专利名称：：低剂量阿片类镇痛剂舌下片及其制备方法低剂量阿片类镇痛剂舌下片及其制备方法本发明涉及低剂量阿片类镇痛剂的药物片剂及其制备方法。本发明所述片剂特别用于所述活性成分的舌下给药。本发明进一步涉及应用所述片剂治疗疼痛的方法。
背景技术：
：活性成分舌下给药具有的优点是，口服时，活性成分经肝脏首过代谢和酶降解作用，导致在肝脏酶作用下迅速代谢，疗效降低，肝脏酶将分子转化为非活性代谢物，或者通过生物转化作用使其活性减弱。由于口腔黏膜的通透性和血管化，舌下给药途径能够快速产生作用。口服给药时，片剂吞服后仅在胃肠粘膜水平进行系统药物输送，即在口服给药之后。而且，舌下给药也可以给予那些通过口服给药不能在胃粘膜或消化道粘膜水平上正常吸收，或片剂经吞服后在酸性介质中部分或全部降解的活性成分。舌下给药的一种替代途径是经颊粘膜的透粘膜给药。目前阿片类镇痛剂芬太尼(fentanyl)柠檬酸盐，以棒棒糖的形式透粘膜给药，其商品名为Actiq⑧。与此特定形式相关的问题是为了摄入期望的芬太尼量，患者必须将棒棒糖含在口中至少15分钟。而且吸收的芬太尼量取决于唾液吞咽的频率，因此非常依赖患者。所以难以精确检査芬太尼的吸收量。最后，通过颊粘膜吸收通常比舌下吸收效果差。因此认为，阿片类镇痛剂例如芬太尼的制剂，其舌下片形式具有优势。现有技术中，舌下片通常是由粉末混合物经直接压片制备而成，粉末混合物中包括活性成分和辅料如稀释剂、粘合剂、崩解剂和佐剂。在另一种制备方法中，可预先将活性成分和压片辅料用干法或湿法制粒。在这种情况下，活性成分分布于整个药片。WO00/16750描述了一种舌下应用的片剂，其可以快速崩解，并包含有序的混合物，混合物中所含活性成分以粘附在水溶性颗粒表面的微粒形式存在，该水溶性颗粒实质上较大，构成活性微粒的载体，同时混合物中还包括粘膜粘着剂。WO00/57858描述了一种舌下应用的片剂，包含活性成分、旨在促进吸收的泡腾系统、pH调节剂。舌下给药途径具有一定的局限性，因为放置药片的舌下空腔的大小有限，溶解活性成分的唾液体积有限，或通过口腔粘膜的活性成分量的限制。由于上述局限性，活性成分分布均匀的片剂存在一定的不足，本发明的目的在于解决这些不足。这些片剂中广泛分散活性成分，它的第一个不足是片剂大小和活性成分剂量之间存在依赖性，因此若想提供不同剂量的片剂，就需要有不同大小的片剂。所以，那些含有最高剂量的片剂大小，尤其是直径，可能不再适合舌下给药。这就迫使本领域技术人员改变含有最高剂量的片剂处方，尤其为了使其大小适于舌下应用，意味着最后含同一活性成分的片剂具有不同质量和/或数量规格，这从经济和安全角度都是不可取的。而且，舌下给药要求使用特定颗粒大小的活性成分，颗粒大小以常用技术如激光衍射法测定，通常用于人体的颗粒直径小于l(Him，优选小于5pm。这种选择的目的是确保所述活性成分能快速完全地溶解于唾液中，达到快速、充分的全身传输，以便迅速发挥作用，这非常合乎治疗疼痛的需要。目前，片剂中应用该大小的颗粒，意味着也需要调整片剂中辅料的颗粒大小和非常精确地定义该粉状混合物的混合参数，以便得到有序混合物，混合物中活性成分均匀分布，在压片机进料斗内不会发生分离现象，压片过程中片剂含量容易均匀。当每个片剂中活性成分的单位剂量很低时，分离现象发生的风险进一步增加。比如以芬太尼为例，单位剂量一般小于l毫克到几毫克。活性成分在辅料粉状混合物中被高度稀释，整个压片步骤中同一批次很难获得可接受的均匀含量。用于舌下给药的活性成分均匀分散的片剂，其活性成分的释放也取决于片剂的崩解速度。现有技术描述的迅速崩解，适合舌下给药的片剂，活性成分分布在整个药片中。已知的是，这些片剂一般硬度低，常小于40N，显示出的脆碎度很大，需要小心处理。片剂硬度较大时崩解时间增加，使片剂逐渐被侵蚀，从外表面到中心释放出活性成分。因此，这样的舌下给药的剂型是具有优势的其能够迅速释放出活性成分并立即将其吸收，该释放过程不取决于崩解速度或片剂硬度。当想要不经咀嚼而使片剂迅速崩解时，这种崩解作用导致浆状体或悬浮液的形成，该浆状体或悬浮液可能无意中被吞咽。该浆状体或悬浮液的粘性，与用来促进崩解的崩解剂或膨胀剂有关，可以引起吞咽反射。因此，部分活性成分在通过口腔粘膜吸收之前被吞咽。活性成分的生物利用度直接取决于口腔粘膜水平上的吸收，而口腔粘膜水平上的吸收取决于迅速崩解剂型所用辅料的性质。
发明内容申请人说明了通过一种舌下片可能补救上述所有缺点，该舌下片包含低剂量微粒形式的活性成分。本发明的片剂尤其用于所述活性成分的舌下给药。发明详细描述根据本发明的舌下片包括以中性核形式存在的可直接压片的稀释剂(diluent),其中中性核有至少一层包含低剂量活性成分的包衣(以下也称作"活性层")，其中活性成分是适合舌下给药的阿片类镇痛剂。本发明上下文中，术语"中性核"是指包含蔗糖和淀粉的基本为球形的颗粒。本发明上下文中特别评价的中性核，其包含的蔗糖少于91.5%。本发明优点是采用球形颗粒，保证制片的混合物具有良好的流动性和均匀性。中性核优良的流变学性质使它们成为直接压片辅料的优良候选对象。在欧洲药典描述的测试条件下，中性核的流动时间远小于IO秒。该性质使非常高效率的压片成为可能。此外，中性核具有非常低的压縮体积。中性核的优点是形成不产生灰尘，直接压片的辅料。最后，该中性核的溶解时间远小于15min。此外，本发明可避免在通常直接压片过程中观察到的分层问题，因为用于压片的所有颗粒大小相同。中性核大小在1002000pm之间，优选150600nm，或优选150500pm，即180250pm或400500pm。本发明所述的片剂中具有优点的活性成分，是指活性成分的药动学特性适合口腔或舌下给药，尤其是活性成分在口腔中有吸收窗，或者其有明显的肝脏首过效应需要一种替代传统的口服给药途径，或者其可以获得非常快的全身作用以克服突发性影响，例如心绞痛、锐痛、过敏发作、哮喘发作、或者由戒除安眠药或酒精引起的戒断发作。HaoZhang等发表"口腔粘膜药物吸收"中提供了上述活性成分的例子(Clin.pHarmacokinet.2002，41(9)，661-680)。本发明中，活性成分选自适于舌下给药的阿片类镇痛剂。适合的阿片类镇痛剂举例包括丁丙诺啡、非丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮、左啡诺、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮、可待因、氧可酮、氢可酮，及其药学上可接受的盐。本发明中，作为活性成分的"芬太尼"，旨在表示芬太尼及其衍生物。芬太尼衍生物包括阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)和瑞芬太尼(remifentanil)。术语"药学上可接受的盐"旨在表示由药学上活性基质化合物经碱或酸转化为盐形成的化合物衍生物。药学上活性盐的例子尤其包括碱性残基例如胺类、碱金属衍生物或酸性残基如羧基酸的有机盐等。芬太尼药学上可接受的盐例子包括芬太尼柠檬酸盐和芬太尼盐酸盐。芬太尼衍生物的药学上可接受的盐的例子包括阿芬太尼盐酸盐、舒芬太尼拧檬酸盐和瑞芬太尼盐酸盐。优选活性成分是芬太尼碱、芬太尼柠檬酸盐、阿芬太尼、阿芬太尼盐酸盐、舒芬太尼、舒芬太尼柠檬酸盐、瑞芬太尼、瑞芬太尼盐酸盐。活性成分可以任意多形态、消旋体形式或其对映体形式，或对映体混合物的形式被应用。活性成分可以是粉末的形式，例如微粉化粉末或微晶。活性成分的含量优选小于20mg/片，更优选小于10mg/片，即0.110mg/片，优选0.12mg/片。根据活性成分的类型，其含量可以在上述范围内进行调整。鉴于该片剂是低剂量的，通常没有必要在中性核上涂覆的含活性成分的包衣组合物(下称活性层)中进一步加入辅料。微粒优选由中性核以及其表面吸附的活性成分组成。优选的实施方式中，活性层不含任何辅料。尽管如此，如果辅料用在中性核上的活性层中被证明是更好的，那么选择的辅料各自成分和数量不能实质上改变中性核片剂的性质，或者改变活性成分的释放。活性层选择性含有药学上可接受的辅料选自粘合剂、增溶剂(solubleagents)、表面活性剂、吸收促进剂、生物粘合剂、抗静电剂、产生泡腾的酸/碱对、甜味剂、调味剂、着色剂，及其混合物。活性层中可选地含有粘合剂，其按比例使用，含量最高达包衣层干重的95%，优选达活性层干重的30%。它的作用是在不损失材料的情况下将活性成分和中性核粘结起来，或者使活性成分与其他辅料形成均匀层，均匀地分布在中性核周围。粘合剂优选自亲水性和/或在唾液pH下溶解的聚合物，以便使活性成分立即释放，例如聚乙烯吡咯垸酮和纤维素类聚合物、丙烯酸聚合物和聚乙二醇。聚乙烯吡咯烷酮选自分子量在1000050000之间的聚合物。纤维素类聚合物选自羟基衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酰琥珀酸羟丙基甲基纤维素。优选羟丙基甲基纤维素的表面粘度(水溶液2。/。m/m，20°C，USP方法)为2,418cp，更优选2.45cp。优选聚乙二醇的标称分子量为40006000g/mol。活性层中可选地含有增溶剂(solubleagent),其按比例应用，含量最高达活性层干重的90%，优选160%，更优选3060%。增溶剂成比例使用，通过加速溶解含有活性成分的包衣，使活性成分的溶解性得到改善。增溶剂选自糖类如蔗糖、乳糖、葡萄糖，或多元醇类如甘露醇、山梨醇或乳糖醇，或其它无机盐类如氯化钠。9活性层中可选地含有表面活性剂，其选自阳离子、阴离子、非离子或两性表面活性剂的一种或其混合物。例如，表面活性剂选自化合物如十二垸基硫酸钠、单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯、或其它聚氧乙烯化山梨醇、优选吐温(Tween)20、40、60或80;聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，这些脂肪酸为饱和的或不饱和的，含有至少8个碳原子；泊洛沙姆，如泊洛沙姆188;环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，如普鲁罗尼克(Pluronic⑧)F68或F87，卵磷脂、硬脂醇、棕榈醇、脂肪醇聚氧乙烯醚，如玻雷吉(Brij)产品，和聚氧乙烯硬脂酸酯。表面活性剂按比例有利地存在，其含量最高达活化层总干重的20%，优选0.120%。活性层可选地含有吸收促进剂，是使活性成分通过口腔壁到达血液，可能改善其吸收的化合物。这些化合物可选自例如十二垸基硫酸钠、碳酸钠或者壳聚糖，也可选自P-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如聚山梨酯80、cremopHorEL(氢化蓖麻油)或者SolutolHS-15(PEG-HS或者聚乙二醇-66012-羟基硬脂酸酯)。活性层可选地含有的生物粘合剂，选自例如卡波姆)，羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、白明胶、瓜尔豆胶、聚环氧乙垸类(商品名Polyox⑧)和葡聚糖。活性层可选地含有的抗静电剂，选自胶体二氧化硅，优选沉淀二氧化硅，微细滑石及其混合物。抗静电剂按比例使用，其含量最高达围绕压縮核的包衣干重的60%。活性层可选地含有的产生泡腾的酸/碱对，选自药学上可接受的碱性物质和酸性物质，使它们在有水存在时，可释放出气体。含有活性成分的包衣中使用泡腾混合物的优点是，促进与唾液接触的围绕微粒的活性层快速溶解。因此，通过释放药学上可接受的气体，诱导口腔微pH，使活性成分在口腔或舌下粘膜迅速溶解，改善了全身药物传输，同时改善感官性质，从而降低活性成分在口腔的感觉，或产生愉快的轻微酸味。酸性物质是提供质子的化合物，和碱性物质反应，生成并释放出气体，引起液体泡腾。酸性物质包括任何无机或有机酸，以自由酸、酸酐或酸盐的形式存在。所述酸性物质尤其选自酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、甘醇酸、(X-羟基酸、抗坏血酸、氨基酸，及其盐和衍生物。碱性物质由通过与质子供体进行反应产生气体的化合物组成，生成的气体是二氧化碳、氧气或者其它类型的生物相容性气体。所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵、L一赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐、甘氨酸钠碳酸盐，氨基酸碳酸钠盐、无水过硼酸盐钠、泡腾过硼酸钠、过硼酸钠一水合物、过碳酸钠、二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠、次氯酸钙，及其混合物。在本发明上下文中，术语"碳酸盐"在不做区别的情况下指碳酸盐、倍半碳酸盐以及碳酸氢盐。调整酸、碱性物质各自的量，使碱性物质与酸释放的质子发生反应产生大量气体，以获得符合要求的泡腾。包衣中调整量时可以单独使用酸性或者碱性物质，以保证活性成分主要以碱的形式，即可吸收部分存在。活性层中选择性含有适宜的甜味剂，所述甜味剂选自阿司帕坦(aspartame)、乙酰舒泛钾(acesulfampotassium)、糖精钠、新橙皮苷芳基丙烯酰芳掊(neohesperidinedihydrochalcone)、三氯蔗糖、甘草酸单铵(monoammoniumglycyrrhizinate)，及其混合物。适宜的调味料及着色剂在药剂上常用于制备片剂，活性层中可选择性含有调味剂和着色剂。根据本发明，中性核包衣中含有甜味剂和/或调味料具有掩盖某些活性成分苦味的优点。着色剂常用于药学上，按比例使用，以涂覆在中性核上的包衣层干重计算，含量最高可达1%。在一种具体实施方式中，活性层既不含甜味剂，也不含调味剂。通过调整活性层中辅料的组成，可以使片剂崩解时活性成分完全溶解。含有活性层的中性核(下文称活性核)可以用含有pH调节剂的层进行包衣，所述层为pH调节层。根据一种实施方式，pH调节层可以位于活性层上层或下层。根据另一种实施方式，pH调节剂可以存在于活性层中。当片剂置于口腔中时，pH调节层可以通过提供局部碱性或者酸性pH，增强口腔粘膜对活性成分的吸收.适宜的pH调节剂包含柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、氢氧化钠、单乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、酒石酸、丙酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸单钠盐。pH调节剂的选择基于活性成分的性质。当碱性条件增加活性成分口腔吸收时，可以使用碱性化合物作为pH调节剂。当酸性条件增加活性成分口腔吸收时，可以使用酸性化合物作为pH调节剂。调节pH调节层的组成使活性成分完全溶于口腔唾液中，调节口腔周边的pH值使其适宜活性成分在舌下吸收。pH调节层可以选择性的包含辅料，所述辅料与活性成分中包含的辅料一致。以活性成分芬太尼为例，可选的pH调节层是包含碱性化合物的碱性层。根据一种实施方式，碱性包衣层在芬太尼层的上方或者下方。根据另一种实施方式，碱性化合物可以存在于芬太尼层中。当片剂被置于口腔中，所述碱性层可以使局部呈碱性pH，增进芬太尼通过唾液吸收。所述碱性层可以选择性含有辅料，所述辅料与含芬太尼包衣层中的辅料一致。碱性化合物优选自三羟甲基氨基甲烷(tris)，酒石酸盐，醋酸盐、磷酸盐、更优选无水磷酸氢二钾，及其混合物。本发明还涉及片剂中性核的制备方法。所述方法包含如下步骤将含适合舌下给药的活性成分和可选地含有至少一种药学上可接受的辅料的溶液、悬浮液或者胶状分散体喷涂至中性核上形成活性层。所述活性成分和辅料与上述本发明相关的片剂描述一致。在一种优选的实施方式中，活性成分是芬太尼或者其药学上可以接受的盐，其可为多形态、消旋体或者对映体。活性层均匀分布在中性微粒表面。尤其是对于水溶性物质可形成一层，其中活性成分以固体分散态存在，固体分散态通过活性成分与亲水聚合物的共沉淀制得。喷涂可以用多孔转鼓(drum)或者流体床包衣机进行，在一种优选的实施方式中，喷涂活性层至中性微粒表面是通过多孔转鼓进行的，尤其是EP1044064所述的三角形面，相互平行，彼此间距明确的多孔转鼓。包衣组合物在有机或水溶液中以溶液、悬浮液或者胶状分散体的形式或上述混合形式进行喷涂，然后干燥。~有机溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙醚、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷，及其混合物。当包衣中不含泡腾剂时，纯化水是优选的溶剂。另一方面，当喷涂的组合物含泡腾酸/碱对时，必须使用有机溶剂。一种实施方式中，制备中性核的方法包括将pH调节剂涂至中性核上，优选将含有pH调节剂，可选地含有至少一种药学上可接受的辅料的溶剂、悬浮液或者胶态分散体喷涂在中性核上。当活性成分是芬太尼或其一种可接受的盐时，pH调节剂是碱性化合物，pH调节层是碱性层。pH调节层还可以与活性层同时应用，或位于活性层上方或下方。例如，喷涂pH调节层可在多孔转鼓或流化床包衣机中进行。在优选的实施方式中，喷涂pH调节层喷涂至中性核是在多孔转鼓内进行，尤其是如专利EP10044064描述的三角形面，相互平行，彼此间距确定的多孔转鼓。设备的选择可以控制pH调节层的涂覆和防止粘附现象的产生，其与活性成分和pH调节包衣组合物中辅料的性质，以及该方法不同参数(温度、压力、溶液流速)有关。含有pH调节剂的包衣组合物是以存在于有机或水溶液中溶液、悬浮液或胶状分散体的形式，或其混合方式进行喷涂，然后干燥。粘合剂的用量根据喷涂至中性核上的活性成分的性质及量进行调整。尤其是，对于非水溶性物质，有可能形成一层，层中活性成分以固体分散体存在，该固体分散体通过活性成分与亲水性聚合物的共沉淀获得。包衣的溶剂通常选用水，或者其他认可具适宜干燥时间的溶剂。如果包衣不含泡腾剂，优选纯化水作为溶剂。另一方面，当喷涂组合物含泡腾酸/碱对时，需使用有机溶剂。有机溶剂选自乙醇，异丙醇，四氢呋喃，异丙醚，丙酮，甲基乙基酮，二氯甲垸，及其混合物。本发明所述的舌下片的制备方法包含至少如下步骤1.制备含活性层的微粒，通过将含有适于舌下给药的活性成分，和可选地含有至少一种药学上可接受的辅料的溶液、悬浮液喷涂至中性核上；2.根据步骤1所得的微粒进行压片制得片剂。在一种实施方式中，本发明制备片剂的方法中的步骤1，包括将pH调节层涂覆至所述核上的步骤。pH调节层可以与活性层同时涂覆，或位于活性层上方或下方。本发明所述的方法在安全性方面具有优势，避免如常规的颗粒化和/或压片步骤那样以粉末混合物的形式处理活性成分，而是喷涂以溶液或悬浮液形式存在的活性成分得到产品。尤其当使用高毒性活性成分时，本发明方法避免如常规的制粒和/或压片步骤那样处理以粉末混合物形式存在的物质，而是通过喷涂以溶液或悬浮液形式存在的高毒性活性成分得到产品。根据本发明所述的制备片剂的方法，其中步骤1的条件和细节与上述的中性核制备方法相同。可选地，在压片步骤中，根据步骤1所得的颗粒中可以添加一种或多种润滑剂。所述的润滑剂，以片剂重量计算，其含量小于1%，优选0.10.75%，更优选0.10.5%。润滑剂可以减小粒子之间，粒子与压膜之间的摩擦，还可以减小粒子对冲压机的粘附，使其具有一定光泽。润滑剂选自例如硬脂酸镁、锌或钙、滑石粉、Aerosil、硬脂酸、硬脂酸醯胺(stearylfUmarate)和聚乙二醇。本发明所述的舌下片具有以下特点整体匀细度(uniformity)远小于5%，并且许多300500mg级片剂的匀细度为1%级，脆碎度小于1%，37。C溶解时间为小于15min，硬度0200N。这些参数可以通过片剂参数的相互作用进行调整。步骤2中，受力面积为lcm2，压力为550KN(即50500MPa)，压力优选1030KN,该压力可以调整，使所得片剂硬度为10180KN，更优选15100N，硬度根据欧洲药典(2.9.8)方法测定。优选地，本发明片剂的硬度可以调整，使所得片剂的脆碎度以重量计算，小于1%，脆碎度根据欧洲药典方法测定。根据本发明的片剂的优点是崩解时间小于15min，优选515min。将包衣片剂置于舌下腔内，用秒表测量片剂在体内的崩解时间，即测量开始到包衣片在唾液作用下不经咀嚼完全崩解仅形成粘液浆的时间。在测量期间，患者不做任何咀嚼的行为。本发明的片剂直径为214mm，为圆形、椭圆形、长方形或者其它形状，其表面呈平坦、凸起或其它形状，也可选择地有刻痕。优选地，本发明的片剂为圆形双面凸起形状，这一形状有利于片剂制备，和包衣片剂在置于口腔时与唾液的接触。根据一种具体实施方式，本发明的舌下片可以为薄膜衣片，可以改善外观或者掩盖颜色、使活性成分免受空气中光线、湿度、氧气的影响。根据本发明的另一种实施方式，片剂包衣中可使用着色剂，以表明活性成分的类型和剂量。事实上，无论哪一种给药剂量，片剂大小可以相同。为了区分不同剂量，特定剂量可以使用特定颜色。在一种优选有益的实施方式中，根据本发明舌下片的制备方法，包含至少如下步骤1.制备适于舌下给药的阿片类止痛剂为活性成分的微粒，活性成分优选芬太尼，同时，中性核表面可选择性喷涂药学上可接受的辅料；2.步骤1所得的微粒进行压片，可选的添加一种润滑剂，得到片剂。其中，术语"芬太尼"定义如上所述。本发明制备片剂的方法中描述了该实施方式中的步骤1和2的条件及细节。可选地，本发明制备片剂的方法包含喷涂一种含碱性化合物的溶液或悬浮液至中性核的表面，所述步骤可以在中性核表面直接进行(步骤l之前)，或者与含活性成分包衣的喷涂步骤同时进行(与步骤1同歩)，或者喷涂至步骤1所得的活性核上。具体地，根据本发明的含芬太尼的舌下片可以为薄膜包衣片，可以改善外观或者掩盖颜色、使活性成分免受空气中光线、湿度、氧气的影响。本发明还涉及一种片剂预混合物，以重量计算，含99100%的中性核的组合物，所述核至少被一个活性层包覆，活性层包含适于舌下给药的低剂量的阿片类止痛剂，以及01%的润滑剂。所述的组合物可用于直接压片。本发明片剂预混合物的包衣核可以包含pH调节层，与前面所述的包含活性成分的中性核及其制备相同。活性成分含量优选少于中性核重量的5%。在一种更优选的实施方式中，所述阿片类止痛剂是芬太尼，其中"芬太尼"的定义同前所述。本发明同时涉及舌下给药片剂的制备方法，即通过直接压制上述片剂预混合物。根据这一方法，受力面积为lcm2，压力优选550KN(即50500MPa)，更优选1030KN。而且，本发明还涉及一种治疗疼痛的方法在患者口腔内置入具有有效治疗剂量的舌下片剂形式的活性成分。其中，活性成分为适于舌下给药的阿片类止痛剂，如丁丙诺啡、非丁丙诺啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮、左啡诺、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮、可待因、氧可酮、氢可酮，及其药学上可接受的盐。特别优选的活性成分是芬太尼、芬太尼柠檬酸盐、阿芬太尼、阿芬太尼盐酸盐、舒芬太尼，舒芬太尼柠檬酸盐、瑞芬太尼、瑞芬太尼盐酸盐。在一种特别优选的实施方式中，根据本发明所述的治疗疼痛的方法包括，将有效治疗剂量的舌下片置入患者口腔中，其中片剂含有以中性核形式存在的可直接进行压片的稀释剂，中性核用低剂量的芬太尼作为活性成分进行包衣。其中，术语"芬太尼"定义同前所述。根据本发明的治疗疼痛的方法，适用于治疗穿透性疼痛，尤其适用于穿透性癌痛。尤其适用于患有潜在持续性疼痛，且已接受阿片治疗，并对阿片治疗耐受的患者。阿片耐受的患者是指至少服用吗啡60mg/d，25ug/h透皮芬太尼，30mg/d氧可酮，口服8mg/d氢吗啡酮，或者服用同等止痛力剂量的其他阿片类药物一周或者更长时间。16本发明同时涉及适于舌下给药的阿片类止痛剂的使用，如丁丙诺啡、非丁丙诺啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮、左啡诺、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮、可待因、氧可酮、氢可酮，及其药学上可接受的盐，用于制备本发明所述舌下片。芬太尼及其衍生物为优选活性成分，它们以任意多形态，消旋体，对映体、或者对映体混合物、碱、药学上可接受的盐形式存在，尤其优选的活性成分是芬太尼、芬太尼拧檬酸盐、阿芬太尼、阿芬太尼盐酸盐、舒芬太尼，舒芬太尼柠檬酸盐、瑞芬太尼、瑞芬太尼盐酸盐。根据本发明所得的舌下片尤其用于治疗穿透性疼痛，尤其适用于穿透性癌痛。尤其适用于患有潜在持续性疼痛，且己接受阿片治疗，对阿片治疗耐受的患者。以下实施例是为了更清楚的理解本发明，不对本发明范围做任何限制。实施例下文的实施例需使用到以下产品中性核"中性SP"(400500um)选自NPpHARM。中性核"NPTABSP"(180250um)选自NPpHARM。HPMC603(羟丙基甲基纤维素)商标pHarmacoat603，选自Shin-Etsu。PEG6000，商标RenexPEG6000，选自Quimasso。硬脂酸镁选自Quimdis。给定的百分率为质量百分率.实施例11.中性核包衣在流化床包衣机中，将含芬太尼柠檬酸盐和PEG6000溶于水的包衣溶液喷涂至1000g中性核SP表面。包衣微粒处方如表1所示表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2.润滑及压片包衣微粒用0.12%硬脂酸镁进行润滑。然后，包衣微粒用装有圆形平面倒角打孔器(直径llmm)的可变式冲压机(FrogeraisOA)进行压片。根据本发明所得的片剂，每片含0.63mg芬太尼柠檬酸盐，即0.4mg芬太尼碱。实施例21.芬太尼柠檬酸盐中性核包衣在流化空气床内，将芬太尼柠檬酸盐和HPMC603溶于水的包衣溶液喷涂至700g中性核NPTAB200表面。包衣微粒处方如表2所示表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2.润滑及压片包衣微粒用0.22。％硬脂酸镁进行润滑。然后包衣微粒用装有圆凹打孔器(直径5.5mm)的可变式冲压机(SVIAVPR12)进行压片。根据本发明所得片剂处方如表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>根据本发明所得的片剂，每片含0.63mg芬太尼柠檬酸盐，即0.4mg芬太尼碱。实施例3根据实施例2所得片剂与Actiq0.4mg进行交叉单剂量对比生物利用度研究，以禁食状态下健康男性为受试者。这个试验研究目的在于评价两种剂型对健康禁食男性的单剂量相关的生物利用度。根据实施例2制备的片剂以及参照品分别给药10名患者，测量Cmax，Tmax以及AUC。参照品是芬太尼拧檬酸盐制剂(附着于棒上的固体药物基质)，可促进转化粘液质吸收，商标Actiq,世界范围内上市。本发明以及参照片均含有芬太尼柠檬酸盐，相当于0.4mg芬太尼碱。血液取样时间给药前以及给药后参考以下时间进行取样，给药前和给药后5，10，15，20，25，30,35，40，45，50，55,60，75，90min，2，3，4，6，8，12，24h。AUC0t，AUC^，Cmax，tmax药动学参数根据血浆中芬太尼进行计算。几何均数如表4所示表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>结果在图1中也同时给出。研究显示本发明所述产品与参照品的生物利用度和Cmax相似。权利要求1.一种舌下片，包括以中性核形式存在的可直接压片的稀释剂，其中该中性核被至少一含低剂量适于舌下给药的阿片类镇痛剂的活性层包覆。2.根据权利要求1的舌下片，其中该阿片类镇痛剂选自丁丙诺啡、非丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮、左啡诺、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮、可待因、氧可酮、氢可酮及其药学上可接受的盐，其是以任意多形态、消旋体或对映体形式。3.根据权利要求l的舌下片，其中该阿片类镇痛剂选自芬太尼碱、芬太尼柠檬酸盐、阿芬太尼、阿芬太尼盐酸盐、舒芬太尼、舒芬太尼柠檬酸盐、瑞芬太尼和瑞芬太尼盐酸盐。4.根据权利要求1的舌下片5.根据权利要求1的舌下片6.根据权利要求3的舌下片7.根据权利要求1的舌下片8.根据权利要求1的舌下片9.根据权利要求1的舌下片10.根据权利要求1的舌下片11.根据权利要求l的舌下片12.根据权利要求1的舌下片13.根据权利要求1的舌下片剂，其含量小于片剂重量的1%。14.根据权利要求1的舌下片，其中润滑剂含量为片剂重量的0.1250.75%。15.根据权利要求1的舌下片，其中润滑剂含量约为片剂重量的0.25%。16.根据权利要求1的舌下片，其中活性成分的含量小于20mg/片。17.根据权利要求1的舌下片，其中活性成分的含量小于5mg/片。18.根据权利要求1的舌下片的制备方法，包括至少以下步骤(1)制备含有活性成分的微粒，将包含适于舌下给药活性成分的溶液、悬浮液或胶态分散体喷涂在中性核上；和，其中活性层不含任何辅料。，其中中性核被一个pH调节层包覆。，其中中性核被一个碱性层包覆。，其中中性核大小为100200(Him。，其中中性核大小为20060(Him。，其中中性核大小为200400pm。，其硬度为0200N。，其脆碎度为0~1%。，其崩解时间小于15min。，其中该片剂进一歩包括一种或多种润滑(2)压縮步骤(1)中所得的微粒，得到舌下片。19.根据权利要求18的方法，其中包含活性成分的溶液、悬浮液或胶态分散体不含任何辅料。20.根据权利要求18的方法，其中包含活性成分的溶液、悬浮液或胶态分散体进一步包含至少一种药学上可接受的辅料。21.根据权利要求18的方法，其中活性成分是阿片类镇痛剂。22.根据权利要求18的方法，其中活性成分为阿片类镇痛剂，所述阿片镇痛剂选自丁丙诺啡、非丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮、左啡诺、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮、可待因、氧可酮、氢可酮及其药学上可接受的盐，其是以任意多形态、消旋体或对映体形式。23.根据权利要求18的方法，其中活性成分是阿片类镇痛剂，所述阿片类镇痛剂选自芬太尼碱、芬太尼柠檬酸盐、阿芬太尼、阿芬太尼盐酸盐、舒芬太尼、舒芬太尼柠檬酸盐、瑞芬太尼、瑞芬太尼盐酸盐。24.根据权利要求23的方法，其中步骤1包括涂覆碱性层的步骤。25.根据权利要求23的方法，其中步骤1包括涂覆pH调节层的步骤。26.—种包括中性核的微粒，其中中性核被至少一层活性成分包覆，该活性层中含低剂量的适于舌下给药的阿片类镇痛剂。27.根据权利要求26的微粒，其中活性层不含任何辅料。28.根据权利要求26的微粒，其中中性核被一个pH调节层包覆。29.根据权利要求26的微粒，其中阿片类镇痛剂为芬太尼或其药学上可接受的盐，以任意多形态、消旋体或对映体形式。30.根据权利要求29的微粒，其中中性核被一个碱性层包覆。31.根据权利要求26的微粒的制备方法，所述方法包括通过喷涂包含适于舌下给药的活性成分的溶液、悬浮液或胶态分散体，在中性核上涂覆一个活性层。32.根据权利要求31所述的方法，其中包含活性成分的溶液、悬浮液或胶态分散体不含任何辅料。33.根据权利要求31所述的方法，其中包含活性成分的溶液、悬浮液或胶态分散体进一步含有至少一种药学上可接受的辅料。34.根据权利要求31所述的方法，其中活性成分是适于舌下给药的阿片类镇痛剂。35.根据权利要求31所述的方法，其中活性成分是芬太尼或其药学上可接受的盐，可以是任意多形态，消旋体或对映体形式。36.根据权利要求35的方法，进一歩包括涂覆碱性层的步骤。37.根据权利要求31的方法，进一步包括涂覆pH调节层的步骤。38.—种片剂预混合物包括(a)99100%重量的中性核，该中性核被至少一个包含低剂量的适于舌下给药的阿片类镇痛剂的活性层包覆，和(b)01%重量的润滑剂，该预混合物用于被直接压縮。39.根据权利要求38的片剂预混合物，其中阿片类镇痛剂小于中性核重量的5%。40.根据权利要求38的片剂预混合物，其中中性核被一个pH调节层包41.根据权利要求38的片剂预混合物，其中阿片类镇痛剂是芬太尼或其药学上可接受的盐，以多态形式，消旋体或对映体形式。42.根据权利要求41的片剂预混合物，其中中性核被一个碱性层包覆。43.由权利要求38的预混合物制备舌下片剂的方法，所述方法包括以550KN的压力直接压縮预混合物以制备包括以中性核形式存在的可直接压縮的稀释剂的舌下片，其中中性核被至少一个包含低剂量的适合舌下给药的阿片类镇痛剂的活性层包覆。44.根据权利要求43的方法，其中压力为1030KN。45.治疗疼痛的方法，所述方法包括在患者口腔内放入有效治疗量的权利要求l的舌下含片。46.根据权利要求45的方法，其中疼痛为突发性疼痛。47.根据权利要求45的方法，其中疼痛为突发性癌痛。48.根据权利要求45的方法，其中患者已经使用过阿片类进行治疗。全文摘要本发明涉及一种舌下片及其制备方法。文档编号A61K9/16GK101505732SQ200780021359公开日2009年8月12日申请日期2007年6月8日优先权日2006年6月9日发明者凯瑟琳·赫里,帕斯卡·乌里申请人:法国爱的发制药