专利名称：作为镇痛药的德伦环烷和阿片类的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合的镇痛药物组合物。
背景技术：
通式 的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷(国际非专利名称德伦环烷)是一种用于抗焦虑的药物活性成分，其落入HU 179,174的通式中。在HU212,574中描述了德伦环烷的制备。
德伦环烷在不同的动物焦虑和应激模型中显示出重要的作用。在Vogel惩罚性饮水试验中，德伦环烷以1到10mg/kg的剂量口服后是有效的[Gacsályi等，Receptor binding profile and anxiolyticactivity of deramciclane(EGIS-3886)in animal models，DrugDev.Res.40p.338-348，(1997)]。在社会相互作用模型中，在0.7mg/kg单次口服治疗后，该化合物增加了花费在社会交互作用上的时间。在亮-暗模型[Crawley，J.N.Neuropharmacologicalspecifity of a simple model of anxiety for the behaviouralactions of benzodiazepine，Pharmacol.Biochem.Behavior，15p.695-699(1981)]中，证明了口服单剂量3mg/kg sc的德伦环烷是有效的。在大理石掩埋模型[Broekkamp，C.L.等，MajorTranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquilliserson the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-InducedGrooming in Mice.Eur.J.Pharmacol.126p.223-229，(1986)]中，该分子在以10到30mg/kg口服治疗后是有效的。德伦环烷在上述涉及的剂量中不具备镇痛活性。
不理想的是，吗啡除了其镇痛功能，还具有很多的副作用，这限制了它的治疗应用。这些副作用是耐受性、精神和生理依赖性，有时还有致命的呼吸抑制作用。
本发明的目的是发展一种能增强吗啡镇痛作用的医药制品。
本发明的另一个目的是提供一种具有镇痛作用的药物产品。
上述的目的可以通过发展本发明的组合医药制品来解决。
本发明是建立在如下认识的基础之上通式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷和其药学可接受的酸加成盐能增强吗啡的镇痛作用。
本发明进一步是基于如下认识通式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷和其药学可接受的酸加成盐与吗啡、阿片类镇痛药和/或其他类型的镇痛药的组合，具有显著的镇痛作用。
德伦环烷对吗啡的增强作用，从治疗学的观点来看是非常有利，因为通过这种方法可以降低吗啡的有效剂量，从而降低了不希望的副作用。
在下面几个方面中，德伦环烷和低剂量吗啡的组合是有利的1.人们可以成功地使用低剂量的吗啡，因此不会影响和不会发生副作用(表1)。与德伦环烷联用产生了镇痛作用，而且在不会发生滥用潜力的情况下作用增强(德伦环烷没有滥用潜力)。
2.如果人们使用可以表达镇痛作用的吗啡的量(例如在癌症治疗中)，德伦环烷则可以进一步加强吗啡的镇痛作用。这就是说，要达到相同的镇痛效果人们可以使用较低剂量的吗啡，从而副作用较少。
3.对于已经发生吗啡耐受性的患者，在与德伦环烷联用时，吗啡的量可以进一步减少和/或不增加。
本发明涉及一种用于治疗疼痛和预防吗啡停药后症状的组合的药物组合物。
发明简述根据本发明提供一种组合的镇痛药物组合物，包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药，与适当的药物载体和/或助剂混合。
发明详述根据本发明组合的镇痛药物组合物，包含作为组分A)的优选的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2(E)-丁烯二酸(1∶1)。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物，包含作为组分A)的特别优选的通式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐，其包含不高于0.2％通式
的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其药学可接受的酸加成盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含作为组分A)的特别优选的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)，其包含不高于0.2％的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)。
在匈牙利专利申请HU 1559/99中描述了通式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐，其包含不高于0.2％的通式(II)的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其药学可接受的酸加成盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含的阿片类镇痛药，优选的是曲马多、可待因、二氢可待因、纳布啡或丁丙诺啡或其药学可接受的盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含的非阿片类镇痛药，优选是乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、氨基比林、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康或其药学可接受的盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含组分A)和作为组分B)的吗啡或阿片类镇痛药，两者重量比是500∶1，优选100∶1，特别优选30∶1。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含组分A)和作为组分B)的非阿片类镇痛药，两者重量比是1∶500，优选1∶100，特别优选1∶30。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物，其每日用量一般是0.1到150mg/kg，优选1到150mg/kg，特别优选10到150mg/kg。
术语“药物可接受的酸加成盐”涉及与药学可接受的无机或有机酸形成的盐。对于盐的形成，可以使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。特别有利地，可以使用通式(I)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷的延胡索酸盐形式，即(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)。
根据本发明的药物组合物可制备成制药工业常用的盖仑制剂的形式。该组合物可以是固体或者液体(例如片剂、包衣片、糖衣丸、胶囊、溶液等)。该药物组合物可以口服或胃肠外给药，优选口服。可以用制药工业中本身已知的方法来制备根据本发明的组合的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备组合的镇痛药物组合物的方法，包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药，与惰性药物载体和/或助剂混合，并将该混合物制成盖仑制剂的形式。
根据本发明的另一个方面，提供一种组合在减轻疼痛中的应用，该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药。
根据本发明的另一个方面，提供一种组合在制备镇痛药物组合物中的应用，该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药。
根据本发明的另一个方面，提供一种减轻疼痛的方法，包括给需要治疗的患者施用药学活性剂量的一种组合，该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药。
根据本发明的另一个方面，提供(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐在增强吗啡作用中的应用。
德伦环烷对吗啡镇痛作用的增强可以在小鼠的热平板试验中得到证明。使用经过修改的Eddy等的方法(Eddy，N.B.，Leimback，D.，Synthetc Analgasics II.Dithenylbutenyl andDithienylbutylamines.JPharmacol.Exp.Ther.107.p.385-393，1953)。将雄性NMRI小鼠(体重20-25g)放到热平板(56±0.5℃)上，测定直至小鼠舔前爪的等待时间。在治疗前将反应时间测定两次。如果第一次等待时间＞5秒，则放弃该动物。或者2个对照测定的差别大于3秒，也放弃该动物。小鼠分别用盐水或吗啡HCl 1mg/kg皮下给药，同时用载体或用德伦环烷或丁螺环酮HCl 30mg/kg腹膜内给药进行治疗。在治疗后(15，30，45和60分钟)，再次测定反应时间。如果与它们第一次的对照值相比它们至少2次出现反应时间增加2.5倍的情况，则该动物被视为阳性。用卡方法进行统计分析。结果如表1所示。
表1在小鼠的热平板试验中德伦环烷和丁螺环酮对于吗啡镇痛的影响
*p＜0.05在该试验中，吗啡HCl 1mg/kg sc.、德伦环烷-30mg/kg ip.和丁螺环酮HCl-30mg/kg ip.分别单独给药都不能产生镇痛作用。出人意料地，以非有效量的吗啡HCl 1mg/kg(sc.)和德伦环烷-30mg/kg(ip.)同时给药，该组合的镇痛作用在统计学上非常显著。抗焦虑剂丁螺环酮则不会影响吗啡的镇痛作用。
这些结果证明了，令人惊奇地，德伦环烷可以增强吗啡的镇痛作用，因为它并没有遵循它的抗焦虑作用。通过试验进一步强调了这一点，即根据试验的证明，德伦环烷和丁螺环酮本身都不具有镇痛作用。
权利要求
1.组合的镇痛药物组合物，包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药，与适当的药物载体和/或助剂混合。
2.根据权利要求1的组合的药物组合物，包含作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)。
3.根据权利要求1的组合的药物组合物，包含作为组分A)的通式(I) 的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐，其包含不高于0.2％的通式(II) 的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其药学可接受的酸加成盐。
4.根据权利要求3的组合的药物组合物，包含作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)，其包含不高于0.2％的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)。
5.根据权利要求1到4任一项的组合的药物组合物，包含阿片类镇痛药[组分B)]曲马多、可待因、二氢可待因、纳布啡、或丁丙诺啡或其药学可接受的盐。
6.根据权利要求1到4任一项的组合的药物组合物，包含非阿片类镇痛药[组分B)]乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、氨基比林、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康或其药学可接受的盐。
7.根据权利要求1到6任一项的组合的药物组合物，包含组分A)和作为组分B)的吗啡或阿片类镇痛药，两者重量比是500∶1，优选100∶1，特别优选30∶1。
8.根据权利要求1到6任一项的组合的药物组合物，包含组分A)和作为组分B)的非阿片类镇痛药，两者重量比是1∶500，优选1∶100，特别优选1∶30。
9.一种制备组合的镇痛药物组合物的方法，包括将作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药，与惰性药物载体和/或助剂混合，并将该混合物制成盖仑制剂的形式。
10.一种组合在减轻疼痛中的应用，该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药。
11.一种组合在制备镇痛药物组合物中的应用，该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药。
12.一种减轻疼痛的方法，包括给需要该治疗的患者施用药学有效剂量的一种组合，该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药。
13.(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐在增强吗啡作用中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种组合的镇痛药物组合物，包括作为组分A)的(1R，2S，4R)－(－)－2－[N，N－(二甲基氨基乙氧基)]－2－苯基－1，7，7－三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药，与适当的药物载体和/或助剂混合。德伦环烷可以增强吗啡的镇痛作用。
文档编号A61K31/485GK1946386SQ200480042420
公开日2007年4月11日 申请日期2004年3月12日 优先权日2004年3月12日
发明者I·加克萨尔伊, G·吉格勒, L·G·哈辛, G·勒维, G·塞纳斯 申请人:埃吉斯药物工厂