专利名称：：用于经口递送亲水性肽镇痛药的肽缀合物的制作方法用于经口递送亲水性肽镇痛药的肽缀合物本发明涉及改善蛋白质或肽的经口递送的方法，具体涉及设计在经口给药时具有改善的生物利用率的蛋白质或肽的方法，以及具有改善的经口生物利用率的蛋白质和肽。
背景技术：
：治疗剂的经口给药是理想的，因为它一般可使接受治疗方案的患者的顺应性最佳，并允许更灵活的给药时间表，以及避免与注射给药相关的风险、不便和费用。但是，采用经口途径的能力受限于药物的以下能力(a)通过口腔、食道或肠的粘膜层吸收，(b)不被消化道的酸和酶降解，和，(c)穿过上皮细胞层进入全身循环。几乎所有药理学肽的经口利用度均达不到有用程度。具体地，已知激素(例如胰島素、生长激素、促卵泡激素或降钓素)和细胞因子(例如干扰素或白介素)在未特殊配制的情况下经口利用率远低于2%。在此水平下，利用率在时间上和个体间的变化通常很大，使得经口给药是不可行、不经济或者危险的。肽在医疗中越来越重要。然而，其应用受到以下事实的限制，即绝大多数肽必须通过注射给药。尽管已经提出了全身给药的其他替代途径，例如经肺、经鼻或透皮途径，^ail今为止仅对很有限的药剂开发出了这些途径，并且这些途径受到耐受性和单次给药中可递送化合物量的限制。人们已经进行了改善药物生物利用率的多种尝试。这些尝试包括掺入穿透增强剂，例如水杨酸类、脂质-胆汁盐混合物、胶束、甘油酯和M肉碱，但;UL现它们在多数情况下会带来毒性问题。如果药物是蛋白质或肽，改善经口生物利用率的尝试包括将所述蛋白质或肽与蛋白酶抑制剂(例如抑酶肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂)混合，以限制所施用治疗剂的降解。不幸的是，这些蛋白酶抑制剂不是选择性的，内源性蛋白酶也可被它们抑制，带来不希望的效果。提供肽的经口配方的其它尝试使用了保护性包衣，例如肠衣，其单独使用或与所述肽的化学修饰一起使用，所述化学修饰通过将所述蛋白质或肽与两亲性寡聚物或多聚物偶联来实现，所述寡聚物或多聚物包含例如亲水性聚乙二醇部分和亲脂性烃基部分。这些技术取得的成功非常有限。另一种方法是加入松弛胃肠道中紧密连接的赋形剂，但是此方法带来耐受性的问题，因为受损的屏障可容许附近所有分子通过，包括细菌。用藻酸钾包被的脂质体制剂也用于结肠递送肽。然而，迄今为止这些方法仅具有有限的应用。因此，本领域需要改善分子(特别是蛋白质或肽)的经口递送的新方法。发明简述在一个方面中，本发明提供了改善亲本肽的经口递送的方法，其包括将亲本肽与附加肽连接以形成缀合物的步骤，所述缀合物具有比单独的亲本分子更高的经口生物利用率，所述附加肽包含式I的肽A-B-C(I)其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸瓶基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C之一可以不存在，B是一个或多个亲水氨基酸戎基。本申请人更早的申请PCT/AU98/00724、PCT/AU01/00354和PCT/AU00/01362描述了一个肽家族，其来源于人生长激素C端序列(尤其是氨基酸残基177-199)和此序列的类似物。此家族中的肽称为AOD肽，已发现其在任意剂量下都没有已知的毒性，并可有效地以每几天一次到连续给药的频率施用。发现一些AOD肽(包括如这些申请中所描述的AOD9604和AOD9401)基本上可经口实现生物利用。本发明人&现，将AOD肽的亚区域与本身不可经口实现生物利用(或者只有有限的经口生物利用率)的Jlbf目连接可赋予此肽以显著的经口生物利用率。对所述AOD肽的亚区域进一步分析使得本发明人可以确定附加肽中改善经口递送该附加肽所连接的亲本肽所需的必要组分。在第二方面中，本发明提供了包含附加肽的经口递送系统，所述附加肽包含式I的肽A國B國C(I)其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸戎基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C中之一可以不存在，B是一个或多个亲水性氨基酸^l&,其中所述附加肽用于与亲本肽缀合，以改善该亲本肽的经口生物利用率。在第三方面中，本发明提供了包含与附加肽相连的亲本肽的肽缀合物，所述附加肽包含式I的肽A國B-C(I)其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸瓶基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C中之一可以不存在，B是一个或多个亲水性氨基酸戎基。在第四方面中，本发明提供用于经口给药的药物组合物，其包含本发明第三方面的缀合物以及可药用载体。在第五方面中，本发明提供肽的用途，所述肽包含式I的肽A國B画C(I)其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C中之一可以不存在，B是一个或多个亲水性氨基酸^J^，其中所述附加肽用于与亲本肽连接，以改善该亲本肽的经口生物利用率。在第六方面中，本发明还提供在需要使用亲本肽治疗的动物中预防或治疗病理状况的方法，其通过对该动物经口施用有效量的本发明第三方面所述缀合物或本发明第四方面所述药物组合物来进行，其中所述亲本肽在通常情况下不U本上可经口生物利用的。本发明的第七方面提供附加肽在制备包含亲本肽的药物中的用途，所述附加肽包含式I的肽A-B國C(I)其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C中之一可以不存在，B是一个或多个亲水性氨基酸残基，其中所述药物用于经口施用于需要使用该亲本肽治疗的患者。还预期所述附加肽可用于经口递送亲本肽，以用于诊断和/或监控疾病状况的j^A和/或其它治疗剂对疾病状况iL艮的影响。对于所观察到的有益效果不希望受到任何推测机理的限制，认为所述附加肽具有特定的膜结合特性以及亲脂性与亲水性的平衡，其增强了所述缀合物穿过胃肠(gastrointestinal,GI)道粘膜层的转运，使其能够与内皮细胞膜接触、结合并转运穿过内皮细胞膜。图1显示ACV1和ACV3对牛嗜铬细胞儿茶酚胺释放的体外刺激效应的测定结果。(a)ACV1(两次测定的平均值)(b)ACV3(两次测定的平均值)图2显示在大鼠神经性疼痛模型中ACV1效应的比较。(a)皮下注射，20照/kg体重(b)舌下给药，100ng/kg体重(c)经口给药，100ng/kg体重图3显示大鼠神经性疼痛模型中ACV3舌下给药的效应。图4显示在STZ大鼠(另一种神经性疼痛模型)中经口和皮下给药的比较效应。(a)皮下注射ACV3(b)经口给药ACV3图5显示在STZ大鼠中经口给药ACV3.2的效应。图6显示在小鼠中经口给药的EP-PTH对于血液钧水平的效应。发明详述本发明人提出，由附加肽提供的疏水性与亲水性残基的平衡允许该附加肽保护亲本肽免遭消化道中的酸和酶降解，并允许亲本肽通过口腔、食道或肠道中的粘膜层吸收，并且穿过内皮细胞层i^全身循环，而未消除该亲本肽的治疗活性。除非特别进行了限制，在本说明书中术语"肽"的使用包括任意M酸长度的多肽，包括蛋白质。因此，如本文所定义的，亲本肽包括亲本肽、多肽和蛋白质。如本文提及的，"经口递送"或"经口给药"旨在包括对GI道进行的任何给药或递送，包括直接对口咽腔给药，以及经过口给药，其中所述肽或多肽的实际吸收发生在胃肠道内，包括胃、小肠或大肠。本文所使用的经口给药包括舌下给药(通过应用在受者舌下来进行给药，代表通过口咽腔给药的一种方式)和口腔给药(在受者的牙齿和颊之间施用剂型)。本文中经口递送和经口给药可互换使用。本文使用的生物利用率指亲本肽在血流中的利用率。附加肽在式I的附加肽中，A和C可以相同或不同，A或C中任一个可以不存在。A和/或C是疏水性氨基酸残基或2-9个氨基酸戎基的基本为疏水性的肽。本文定义的疏水性Jl^酸是选自以下的天然存在氨基酸残基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸和甲硫氨酸，或者是其如下文定义的类似物。本文定义的基本为疏水性的肽是具有这样序列的肽，该序列包含至少1个疏7jc性氨基酸，并且不包含任何亲水性或带电氨基酸。优选地，组成疏水性肽序列的至少50%的#^^1疏水性氨基酸。更优选组成疏水性肽序列的所有氨基酸中至少80%是疏水性氨基酸。更优选组成疏水性肽序列的所有氨基酸中至少90%或95%是疏水性氨基酸。优选地，其余的疏水性残基包含中性氨基酸。本文定义的亲水性氨基酸残基是选自以下的天然存在氨基酸残基丝氨酸或苏氨酸或天然存在的带电氨基酸残基，或者是其如下文定义的类似物。本文定义的带电M酸是选自以下的天然存在氨基酸残基精氨酸、赖氨酸和组氨酸(均带正电的或为碱性)以及天冬氨酸和谷氨酸(均带负电或为酸性)，或者是其如下文定义的类似物。本文定义的中性M酸是选自以下的天然存在氨基酸残基甘氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺，或者是其如下文定义的类似物。天然存在的氨基酸残基是L氨基酸残基。它们通常称为"常见氨基酸"，选自甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和组氨酸。它们在本文中以其常规的三字母或一字母缩写来指代。预期附加肽序列中各氨基酸残基中的一个或多个可被非常规氨基酸(即类似物或非常见氨基酸)替换，只要其充分保持该附加肽的构象、结构和电荷，以允许该附加肽为与其相连的亲本肽带来经口递送的改善即可。本文所使用的天然存在氨基酸的类似物包括非常规氨基酸或化学氨基酸类似物。因此，例如亮氨酸可被正亮氨酸所替代，缬氨酸可被正翔氨酸所替代，半胱氨酸可被高半胱氨酸所替代，丝氨酸可被高丝氨酸所替代，赖氨酸可被5-羟赖氨酸所替代，脯氨酸被4-羟脯氨酸所替代，精氨酸被高精氨酸、鸟氨酸或瓜氨酸所替代，丙氨酸可被a-甲基丙氨酸或p-丙氨酸所替代，D-IL&酸代替相应的L-M酸使用，任何氣基酸均可N-甲基化，或者N端可乙酰化。非常规JL^酸还包括选自以下的氨基酸D-氨基酸、高氨基酸、N-烃基氨基酸、脱氢氨基酸、芳香氨基酸(除苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸之外的)、邻-、间-或对-氨基苯甲酸、鸟氨酸、瓜氨酸、正亮氨酸、Y-谷氨酸、M丁酸(Abu)和a，a-二取代氨基酸。非常规M酸还包括具有以1，3或更大的取代形式隔开的胺和氯基官能团的化合物，例如p-丙氨酸、Y-氨基丁酸、弗雷丁格内酰胺(Freidingerlactam)、二环二肽(bicyclicdipeptide，BTD)、氨基甲基苯曱酸和其它本领域公知的化合物。也可使用抑制素(statine)样电子等排体、羟基亚乙基电子等排体、还原酰胺键电子等排体、硫代酰胺电子等排体、脲电子等排体、氨基甲酸酯电子等排体、硫醚电子等排体、乙烯基电子等排体和其它本领域已知的醜胺键电子等排体。使用类似物或非常规氨基酸可改善附加肽的稳定性和生物半衰期，因为它们更能抵抗生理条件下的降解。本领域技术人员了解可进行的相似类型的替换。表1公开了适于替代天然存在氨基酸的非常MJL^酸及其标准缩写的非限制性列表。表l.非常M基酸<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>D-a-曱基苏氨酸DmthrN-环庚基甘氨酸NchepD-a-甲基色氨酸DmtrpN-环己基甘氨酸NchcxD-a-曱基酪氨酸DmtyN-环癸基甘氨酸NccdcD-a-曱基缬氨酸DmvalN-环十二烷基甘氨酸NcdodD-N-曱基丙氨酸N-环辛基甘氨酸NcoctD-N-甲基精氨酸DnmargN-环丙基甘氨酸NcproD國N-曱基天冬酰胺DiiniasnN-环十一烷基甘氨酸NcundD-N-曱基天冬氨酸DnmaspN-(2，2-二苯基乙基)甘氨酸NbhmD-N-曱基半胱氨酸DnincysN-(3，3-二苯基丙基)甘氨酸NbheDnmgln—N-(3-胍基丙基)甘氨酸NargD-N-甲^氨酸DnmgluN-(l-羟基乙基)甘氨酸NthrD-N-曱基组氨酸DnmhisN-(幾乙基)甘氨酸NscrD-N-曱基异亮氨酸DnmileN-(咪峻基乙基)甘氨酸NhisD-N-曱基亮氨酸DrnnleuN-(3-吲咪基乙基)甘氨酸NhtrpD-N-甲基赖氨酸DnmlysN-曱基个氨基丁酸NmgabuN-曱基环己基丙氨酸NmchexaD-N-甲基甲絲酸DnmmetD-N-曱基鸟氨酸DnmornN-曱基环戊基丙氨酸NmcpciiN-曱基甘氨酸NalaD國N誦曱基苯基丙氨酸DiimpheN-甲基氨基异丁酸NmaibD-N-曱基脯氨酸DiimproN-(l-曱基丙基)甘氨酸NileD-N-曱基丝氨酸DnmscrN-(2-曱基丙基)甘氨酸NleuD-N-曱基苏氨酸DnmthrD-N-曱基色氨酸DnmtrpN-(l-曱基乙基)甘氨酸NvalD-N-甲基酪氨酸DnmtyrN-曱基-萘基丙氨酸Nman叩D-N-曱基缬氨酸DnmvalN誦曱基青霉胺NmpenY-氨基丁酸GabuN-(对羟基苯基)甘氨酸Nhtyr<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>L-O-曱基高丝氨酸Omhser应该明确地理解，本发明还包括所述附加肽的类似物，其包括但不限于以下1.一个或多个M酸被其相应的D-氨基酸所取代的肽。本领域技术人员会了解，这样的序列可通过标准方法合成，所述序列包括逆反型(retro-inverso)^J^,列，在该序列中基本上所有M酸都是D-氨基酸，并且顺序颠倒；参阅如Chorev和Goodman,(1993)Acc.Chem.Res"26，266-273，2.拟肽化合物，其中肽键被更能抵抗代谢降解的结构所取代。参阅如Olson等，(1993)J.Med.Chem.363039-3049;和3.个体JL4酸被类似结构所取代的肽，例如，偕-二氨基烃基或烃基丙二酰基，带有或不带经修饰的末端或烃基、酰基或胺替换以改变其电荷。在本发明的一个优选实施方案中，A和/或C是疏水性氨基酸残基。或者A和/或C是包含2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸的基本为疏水性的肽。优选地，B最多为5个亲水性氨基酸，更优选是4、3或2个亲7|<^基酸。最优选B是亲水性残基。在一个优选实施方案中，B是l至5个带电氨基酸残基，更优选是1至5个碱性氨基酸残基。优选地，B是L-或D-Arg、His或Lys。在一个实施方案中，A或C具有序列Ile-Val-Gln-Xa-Xb-Xc,其中Xa-Xc中每个都是任意的非亲水性氨基优选地，附加肽最大长度为12个M酸残基，更优选为10个氨基酸戎基并最优选5、6、7、8或9个氨基酸残基。优选的附加肽包括下列序列之一或其类似物Leu-Arg-Ile-Val-Gln-(SEQIDNO:1)，Tyr画Leu國Arg誦Ile國Val-Gln画(SEQIDNO:2)，Leu誦Arg-Val-Ile画Gln-(SEQIDNO:3),Leu-Arg-Ile画Val-Gln(SEQIDNO:4)，Leu画Lys國Ile-Val画Gln國(SEQIDNO:5),Arg國Ile誦Val画Gln國(SEQIDNO:6),Leu-Arg-Ile-Ile-Gln-(SEQIDNO:7)，Leu-Arg曙Val画Val誦Gln-(SEQIDNO:8)。优选所有的氨基酸(除甘氨酸之外)都是L型构象。亲本肽本文使用的亲本肽是治疗性肽(或多肽或蛋白质)，其没有经口生物利用率或者非常有限。优选地，亲本肽在GI道中足够稳定，但是难以i^Ajk流。本文所使用的足够稳定指至少20%的所施用的肽在暴露于GI道30分钟后仍然存在。这样的肽的一个实例是芋螺毒素ACVl,其在下文有更详细描述。亲本肽包括酶、激素、抗体和抗体片段以及芋螺毒素。亲本肽可以是以二硫键结合的肽，例如芋螺毒素，如实施例中所述。这样的二硫键结合肽可具有如下的特别优点，即其二硫键通常在某种程度上保护了所述亲本肽免受胃肠道酶的降解。预计随亲本肽大小的增加，本发明所赋予的经口利用率下降。亲本肽可以是20个或更少氨基酸的肽，在使用本发明的经口递送系统给药时可能提供显著的经口活性。这样的亲本肽的例子包括a-黑色素细胞刺激激素、加压素、催产素、脑啡肽、促生长素抑制素和芋螺毒素(包括ACV1)。亲本肽可以为21至40个氨基酸，例如如实施例中所述的甲状旁腺素(PTH1-34),对此本发明递送系统所赋予的经口利用率可能较低，但仍然是可用的。这样的亲本肽的其它例子包括胰高血糖素样肽(GLP-1)、降钩素、PYY3-36、泌酸调节肽、肠抑胃肽(GastricInhibitoryP印tide，GIP)、内啡肽以及该超家族的相关成员。亲本肽可以为41至60个氨基酸，对此本发明递送系统所赋予的经口利用率可能甚至更低。这样的亲本肽的例子是胰岛素和胰島素样生长因子-1(IGF-1)。亲本肽可以为61至80个氨基酸，对此本发明递送系统所赋予的经口利用率可能更低。亲本肽可以大于80个氨基酸，对此本发明递送系统所赋予的可经口利用性可预期相对很低，低于2%，仅在少数例子中有用。这样的亲本肽的可能实例包含生长激素、白介素或其它大的生长因子。亲本肽中的任何氨基酸均可被类似物或非常MJl基酸所替换，如上文关于附加肽的描述。连接为改善亲本肽的经口生物利用率，必须将附加肽与亲本肽连接。所述连接可以是共价或非共价连接。如实施例中所示，才艮据本发明的第一方面将附加肽与亲本肽连接改善了亲本肽的经口生物利用率。所述附加肽可用于递送系统以经口递送本文所定义的任何亲本肽。优选地，所述附加肽附着在亲本肽的N端。还预期所述附加肽可与亲本肽或核苷酸在其C端连接。在此实施方案中，附加肽M酸的顺序优选^1颠倒的，C端优选跣胺化。例如，在上述实施方案中，附加肽是Tyr-Leu墨Arg-lie-Val-Gln(SEQID船2)如果此肽附加到亲本肽的C端，优选是Gin-Val-Ile-Arg-Leu-Tyr誦NH2(SEQIDNO:s)亲本肽和附加肽可通过赋予生物活性的任何便利方法进行连接。例如，如果亲本肽和附加肽都足够短，能通过常规固相方法方便地合成(例如使用Fmoc或Boc化学反应的方法)，那么这就提供了一个非常方便的合成方法，所述连接可以是常规的肽键。或者，亲本肽可使用重组方法合成，接着分离并使用酶方法与附加肽连接，或者可使用重组方法合成完整的缀合物。合适的方法是本领域技术人员公知的，可以容易地选择在任意给定情况下最方便的方法。优选的连接位点可根据亲本肽的性质而有所不同。在一个具体实施方案中，缀合物中亲本肽的N端与附加肽的C端相连，但是这主要取决于哪个附加位点保持了生物活性。在一个实施方案中，附加肽包^^序列Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln(SEQIDNO:2〉，亲本肽包含ACV1序列Gly-Cys-Cys-Ser-Asp-Pro-Arg-Cys甲Asn-Tyr-Asp-His-Pro-Glu-Ile—Cys-NH2《SEQIDNO:10)。N端可任选地乙酰^ffc。在另一个实施方案中，附加肽还包含序列-Gin(SEQIDNO:3)，亲本肽包>^序列PTH1-34序歹ljSer—Val-Ser—Glu-lie—Gin—Leu-Met—His—Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Ijeu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe(SEQIDNO:11)缀合肽本文所定义的缀合肽包含以任意顺序与本文所定义亲本肽相连的本文所定义附加肽。优选地，缀合肽是包含SEQIDNO:12、13或14或基本由其组成的肽。应该明确地理解，本发明包含其序列如下文所述通过一个或多个M酸替换、缺失或添加进行修饰的缀合肽。替换包括氨基酸被不同的天然或非常规氨基酸残基所取代的氨基酸改变。这样的替换可划分为"保守性"，在这种情况下肽中的氨基酸残基被另一性质相似的天然存在氨基酸所取代，例如从Gly到Ala,从Asp到Glu，从Asn到Gln,或者从Trp到Tyr。可能的替代氨基酸包括丝氨酸或苏氨酸，天冬氨酸或M酸或Y-^JJ^氨酸，脯氨酸或羟脯氨酸，精氨酸或赖氨酸，天冬酰胺或组氨酸，组氨酸或天冬酰胺，酪氨酸或苯丙氨酸或色氨酸，天冬氨酸或谷氨酸，异亮氨酸或亮氨酸或翔氨酸。这样的保守性替换在表2中优选替换的标题下列出。如果这样的替换不导致功能活性的改变，那么可引入更显著的改变，并分牙斤所得变体的功能活性，所述更显著的改变为如表2中示例性替换所示，或者参考下文关于氨基酸类别的进一步描述。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>本发明所包括的替换还可以是"非保守性"，其中多肽中的M酸残基被具有不同特性的M酸替换，例如来自不同类别的天然存在氨基酸(例如用丙氨酸替换带电或亲水或疏水性氨基酸)，或者，其中天然存在4^酸被非常规M酸替换。添加包括添加一个或多个天然或非常规氨基酸残基。缺失包括缺失一个或多个氨基酸残基。不限制本发明的范围地，目前相信亲本肽中参与二石危键的任何残基(特别是芋螺毒素如ACV1中的半胱氨酸残基)很可能是分子的生物活性所必需的，因此这些位点的替换范围可受到限制。方法是本领域已知"(参阅;Gallop等"(1994)J.MekChem.37，1233-12521;Hogan(1997)NatureBiotechnology,15328-330)。所述缀合物可在合成中或合成后进行修饰，其修饰的方法包括但不仅限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化等。本文所使用的术语"AOD肽"指来自人生长激素C端序列(尤其是来自氨基酸戎基177-199)或人生长激素的肽类别成员，如上文所讨论。术语"ACV1"指国际专利申请号PCT/AU02/00411中作为Vcl.l公开的a-芋螺毒素，其序列以SEQIDNO:IO提供。药物组合物本发明的一个方面提供可用于预防或治疗病理状况的多种药物组合物。使用载体、赋形剂和添加剂或辅助物质使本发明第三方面的肽缀合物或其类似物、衍生物或盐成为适于对受试者施用的形式，从而制备本发明一个实施方案的药物组合物。经常使用的载体或辅助物质包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物及植物油、聚乙二醇以及溶剂，例如无菌水、乙醇、甘油和多羟基醇。其它可药用载体包括无毒赋形剂，包括盐、防腐剂、緩冲剂等,如Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版.Williams&Wilkins(2000)以及TheBritishNationalFormulary第43版.(BritishMedicalAssociationandRoyalPharmaceuticalSocietyofGreatBritain,2002;http:〃bnf.rhn.net)中所述，其内容通过引用并入本文。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂和螯合剂。药物组合物中多种组分的pH和确切浓度根据本领域的常规技术进行调整。见GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisforTherapeutics(第7版,1985)。所述药物组合物优选以剂量单位的形式制备和施用。固体剂量单位包括片剂、胶嚢剂和栓剂。在对受试者的治疗中，可使用不同的每日剂量，这取决于化合物的活性、给药方式、疾病的性质和严重程度、受试者的年龄和体重。但是，在某些情况下，较高或较低的每日剂量可能是合适的。每日剂量的施用可以单个剂量单位或多个较小剂量单位的形式单次给药，也可在特定的时间间隔进行细分剂量的多次给药。本发明的药物组合物可受益于肠衣以减少在GI道的降解。由于优选的亲本肽在胃肠道中基本稳定，因此肠衣并不是在所有环境下都必要的。本发明的药物组合物可以治疗有效剂量施用。当然，此应用的有效量取决于疾病的严重程度和受试者的体重及一般状况。通常，体外使用的剂量可对所述药物组合物用于原位施用的量提供有用的指导，可以使用动物模型来确定治疗细胞毒性副作用的有效剂量。多种考虑因素描述于例如Langer，Science,249:1527，(19卯)。经口应用的制射可以濕_硬明胶胶嚢的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸鈣、磷酸钧或高呤土)混合。它们还可以是软明皿嚢的形式，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或,油)混合。水性混悬剂也可适于经口应用，并通常含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂(例如盐水)混合的活性物质。这样的赋形剂可以是助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；^i:剂或润湿剂，其可以是(a)天然存在的磷脂，例如卵磷脂；(b)环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如，硬脂酸聚氧乙烯酯；(c)环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七亚乙基lL^十六醇(heptadecaethylenoxycetanol);(d)环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或者(e)环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨聚糖一油酸酯。本发明缀合物的剂量水平可根据缀合物的效力广泛变化，通常的数量级为约1ng至约5mg/千克体重，约100ng至约500mg/患者(每天)。可与载体材料组合而产生单剂量的活性成分量根据待治疗宿主和具体的给药方式而有所不同。例如，用于对人经口给药的制剂可含有约100照至500mg的活性化合物以及适当并方便量的载体材料，其可为总组合物的约5%到约95%。剂量单位形式通常含有约5mg至500mg的活性成分。但是，应该理解，对于任何特定的患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包含所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及所治疗特定疾病的严重程度。本发明的化合物还可再与其它化合物组合，以提供有效的组合。这旨在包括药物活性剂的任何化学相容性组合，只要该组合不消除本发明缀合物的活性即可。治疗方法本发明的缀合物或药物组合物可用于任何可通过亲本肽治疗的病理状况的治疗方法中，其中所述亲本肽经口施用。本文所述的治疗旨在包括预防病理状况或减轻病理状况。通过本发明治疗的病理状况可以是任何通过肽治疗的疾病。例如，肽药物已知治疗糖尿病(例如胰岛素)、生长激素缺乏(例如生长激素)、疼痛(例如芋螺毒素)等。在本发明的说明书与后附的权利要求中，除了其内容由于明确的语言或必要含义的需要之外，词汇"包含"以包括的意义使用，即说明所述特征的存在，但是不排除在本发明的多种实施方案中另外特征的存在或加入。本文使用的单数形式"一个(种)"和"这个(种)"包含相应的复数"多个(种)"和"这些个(种)"，除非上下文清楚的表明是其它情况。因此，例如，提及"肽"包含多个这样的肽，提及"氨基酸"指一个或多个氨基酸。在表述数值范围时，应该清楚地理解，此范围包含该范围的上限和下限以及上下限之间的所有值。除非有另有定义，本文使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员通常的理解相同的含义。本文描述了优选的材料和方法，但是与本文所^目似或等价的任何材料和方法均可用于实施或测试本发明。应清楚地理解，本发明不限于本文所述的特定材料和方法，因为它们可有所不同。还应理解，本文所用的命名法仅用于描述具体实施方案的目的，并不旨在限制本发明的范围，该范围仅由权利要求进行限定。除非另外指出，否则本发明使用本领域技术人员能力范围内的常规化学、蛋白质化学、分子生物学和酶学技术。这样的技术对于本领域技术人员来说是公知的，在文献中有完整的解释。参阅如Coligan,Du叫Ploegh,Speicher和Wingfield:"CurrentprotocolsinProteinScience"(1999)第I和II巻(JohnWiley&SonsInc.);Sambrook,Fritsch和Maniatis:"MolecularCloning:ALaboratoryManual"(2001);Shuler，M.L.:BioprocessEngineering:BasicConcepts(第二版，Prentice-HallInternational,1991);Glazer,A.N.,DeLange,R.J.和Sigman,D.S.:ChemicalModificationofProteins(NorthHollandPublishingCompany,Amsterdam,1975);Graves,D.J.，Martin,B.L.和Wang,J.H.:Co-andpost-translationalmodificationofproteins:chemicalprinciplesandbiologicaleffects(1994);Lundblad,R.L.(1995)Techniquesinproteinmodification.CRCPress,Inc.BocaRaton,Fl.USA以及Goding，J.WMonoclonalAntibodies:principlesandpractice(AcademicPress,NewYork:第三版.1996)。现在，仅参考以下非限制性实施例和附图来详细描述本发明。实施例1肽的合成按照新陈代谢药物有限公司与AuspepPtyLimited(Parkville，Australia)或者GlobalPeptide(Colorado,USA)的合同，使用常规固相肽合成法和Fmoc化学法(Barany和Albericcio(1991)Peptidesynthesisforbiotechnologyinthe19990sInBond,S(编辑)BiotechnologyInternational1990/1991.London,Centurypress,155页-163页)对肽进行合成。通it^镨分析来确认每个肽产物的分子量，通过高效液相层析评估肽的纯度，例如在AuspepPtyLtd的MerckSuperspherR250-4LiChroCART100RP-18柱上，4吏用以下溶剂溶剂A-水+的0.1%三氟乙酸；溶剂B—水中的卯％乙腈，含0.1。/。三氟乙酸。以100%A:0%B至30%A:70%B的线性梯度进行洗脱，时间35分钟，流速1.0ml/分钟。在218nm处监测洗脱液，获得均质的单峰。所有的肽均以乙酸盐的形式提供。产物纯度至少为95%。合成了以下肽ACV1:Gly-Cys-Cys-Ser-Asp-Pro-Arg-Cys-Asn-Tyr-Asp-His-Pro-Glu-Ile-Cys-NH2(SEQIDNO:10)ACV3:Ac-Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gly-Cys-Cys-Ser-Asp-Pro-Arg-Cys-Asn-Tyr-Asp-His-Pro-Glu-Ile-Cys-NH2(SEQIDWO:12)ACV3.2:Tyx-Leu-Arg-Ile-Val-Gly-Cys-Cys-Ser-Asp-Pro-Arg-Cys-Asn-Tyr-Asp-His-Pro-Glu-lie-Cys-NH2(SEQIDNO:13)EP-PTH:Leu-Arg-Ile-Val-Gin-Ser-Val-Ser-Glu-工le-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(SEQIDNO:14)ACV3是ACV1的类似物，由AOD9604N端的乙酰化片^L成，所述片段的C端与ACV1的N端附着。所有ACV肽中的半胱氨酸残基为空气氧化自发形成的1-3、2-4构象。ACV3.2除了没有被乙酰化之外与ACV3相同。EP-PTH是PTH1-34的类似物，其在PTH1-34的N端具有附加肽SEQIDNO:l。实施例2ACV肽对嗜铬细胞中尼古丁引发的儿茶酚胺释放的影响国际专利申请No.PCT/AU02/00411描述了一个a-芋螺毒素家族，在本文中总体称为"ACV肽"，其具有意料之外的强镇痛活性，并且至少在一个例子中(在PCT/AU02/00411中称为Vcl.l)具有加快神经损伤恢复的能力。对此肽进行翻译后修饰的产物缺乏镇痛活性，但是保留了亲本化合物加快神经损伤恢复的能力。迄今为止，必须通过注射来施用芋螺毒素，在至少一些例子中(例如齐考诺肽)则需要鞘内给药。我们在本文中显示，通过将PCT/AU02/00411中公开的a-芋螺毒素家族的成员与AOD9604偶联而实现了经口生物利用率。ACV肽是神经元尼古丁乙跣胆喊受体拮抗剂。ACV肽对于由尼古丁刺激导致的去甲肾上腺素和肾上腺素释放的影响如国际专利申请No.PCT/AU02/00411中所述进行评估，其中进行了少量改动。肾上腺嗜铬细胞分离自成体牛肾上腺，如Livett等，(1987)InPoisnerAM，TrifaroJM(编辑)TheSecretoryProcess,第3巻.In國vitromethodsforstudyingsecretion.Elsevier,Amsterdam,171-175和177-204所述。将分离的细胞铺在以^^、包被的24孑L板上，密度为2.8><105个细胞/0112。在反相高效液相层析之后，通过电化学检测(650mVBASmodelLC-3A)来测量儿茶酚胺类。将培养了三到四天的嗜铬细胞平衡至室温10分钟。通过在HEPES緩冲液[150mMNaCl、2.6mMKCl、1.18mMMgCl2.6H20、10mMD画葡萄糖、10mMHepes游离酸、2.2mMCaCl2.2H20、0.5%(重量/体积)牛血清白蛋白，pH7.4]中连续洗涤两次(各10分钟)来除去培养基。接着，将细胞用1pM、5pM或10的ACVl或ACV3孵育10分钟，之后用1-4的尼古丁再刺激10分钟。将孵育混合物与细胞分离，用2M高氯酸(PCA)酸化，使得终浓度为0.4MPCA。通过用0.4MPCA裂解所述细胞来释放嗜铬细胞剩余的儿茶酚胺类。通过在2500rpm离心10分钟来除去沉淀的蛋白质。在存在ACV肽但不存在尼古丁的情况下，测定儿茶酚胺类的基础释放。为了测定儿茶酚胺类的最大释放，在ACV肽不存在的情况下用1-4fiM的尼古丁刺激另一个对照。每个样品中存在的儿茶酚胺类通过反相高效液相层析(RP-HPLC)进行分离，其中使用C18柱(Bio画Rad;150mmx4.6mm,5nm颗粒尺寸)，并使用流动相(70mMKH2PO4、O.lmMNaEDTA、0.2%庚烷磺酸)中的10。/。曱醇进行等度洗脱。从柱中洗脱的儿茶酚胺类通过其保留时间来进行鉴定，通过电化学检测(650mVBAS模型LC-3A)进行定量。用已知的肾上腺素和去甲肾上腺素标准品计算每个样品中儿茶酚胺类的量，将其表示为总细胞内容物的百分比。在此实验中测试了肽ACV1和ACV3，结果概述于图1。可以看出，两种肽都降低了应答于尼古丁的儿茶酚胺类释放，确认了亲本芋螺毒素ACV1在本实验中的活性至少部分被ACV3所保留。实施例3ACV1在经口给药时无效在斯普拉-道来大鼠慢性神经性疼痛模型中将ACV1经口给药或舌下给药的镇痛效果与皮下给药的镇痛效果进行比较。使用Bennett和Xie(1988)Pain33,87-107的'艮性挤压伤(chronicconstrictioninjury,CCI)模型的改良形式谦导慢性神经病。在麻醉下并使用无菌4Hf，通过钝性剥离术穿过股二头肌暴露大鼠大腿中部区域的右坐骨神经，将其与周围结締组织分离。对于CCI组，用4根结扎线(4-0羊肠线)松弛地绕坐骨神经系好，使其接触但基本不限制神经。在所有的大鼠中均不干扰另外一侧。手术后观察动物的行为以确认从眛醉中恢复。通过在清醒大鼠中使用略微修改的兰多尔-塞利托法(Randall國Selittomethod)(Randall和Selitto(1957)Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.Ill409-419)用UgoBasileAnalgesymeter(Varese,Italy)来检测机械缩足反射阈值，以评估ACV1对于机械疼痛阈值的镇痛效果。此设备施加一个以恒定速率增加的力。沿线性刻度移动的指针持续监测该力。该力施加到大鼠的后足，其置于方形底座上，底座位于一个带圆形尖端(直径l.Smm)的锥形推送器之下。竖直固定大鼠，其待测的头和四肢自由，但是其余大部分身体握在实验者的手中。然后将;l^l在推送器之下，直至大鼠缩回其后足，或者达到线性刻度上的300克。如表3中所总结的，对大鼠组经口给药、舌下给药或皮下注射ACV1单剂量，然后测试给药后1小时和3小时的痛觉过敏。经口给药是在盐水载体中，管饲容量为lml。表3处理组处理组处理途径动物数目1安慰剂皮下42ACV120|ag/kg皮下6ACV1100阳/kg经口S4ACV1100|ig/kg舌下N-每组中大鼠数容积:2.5ml:lml:35/^1(舌每側17.5/xl)对于经口给药，固定大鼠，将其头向后倾斜使得颈伸出，测量从鼻到剑突的距离，以给出所使用的管飼用管圆形末端长度的估计值。通过待施用物质的粘度确定针的恥格。对于舌下给药，给药前麻醉动物，例如使用氯胺酮混合物(PfizerAustraliaPtyLtd)/多米特(Domitor)或C02。将待测剂以上述容积施加在每侧舌下。在第8分钟或者在施用待测剂之后，用Antisedan解除麻醉。结果总结于图2中。皮下给药时，ACV1对于緩解疼痛是有效的(图2a)。但是，在经口(图2c)或舌下给药(图2b)时无效。药下口下给皮经舌因此，ACV1不太可能是可经口或舌下利用的。预计的ACV1通过经口途径的低经口利用率还可通过使用LC-MS/MS测定测量给药动物的血浆浓度来确认，其结果为皮下给药的1-2%。实施例4舌下给药时ACV3有效舌下施用ACV3给经受CCI的大鼠，如实施例3中所述测定它可能引起的镇痛效果。将ACV3以0.96mg/100pl(2mg/kg)的剂量应用在每个动物的舌下两侧。载体为盐水。此体积等于每侧0.48mg/50nl。用于舌下施加药物的方法不必要麻醉大鼠。用于此实验的所有大鼠是清醒的。与留在口中的相反，大鼠的清醒状态可能导致一些(可能是一大部分)药物i^AJ^道，发生可能的吸收。如图3中所示，在舌下ACV3和载体组之间存在显著的差异，意味着ACV3在舌下给药时具有镇痛效果。在一小时之后，使用ACV3治疗的所有动物显示出缩足阈值的增加，在3小时之后，此增加继续，除了一只之外，所有动物在第3小时均显示出比第1小时更高的阈值。实施例5ACV3在糖尿病神经性疼痛模型中经口给药有效在过夜禁食后，对重量为130-170g(6-7周龄)的远交雄性斯普拉-道来大鼠注射^L霉素(STZ;75mg/kg体重，溶于0.1M杼檬酸钠緩冲液，pH4)。给予它们48小时的50/。蔗糖溶液，然后将其随意置于标准食物(BarrostockGR2)和水前。在饮食改变后2-3天进行尿糖测定(例如DiastixTM，BayerAustraliaLtd)，作为大鼠糖尿病状态的指示。然后通过血糖测定(例如RefloluxSTM,BoehringerMannheimAustraliaPtyLtd)评估大鼠的高血糖水平；^C动脉或静乐^L血。血糖值S7mmol/1的大鼠包括在本研究内。在STZ注射六周后，通过经口管飼或后颈的皮下注射对动物施用ACV3(0.1mg/kg、0.3mg/kg和lmg/kg)，如实施例3中所述测量可能产生的镇痛效果。如图4a和4b中所见，两种途径都产生大致相同的最大活性所需最小剂量，0.3mg/kg。基于从经口和皮下给药的ACV3剂量应答曲线中预测的ED50值，ACV3具有30-70%的相对经口利用率。基于效果的时间特性，ACV3的经口吸收是迅速的，似乎在与皮下递i^目当的时间内到达耙组织。相比于经口给药，ACV3的皮下给药有稍微更高的最大活性，这可能与两种途径代谢物的不同模式相关。实施例6ACV3.2在糖尿病神经性疼痛模型中经口有效将ACV3的非乙酰化形式(称为ACV3.2)经口施用给具有神经性疼痛的糖尿病小鼠(如上所述用链脲霉素诱导)，如实施例5中所述测量它可能产生的抗痛觉^!敏效果。在4周中每天经口给药以1mg/kg的剂量施用ACV3.2，如实施例3中所述。如图5所示，在ACV3.2和载体组之间存在显著差异，意味着加帽的ACV3.2在经口给药时具有镇痛效果。实际上，ACV3.2经口给药的效果与ACV1皮下注射相似。因此ACV3.2也具有显著的经口利用率，可能相似于ACV3。实施例7EP-PTH在经口给药时有效提高血钓水平EP-PTH(SEQIDNO:14)是甲状旁腺素的类似物，由AOD9604N-端的片段通过其C端与甲状旁腺素的N端相连所组成。甲状旁腺素已知可调控血钓水平。但是甲状旁腺素的经口生物利用率低(据报道约为0.3%),妨碍了它在骨质疏木》症中的应用。这里我们显示，基于药效测量，EP-PTH具有约10%的经口生物利用率。将EP-PTH经口施用给正常小鼠，测定对血钩水平的合成代谢作用。更具体地，在0时间点的初始采血后，通过如实施例3中所述的经口管饲(40ng/kg、200ng/kg或400吗/kg)或皮下注射(40吗/kg)对正常CD-1小鼠组施用EP-PTH。施用EP-PTH—个小时后，进行第二次采血。然后通过酶学方法评定血液样品的血清钙水平。相比于载体对照，经口施用的EP-PTH显示出对血钓水平的剂量依赖性效应。如图6所示，经口施用400ng/kgEP-PTH的动物显示出与皮下注射40吗/kgEP-PTH的动物相似的对血钾水平的效应。il^明，EP-PTH具有约10%的生物利用率。29本领域技术人员应理解，通过在药效学动物实验中鉴定经口剂量应答曲线并与胃肠外给药的剂量应答曲线进行比较来预测经口利用率的方法可用于评定本发明对其它亲本肽的应用。对于本领域技术人员来说，很显然，尽管本发明出于清楚和理解的目的进行一些详细描述，但是可对本文所述的实施方案和方法进行多种修饰和改变，而不脱离本说明书公开的发明构思的范围。应清楚的理解，尽管本文引用了多篇现有技术出版物，并且其通过引用并入本文，但是，在澳大利亚和任何其它国家，此引用并非承认这些文献中的任何文献形成本领域中公知常识的一部分。权利要求1.一种改善亲本肽的经口递送的方法，其包括将亲本肽与附加肽连接以形成缀合物的步骤，所述缀合物具有比单独的亲本分子更高的经口生物利用率，所述附加肽包含式I的肽A-B-C(I)其中A和C各自为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，且A或C中之一可以不存在，并且B为一个或多个亲水氨基酸残基。2.—种包含与附加JIM目连的亲本肽的肽缀合物，所述附加肽包含式I的肽A-B画C(I)其中A和C各自为疏水性氨基酸戎基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，且A或C中之一可以不存在，并且B为一个或多个亲^基酸残基。3.根据权利要求2的肽缀合物，其中所述缀合物最多含有12个M4.根据权利要求2的肽缀合物，其中A和或C为疏水性氨基酸^。5.根据权利要求2的肽缀合物，其中A和或C为2或3个M酸残基的基本为疏水性的肽。6.根据权利要求2的肽缀合物，其中B为1至5个亲水性氨基酸残基。7.根据权利要求2的肽缀合物，其中B为1或2个亲水性氨基酸残基。8.根据权利要求6或7的肽缀合物，其中一个或多个或全部的亲水性氣基酸戎基为带电氣基酸瓶基。9.根据权利要求2的肽缀合物，其中所述附加肽含有最多12个JtJ^10.根据权利要求9的肽缀合物，其中所述附加肽含有最多6个JtJ^11.根据权利要求10的肽缀合物，其中所述附加肽选自SEQNO:1至9.12.根据权利要求2的肽缀合物，肽。13.根据权利要求2的肽缀合物，絲酸。14.根据权利要求2的肽缀合物，基酸。15.根据权利要求2的肽缀合物,基酸。16.根据权利要求2的肽缀合物，基酸。17.根据权利要求2的肽缀合物,絲酸。其中所述亲本肽为以二硫键连接的其中所述亲本肽含有20个或更少的其中所述亲本肽含有21至40个氨其中所述亲本肽含有41至60个氨其中所述亲本肽含有61至80个氨其中所述亲本肽具有81个或更多的18.肽缀合物，其包含SEQIDNO:12、13或14中之一提供的肽或基本由其组成。19.根据权利要求l的方法，其中所述肽缀合物是根据权利要求2至18中任一项的肽缀合物。20.—种用于经口给药的药物组合物，其包含根据权利要求2至18中任一项的肽缀合物以及可药用载体。21.—种在需务使用亲本肽进行治疗的动物中治疗病理状况的方法，其通过对所述动物经口施用有效量的权利要求2至18中任一项所述肽缀合物或权利要求20的药物组合物来进行，其中所述亲本肽在通常情况下不M本上可经口生物利用的。22.—种包含附加肽的经口递送系统，所述附加肽包含式I的肽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A和C各自为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，且A或C中之一可以不存在，并且B为一个或多个亲^IL基酸残基，其中所述附加肽用于与亲本肽缀合，以改善所述亲本肽的经口生物利用率。23.肽用于与亲本肽连接以改善所述亲本肽的经口生物利用率的用途，所述肽包含式I的肽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>I)其中A和C各自为疏水性氨基酸^或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，且A或C中之一可以不存在，并且B为一个或多个亲7jC氨基酸残基。24.附加肽在制备包含亲本肽的药物中的用途，其中所述药物用于对需务使用所述亲本肽进行治疗的患者经口给药，所述附加肽包含式I的肽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A和C各自为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，且A或C中之一可以不存在，并且B为一个或多个亲TlCJl基酸或基。全文摘要本发明提供了改善亲本肽的经口递送的方法，其包括将所述亲本肽与附加肽连接以形成缀合物的步骤，所述缀合物具有比单独的亲本分子更高的经口生物利用率，所述附加肽包含如本文所定义的疏水性与亲水性残基的平衡。本发明还提供了用于本方法的缀合物，以及包含所述缀合物的药物组合物和使用所述缀合物或药物组合物进行治疗的方法。文档编号A61P25/04GK101257927SQ200680032242公开日2008年9月3日申请日期2006年8月2日优先权日2005年8月2日发明者克里斯托弗·伊恩·贝尔亚申请人:新陈代谢制药有限公司