2%与6%重量之间。61.权利要求59的缓释剂型，其中重酒石酸氢可酮与扑热息痛的体外释放速度为零级或上升的。62.权利要求59的缓释剂型，其中重酒石酸氢可酮与扑热息痛的体外释放速度维持6小时至10小时。63.权利要求62的缓释剂型，其中重酒石酸氢可酮与扑热息痛的体外释放速度维持8小吋。64.权利要求I的缓释剂型，其中所述药物层进一歩包含崩解剂、表面活性剤、粘合剂或胶凝剂，或其混合物。65.权利要求64的缓释剂型，其中所述药物层进一歩包含非离子表面活性剤。66.权利要求64的缓释剂型，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆或聚氧こ烯脂肪酸酷，或其混合物。67.权利要求I的缓释剂型，其还包含速释组分，其中所述速释组分包含药物包衣层，所述药物包衣层包含足以在有需要的患者体内提供镇痛作用的治疗有效量的重酒石酸氢可酮与扑热息痛。68.权利要求67的缓释剂型，其中所述药物包衣层包含60%至96.99%重量的扑热息痛。69.权利要求68的缓释剂型，其中所述药物包衣层包含75%至89.5%重量的扑热息痛。70.权利要求67的缓释剂型，其中所述药物包衣层包含O.01%至25%重量的重酒石酸氢可酮。71.权利要求70的缓释剂型，其中所述药物包衣层包含O.5%至15%重量的重酒石酸氢可酮。72.权利要求67的缓释剂型，其中所述药物包衣层包含I%至3%重量的重酒石酸氢可酮。73.权利要求67的缓释剂型，其中所述剂型显示重酒石酸氢可酮与扑热息痛的体外释放率为O.75小时后释放19%至49%，3小时后释放40%至70%，6小时后释放至少80%。74.权利要求67的缓释剂型，其中所述剂型显示重酒石酸氢可酮与扑热息痛的体外释放率为O.75小时后释放19%至49%，3小时后释放35%至65%，8小时后释放至少80%。75.权利要求67的缓释剂型，其中所述剂型显示重酒石酸氢可酮与扑热息痛的体外释放率为O.75小时后释放19%至49%，4小时后释放35%至65%，10小时后释放至少80%。76.权利要求59的缓释剂型，其中在使用环境与水接触12小时内至少90%的扑热息痛与至少90%重酒石酸氢可酮从所述剂型中释放。77.—种每日两次ロ服给予人类患者的缓释剂型，所述剂型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；b)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层，c)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的药物层；d)在半透性壁内表面到至少和所述壁相対的药物层外表面间的流动促进层；其中所述药物层含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与治疗有效量的扑热息痛，其中所述扑热息痛的量在所述重酒石酸氢可酮量的27与34倍重量之间，所述剂型以彼此成比例的速度释放重酒石酸氢可酮与扑热息痛，且所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境，且重酒石酸氢可酮和扑热息痛的体外释放速率保持8小吋，且并且其中所述剂型在单剂量给药后在人类患者中产生氢可酮Cmax在O.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之间且扑热息痛Cmax在2.8ng/mL/mg与7.9ng/mL/mg之间，所述出ロ孔是由所述壁形成的隔室内直径的10%至100%，优选从30%至100%，最优选从50%至100%，在优选的实施方案中，所述出口孔的大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室内直径的100%，典型地约125mils(千分之一英寸)至约185mils，或约3.175至约4.7mm，如需要提供药物层释放的进ー步延迟，可使用较小的孔。78.—种每日两次ロ服给予人类患者的缓释剂型，所述剂型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；b)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层，c)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的药物层；d)在半透性壁内表面到至少和所述壁相対的药物层外表面间的流动促进层；其中所述药物层含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与治疗有效量的扑热息痛，其中所述扑热息痛的量在所述重酒石酸氢可酮量的27与34倍重量之间，所述剂型以彼此成比例的速度释放重酒石酸氢可酮与扑热息痛，且所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境，且重酒石酸氢可酮和扑热息痛的体外释放速率保持8小吋，且并且其中所述剂型在单剂量给药后在人类患者中产生氢可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之间且扑热息痛AUC在28.6ng*hr/mL/mg与59.lng*hr/mL/mg之间；并且在单剂量给药后在人类患者中，氢可酮的Cniax在O.6ng/mL至I.4ng/mL之间，扑热息痛的Cmax在2.8ng/mL至7.9ng/mL之间，所述出ロ孔是由所述壁形成的隔室内直径的10%至100%，优选从30%至100%，最优选从50%至100%，在优选的实施方案中，所述出口孔的大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室内直径的100%，典型地约125mils(千分之一英寸)至约185mils，或约3.175至约4.7mm，如需要提供药物层释放的进ー步延迟，可使用较小的孔。79.—种每日两次ロ服给予人类患者的缓释剂型，所述剂型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；b)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层；c)包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的药物层；d)在半透性壁内表面到至少和所述壁相対的药物层外表面间的流动促进层；其中所述药物层含有治疗有效量的重酒石酸氢可酮与治疗有效量的扑热息痛，其中所述扑热息痛的量在所述氢可酮量的27与34倍重量之间，所述剂型以彼此成比例的速度释放重酒石酸氢可酮与扑热息痛，且所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用环境，且重酒石酸氢可酮和扑热息痛的体外释放速率保持8小吋，且其中所述剂型显示的氢可酮血浆浓度曲线的特征为第一个峰浓度(Cmaxl)发生在ロ服给药于人类患者后I至2小时内，第二个峰浓度(Cmax2)发生在ロ服给药于人类患者后5至9小吋，所述出ロ孔是由所述壁形成的隔室内直径的10%至100%，优选从30%至100%，最优选从50%至100%，在优选的实施方案中，所述出ロ孔的大小至少是IOOmiIs至所述壁形成的隔室内直径的100%，典型地约125mils(千分之一英寸)至约185mils，或约3.175至约4.7mm，如需要提供药物层释放的进ー步延迟，可使用较小的孔。80.权利要求I的ロ服缓释剂型用于制备治疗疼痛的药物中的用途，其中给予人类患者所述剂型每日两次。81.权利要求80的用途，其中所述药物层含有的重酒石酸氢可酮载药量在1%与10%重量之间。82.权利要求80的用途，其中所述药物层含有的重酒石酸氢可酮载药量在2%与6%重量之间。83.权利要求80的用途，其中重酒石酸氢可酮与扑热息痛的体外释放速度为零级或上升的。84.权利要求80的用途，进ー步包含药物包衣层，所述药物包衣层包含位于至少部分半透性的壁外表面上的有效量的速释镇痛药组合物。85.权利要求I的用途，其中所述镇痛药组合物进ー步包含药物包衣层，所述包衣层提供有效剂量的重酒石酸氢可酮与扑热息痛的速释给有需要的患者。86.权利要求85的用途，其中所述剂型产生的血浆曲线的特征为在单剂量给药后人类患者体内的氢可酮Cmax在O.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之间且扑热息痛Cmax在2.8μg/mL/mg与7·9μg/mL/mg之间。87.权利要求85的用途，其中所述剂型产生的血浆曲线的特征为在单剂量给药后在人类患者中氢可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之间且扑热息痛AUC在28.6ng*hr/mL/mg与59.Ing氺hr/mL/mg^1|、司。全文摘要提供了一种每日两次口服给予人类患者用于缓解疼痛的缓释剂型。所述剂型包含速释组分和缓释组分，其中所述速释组分与所述缓释组分共同含有治疗有效量的阿片类镇痛药与治疗有效量的非阿片类镇痛药。在一个优选实施方案中，所述非阿片类镇痛药为扑热息痛，所述阿片类镇痛为氢可酮及其药学可接受盐，并且在优选的实施方案中该药学可接受盐为重酒石酸盐。单剂量给药后，所述剂型产生一条血浆曲线，所述曲线的特征为在单剂量给药后氢可酮Cmax在约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg之间且氢可酮AUC在约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg之间(每mg重酒石酸氢可酮给药)，扑热息痛Cmax在约2.8ng/mL/mg与约7.9ng/mL/mg之间，并且扑热息痛AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg之间(每mg扑热息痛氢可酮给药)。文档编号A61K9/50GK102697704SQ20121017985公开日2012年10月3日申请日期2004年9月24日优先权日2003年9月26日发明者A·D·阿耶尔,D·埃德根,E·克鲁兹,G·鲁赫曼,L·G·哈梅尔,Y·黄申请人:阿尔扎公司