专利名称：甲胺的风险和用n－衍生物对兴奋过度、抑郁症和酒精中毒的治疗的制作方法
基于成熟实验动物对抗抑郁药物理的和化学的接触后潜在的镇静和安眠效果已经开发了现有的抑郁症抗抑郁药药物治疗。在成年病人和成熟实验动物中对潜在的和已知的抗抑郁症治疗如药物和电惊厥治疗的抗抑郁效力已经进行的检测的临床和试验研究的数量已经数不清。如果考虑到抑郁症和与其紧密相关的紊乱的病因学、病原学和病理学，这种方法是无效的，因为潜在的抗抑郁治疗的镇静和安眠效果是在病人和实验动物的一个个体发生阶段试验得出的，这时失眠症和睡眠已经对过兴奋、抑郁症、过度的洒精摄入和酒精中毒产生影响。抑郁症和与其紧密相关的紊乱的病原学和病理学学说以及在抗抑郁作用机制方面的研究的严重不足是导致现在可用于过兴奋、抑郁症和酒精中毒治疗无效的原因，其中与抑郁症相关的紊乱如在注意力缺乏异常的孩子中的过兴奋和成人中处于酒精中毒的过多的酒精摄入，可是，这些治疗对改变脑和身体内的单胺功能有明显的选择性，因此它们仅引起少量的副作用。在单胺神经元的早期发育活动与它们对突触后组织突触的和激素的影响之间可能的因果方面的关系已经难于有所发现，因为需要临床关注的人类中具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症、酒精的加大摄入和酒精中毒的发生率和发病率与别的常见疾病相关，例如脑和身体中的单胺性功能已发生改变的疾病包括心血管疾病(Acta Med Scand Suppl 66069-83，1982)和呼吸性改变如打鼾(Acta Physiol Scand 123(2)56A(abstrP77)，1985)和营养失调包括酒精中毒、自身免疫和胶原病、某些肿瘤、常见的神经病学疾病如阿尔茨海默氏病和中风、脑挫伤和帕金森氏症(Ilkka HilakiviFunction of basalganglia in the regulation of movements and posture(基底神经节在调解运动和姿势中的功能)，手稿)、新陈代谢疾病、最常见的内分泌疾病和通常使用药物如抗高血压病类的、镇痛药最特别是吗啡、催眠和抗焦虑药如苯二氮所产生的副作用。包括上述疾病内在病理的改变与过兴奋、抑郁症、酒精的加大摄入和酒精中毒的病因学、病原学和病理学混淆的结果仍然未知(Ilkka HilakiviDepression and brain(抑郁症与大脑)，lecture in mental health unit，north-westhealth care centre，bureau of health care，city of Helsinki，Helsinki，Finland，September，1997，manuscript)。
当甲基-胺衍生物在具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症和酒精中毒的治疗中使用时，在除了过兴奋、抑郁症和酒精中毒之外的许多常见的退行性疾病中，具有甲基胺组成部分的内源的单胺和外源的生物胺(Liikennevilkku5-618-19，1985；Med Biol 6597-104，1987；Maanpuolustuksen tieteellinenneuvottelukunta 2/A/87)或者合成胺的同时存在致使临床的判断比先前更为重要，这时(Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 21283-291)用于甲基胺衍生物治疗的指标将明显地取决于家族史，以及基于有关子宫内最后两个月和出生后最初四个月期间睡眠-觉醒周期的质量的实验室试验的结果，这是因为在饲养用于出生后第二和第三周中增加酒精主动摄入的实验大鼠中，其睡眠-觉醒的周期存在遗传特性(Acta Physiol Scand 154；75-80，1995)，之后该特性的种类被部分表征成人类的多巴胺-和γ-氨基-丁酸A受体。出生后早期是大鼠个体发育中唯一的例如照明、温度和其它环境影响的昼夜节律和季节性节律不会混淆来自改变的单胺能功能的结论的时期(见例如Peptides 9487-491，1988)。
现有许多模仿患抑郁的人的异常生理和行为反应的动物抑郁症模型。其中的一个模型是Porsolt游泳测试(见Pharmacol，Biochem & Behav 28367-369，1987；Acta Physiol Pharmacol Latinoamericana 37(1)164-166，1987；Pharmacol & Toxicol 6357-61，1988；Psychopharmacology 96353-359，1988)，还有许多别的能减轻实验动物改变的反应性的测试，这些测试在潜在的或者证明是抗抑郁治疗或者在提交试验前与镇静剂接触下进行，例如惊吓测试(Acta Physiol Scand 132191-198，1988)、在接触镇静剂后的睡眠-觉醒行为的测试(Alcohol & Alcoholism 22(3)231-240，1987；Pharmacol & Toxicol 64185-189，1989；Peptides 111-4，1990)或者在接触抗抑郁药后的睡眠-觉醒行为的测定(Alcohol & Alcoholism Suppl 1339-343，1987)，或者测量酒精摄入或相关行为如户外-场地行为、自发更迭、学习上的厌恶和主动的酒精摄入(Developm Brain Res 15129-132，1984；J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol & Alcoholism 22(3)231-240，1987，以及Suppl 1339-343，1987；Psychopharmacology 96353-359，1988)其他的测试包括实验动物的回避学习、抑制引发的进攻、雌雄的性和生殖行为，这些测试同样与抑郁患者中抗抑郁药的功效相关。
单胺，尤其是脑单胺，直接地或者在一些其它的抗抑郁治疗如触电(electric chock)处理、用密集的光或者用γ-氨基丁酸能药物治疗的情况下受到影响，因此认为它们在抑郁症病原学、病理学和症状中发挥作用，然而在还遭受其它疾病自身改变了脑和身体中单胺能功能的那些患者中，抑郁症的高发生率和发病率以及异常增加的酒精摄入大大地使其失效。
在成年期靶向脑和身体单胺的方法并不是优选的能够揭示出对内在性质如具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症和过度的酒精摄入的病因学、病原学和病理学新的认识的方法，但是用该方法治疗处于性和生殖成熟年龄的成年期的人或实验动物时，它能够唯一地揭示出用药物靶向治疗这些世界范围内普遍损害身体的疾病的症状所引起的反应水平。
人和动物在早期发育期间都花费最大比例的时间在睡眠上。这个比例约占脑的单胺神经元开始是功能性的和开始对组织施加单胺能影响的时候的3/4。值得注意的是，早期通常用作抗高血压药治疗高血压患者的利血平，其能耗尽来自于神经递质的单胺神经元，引起了患者中1/4之多的人患有临床抑郁症。将这个两事实联系在一起，发明人推定理论上计算的睡眠-觉醒周期的生理调节被利血平消除了，这是由于导致觉醒行为不再受生理调节的单胺神经元中单胺损失的结果，也是在用利血平治疗期间作为抑郁症或者紧密相关的症状如孩子的过兴奋和每个酒精中毒病人过度的酒精摄入可能有单胺减少的表示。在实验动物和估计可能在人类的发育早期(在子宫内的最后两个月和出生后的最初四个月期间)，单胺神经元已经存在并且甚至脑的突触后的单胺能受体和其它靶组织已经存在(Pharmacol Rev 43(4)553-561，1991)，但是此时单胺神经元没有单胺因而非常类似于以前习惯的用利血平进行抗高血压治疗时普遍的副作用。
因此，猜测具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症、过多的酒精摄入和酒精中毒的发病的开始和可能连这三种紧密相关的症状和疾病的病原学的开始(Duodecim 10217-25，1986；Publicaciones del Institute de Teoria，Organization de Ia Investigation e Historia de Ia Ciencia No 599-101，1987；Acta Physiol Scand 15475-80，1995)发生在个体发生发育的初期是合理的。对抑郁症的本质与它的主要症状以及相关疾病特别是男人在青春期前时期的过兴奋与酒精的过多摄入的认识是重要的，基于这种认识可形成预防与治疗这两种普遍损害身体的症状与疾病以及具有过兴奋的注意力缺乏异常这种相关的发育病的适当和有效的策略。
在人青春期前时期，即8-12岁女孩的Tanner M2 P2和9-14岁男孩的G2 P2时期，肾上腺素、多巴胺去甲基肾上腺素与血清素的发育紊乱(J Neural TransmGen Sect 102139-148 1995)表现为具有过兴奋的注意力缺乏异常。神经精神病学异常通常的普遍率为5-10％(Duodecim 10217-25，1986)。在青春期前时期已经诊断有过兴奋的注意力缺乏异常的男孩，其将单胺能神经传递的基础缺陷高度地遗留至后来的生活，之后表现为很高的酒精中毒的危险(JNeural Transm Gen Sect 102139-148，1995)。因此，本发明还可以用作在那些注意力缺乏异常的孩子的过兴奋症状的动物模型。这个模型与孩子的注意力缺乏异常的有效的动物模型仅在有限程度上相关或接近，因为除了对于在1月龄和2月龄(Developm Brain Res 15129-132，1984)时在户外-场地中存在的增加移动与反常地改变习惯性变化的不相称的疏忽、以及两个月时在T-迷宫实验(T-maze)中削弱的习惯性(Psychopharmacology 96353-359，1988)和出生后早期与单胺吸收抑制剂接触的大鼠中酒精的通常性刺激行为到使之平静的改变(Developm Brain Res 15129-132，1984)给予行为的支持之外，最重要的症状是认知的例如拼写与阅读无能(for ref see Duodecim 10217-25，1986)。基于现阶段的认识，在这些大鼠中观察到的过兴奋可以被建议用作通常发生在注意力缺乏异常孩子中的过兴奋的模型部分。在患有注意力缺乏异常的孩子与患有抑郁症、过多的酒精摄入或者酒精中毒的成人中，增加的报告有做离奇的梦与恶梦的情况还可以因为人的边前脑与小脑中的β-肾上腺素能传送发生了改变，以及生理性包含高密度的β-肾上腺素能受体的脑面积相比于其它的脑面积发生了改变。在这个新模型中，在出生后早期接触了心得安之后，接触过的大鼠在5月龄时表现出边前脑与小脑中去甲基肾上腺素量的增加，这表明-肾上腺素能神经传递的改变在成人期的持续性。在发育早期对心得安的接触对于血清素与它的代谢物5-HIAAA的浓度没有影响，这表明相比于在这个模型中直接的β-肾上腺素能的效果，出生后早期对心得安的接触可能产生的直接效应是次要的，它引起了血清素受体持久的或者永久的改变，由于心得安与心得静对成熟猫中睡眠-觉醒周期的影响较早地启发解释了部分奇异的梦(Med Biol 56138-143，1978；Sleep 1978，SKarger Basel，p485-488，1980)。
还有来自实验动物的证据，即饮酒过度的父亲的孩子在后来的生活中可以发展成酒精中毒，这是因为在发育早期就已经存在暗示一种适合于酒精中毒发展的遗传特性的条件，依据本发明其发生在子宫内的最后两个月与出生后的前四个月期间。在一个为了增加主动酒精摄入而选择育种的被命名为Alko Alcohol系的大鼠(Acta Physiol Scand 15475-80，1995)出生后第二、三周中，睡眠-觉醒周期中主动睡眠量的增加、主动睡眠阶段和总的静止状态——主动睡眠周期的延长与在后来的生活中主动酒精摄入的增加的这个特性显著相关。
为了检验发育早期的睡眠-觉醒周期的生理调节对于后来生活中行为的重要性，通过改变钟摆的运动经增加与减少主动睡眠时间的相关比例来影响发育早期的主动睡眠是可能的，其中母大鼠和它们的后代被置于其中(参见Duodecim 10217-25，1986)。这个技术有明显的限制。使用一种Cuff Pedestal技术，通过限制实验动物颈部肌肉的松弛来减少主动睡眠(Physiol Behav 32945-947，1984；Ilkka HilakiviImpact of cuff/pedestal technique on wakefulnessand sleep of rats when the cuffs are up around the pedestal，when they are lowereddown，and raised up raised up again，manuscript)不适用于发育的动物。有必要通过药理学手段来干预睡眠-觉醒周期的初期发育的生理调节。
对睡眠调节的生理学回顾在芬兰赫尔辛基的赫尔辛基大学的生理系，睡眠的个体发生尤其是α-肾上腺素能的发育机制已经由D Stenberg、M Miettinen和PTS Putkonen研究。他们发现联合α-1和α-2肾上腺素能受体拮抗剂芬托拉明增加了猫的主动睡眠(Acta Physiol scand 10914a，1980，14A，1980，proceedings of the 5thcongressof the European Sleep Research Society，Amsterdam，the Netherlands，1980)，这和它在成熟猫中的作用相同(Acta Physiol Scand 100488-490，1980)。1982年，由Dr M Miettinen，MD展开的这些研究在欧洲入睡眠研究会之前、在DrPTS Putkonen，MD去世(1981年12月30日)后的三个月内提出，它们被出版在Sleep刊物上(Sleep 1982，ed W P Koella，p 270-272，S Karger，Basel，Switzerland，1983)。这些研究由D Stenberg和发明人进行了回顾，标题为失眠症和睡眠的α-1和α-2-肾上腺素能的调节(SleepNeurotransmitters andneuromodulators，eds A Wauquier，JM Gaillard，JM Monti and M Radulovackip69-77，Raven Press，New York，NY，USA，1985)。在第74页可以读到例如，用一种去甲肾上腺素神经元的毒素、6-羟基多巴胺(6-OHDA)、可乐宁(clonidine)、一种α-2激动剂以抑制成熟猫的反常的(REM)睡眠(Life Sci 21(8)1059-1066，1977)，也抑制出生后发育早期即猫处于出生后两周或者1月龄时的主动睡眠的剂量预先处理猫，将哌唑嗪、一种纯的α-1拮抗剂以能增加成熟猫反常的(REM)睡眠的剂量(0.5mg/kg腹腔注射)施用后(Eur JPharmacol 65417-420，1980)，并不影响出生后两周和1月龄时预先用6-OHDA处理的猫的主动睡眠。基于这些发现，D Stenberg和发明人提出6-OHDA在猫睡眠调控的单胺能连接中引起了α-2而不是α-1肾上腺素能受体的高敏性情形。对于猫中睡眠-觉醒周期的不同阶段，和在成熟猫中一样，脑中的α-1和α-2肾上腺素的最适影响(Pharmacology of the States of Alertness，Proc SatelliteSymposium of the 7thInternational Congress of Pharmacology，Montpelllier，24-25，1978，Eds P Passouant，I Oswald，Pergamon Press，Oxford，UK，andNew York，NY，USA，1979；Adv Biosci 221-223，1980)可以被总结为取决于剩余突触前α-2肾上腺素能受体的数量和敏感性以及突触后α-2肾上腺素能受体的数目和敏感性。在成熟的猫中，突触后的α-1和β-1肾上腺素能受体对睡眠-觉醒周期的阶段起着相反的影响(Acta physiol Scand 47362，abstr193，1979；Neurosci Lett 5S394，1980；Neurosci Lett Suppl 7S484，1981)。在生理性的睡眠和昏迷之间的差异被论述(Ilkka HilakiviPhysiology oftheregulation of consciousness(调解意识的生理学)，手稿)。目前在人类和动物中睡眠-觉醒周期的单胺能调节的学说是和基于内源的特别是脑单胺的重要作用(Med Biol 6597-104，1987；参考也参见Hkka HilakiviThe role ofalpha-1 and beta-1 adrenoceptors in the regulation of the sleep-waking cycle of thecat(α-1和β-1肾上腺素能受体在猫的睡眠-觉醒周期的调节中的作用)，Helsingin yliopiston monistuspalvelu，painatusjaos，ISBN 951 99498-5-2，Finland，1984)。在荷兰脑研究所(阿姆斯特丹，荷兰)，发育脑研究部门的主管dr.MA Corner，PhD，在瑞士Zuoz，于1983年1月的第8次会议上作了关于睡眠机制的个体发育的专题演讲，由此介绍了发育早期主动睡眠的抑制对睡眠和觉醒和对以后生活中的性行为尤其是男人在射精上的效果，以及对脑皮层的重量、DNA和蛋白质的含量的影响(Brain Res 204129-146，1981；Developm Brain Res 7277-286，1983；Developm Brain Res 7102-105，1983)。在意大利博洛尼亚举行的睡眠精神生理研究协会APSS的第四次国际会议上，发明人介绍了去甲肾上腺素再摄取抑制剂如何与α-和β-肾上腺素能药物相互作用于猫的睡眠-觉醒周期(Proceedings of the meeting，abstr 15；Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987)，芬兰图尔库的bo Akademi的文学士(BA)Leena A Hilakivi介绍了氯-丙咪嗪治疗如何影响成熟大鼠与酒精有关的行为(abstr 16)。发明人，BA L Hilakivi，来自于荷兰阿姆斯特丹荷兰脑研究所脑发育研究系的Dr.M Mirmiran，M.D.和来自于意大利博洛尼亚的博洛尼亚大学生理学教授Dr PL Parmeggiani(也是会议当地组织委员会的两主席之一)共同参加了会议晚餐和讨论了胎儿/新生儿REM睡眠对后来生活的重要性。后来Dr M Mirmiran给产科学与妇科医学的临床医生评论了该主题(Eur J ObstGynaecol and Reprod Biol 21283-291，1986)。
虽然主动睡眠(也被叫作REM睡眠)在胎儿晚期与出生后发育的初期占有一大部分时间，但不存在切实可行的方法来检查初期发育的睡眠是静止的还是活跃的以及觉醒的比例是多少。这是重要的，因为这三个阶段有不同的单胺能调节(Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987)。静态睡眠与在成年人与动物的脑的神经元活动中同步发生的慢的大振幅电波有关，主动睡眠则与去同步的快的低振幅波动有关。增加的深睡与西酞普兰的效果有关，其是一种优选的血清素摄取抑制剂，浅睡眠与睡醒增加的抑制可以归于二氢三甲基苯基的效果，其是一种优选的去甲基肾上腺素摄取的抑制剂，在它的化学式中有一个甲基胺基附着于丙基链上并具有另外两个附着的甲基(Adv in PhysiolSci VoI 1.Regulatory functions of the CNS(CNS的调节作用).Principles ofmotion and organization Eds J Szentagothai，M Palkovits，J Hamori PergamonPress，Akademiai Kiado，p 329-332，1980；Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987；Arch int Pharmacodyn 225317-329，1977)。由于脑的导电活性在发育早期逐步显示出来，仅仅是睡眠-觉醒行为的观察是可行的。因此，发明人们提出了关于一种新方法的新申请，其中该专利还在处理中(Behav Brain Res19241-248，1986)。
在1984年9月3日至7日，在德意志联邦共和国的慕尼黑，发明人介绍了始于1984年春天期间在芬兰的防卫武装军事医学研究所(赫尔辛基，芬兰)和在后卫营(赫尔辛基，芬兰)中的调查研究的方案与初步结果(abstract book ofthe congress，abstr no 17)。对芬兰被征入伍的士兵中睡眠异常与精力旺盛特性进行追踪调查的研究计划已经由助理人员-将军K Koskenvuo MD(将军本部，医务部门)开展起来，并受到了Dr M Partinen(MD，生物统计学与统计学部门，职业保健协会，赫尔辛基，芬兰)的协助。与赫尔辛基大学医学学院生理学部的Dr L Laitinen，MD和Dr D Stenberg，MD合作，在后卫营通过静电荷感光的床，发明人对那些自愿作为该项研究的受试者的应征士兵在夜里的睡眠进行记录，在芬兰赫尔辛基中央陆军医院的临床神经生理学的实验室中，同Dr P Airikkala，MD一起进行脑电图仪的与肌动电流描记器的与眼球运动的记录。发明人负责访谈并与Dr P Asplund，MD，以及警卫营合作管理问卷以用于在应征士兵11个月的兵役期间他们精力旺盛特性的跟踪。发明人与赫尔辛基大学医学学院生理学部的统计学家J Veilahti合作分析了关于精力旺盛特性追踪调查的结果，并与军事医学研究所的Dr J Sinivuo，PhD和赫尔辛基大学医学学院生理学部的统计学家J Veilahti一起分析了心理学测试的结果。发明人们发表了关于精力旺盛特性的预期的追踪调查(Accid Anal & Prev 21(5)413-418，1989)，Dr P Airikkala，MD解析了应征士兵的临床临床神经生理学的记录。发明人与芬兰图尔库的图尔库大学医学学院生理学部的Dr JAlihanka，MD合作分析了临床生理学的静电荷感光床记录。发明人们在ActaNeurol Scand上发表了临床生理学的和神经生理学的研究(参见Acta NeurolScand 86616-621，1992)。
在1984年，在芬兰赫尔辛基的警卫营，发明人用磁带运转上的SCSB记录睡在营岗中的19名应征士兵的夜间睡眠。如上述的在芬兰赫尔辛基中央陆军医院的临床神经生理学实验室中，Dr P Airikkala，MD和发明人以书面形式记录7名应征士兵的夜间睡眠和日间多元的睡眠的潜伏时间。发明人于1984年11月2～3日在瑞典的Lund介绍了7名应征士兵临床的神经生理学记录的结果，以及介绍了用计算机分析的通过静电荷敏感床在磁带上记录的29名应征士兵在夜间活动的总数的结果(abstr 18，Acta Physiol Scand 123(2)56A(abstr P77，February 1985))。对于在11个月的军中服役开始时没有抱怨日间不眠或者夜晚睡眠紊乱的应征士兵来说，他们在临床神经生理学实验室中的夜晚睡眠和日间睡眠阶段的两个潜伏时间是正常的，但是对于在军中服役开始时抱怨日间瞌睡过多的两名应征士兵而言，在实验室白天多元的睡眠潜伏时间试验中他们有异常短的睡眠潜伏时间。在使用静电荷敏感的床的记录中，存在一种趋势即打鼾者比无鼾声的应征士兵具有更大量的持久活动。Ilkka Hilakivi评论了SCSB方法(Nocturnal movements and autonomic activity in 29 young menrecords with a static charge sensitive bed，manuscript)。睡眠实验室的任务和活动由Hkka Hilakivi进行了回顾(Hkka HilakiviSleep laboratory，manuscript)。
单胺研究的新的分支令人惊奇的是，还没有研究与孩童时期具有过兴奋的注意力缺乏异常和在成年时在抑郁事件或多回的酗酒期间改变的单胺能连接功能，和/或与治愈抑郁症和减轻人类和实验动物加大的酒精摄入的治疗机制相关的脑和身体单胺神经元的早期功能发育。
在实验动物中，最典型的是在大鼠中，肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素神经元的早期发育在八十年代以解剖学上的、生物化学的、生理性的和药理学的关系为人熟知。发明人已经检验了单胺能调节成熟猫中睡眠-觉醒周期阶段的α-1和β-1肾上腺素能的机制。个体发育活跃-不活跃周期初始于子宫里，并连续经过子宫内的晚期、产后早期、孩童时期、青春期和成熟期到晚年的发育，期间伴随着在不同的阶段最典型的仍然是在晚年时期不定地启动退行性病变。在成熟期间和更多的是在晚年期间，至少在心血管功能中的病原学和病理学开始对睡眠的生理学和可能主要的病原学和病理学产生影响(Acta Med Scand Suppl 66069-83，1982)。通过症状如鼾声的检测预知的呼吸机能的病理生理学可以及早地或者就在20岁时开始(Acta PhysiolScand 123(2)56A abstr P77)。失眠和睡眠功能如发生在嗜眠发作的主要病理学(Uni ja elimelliset unihiriot，toim H Lang，B Falck，J Hasan，Kiasma，Parainen，p 148-156，1983)开始于青春期或者成年早期。在睡眠期间的呼吸如鼾声的病原学和病理学可以在20岁时被检测出来(Acta Physiol Scand 123(2)56A abstr P77)。因此，从理论上严格地讲，查找睡眠-觉醒周期的生理学、病理生理学和病理学与那些具有孩童时期过兴奋的注意力缺乏异常、成年期的抑郁症和它的主要症状以及成年期与酒精中毒相关的过多的酒精摄入之间可能的联系的唯一有效的生活阶段是发育早期。
人类单胺神经元在子宫内的最后两个月和出生后的最初四个月期间发育。大鼠的是在出生后的第二和第三周发育。
具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症和它的主要症状、增加的酒精摄入和酒精中毒合用了发育早期的睡眠-觉醒周期以及单胺外(extramonoamine)神经元通路，这些通路如内源吗啡或者内啡肽的那些(Peptides 111-4，1990)，兴奋性的神经递质谷氨酸和天冬氨酸以及一种抑制性递质血清素的次要代谢物犬尿烯酸的那些(Pharmacol & Toxicol 64185-189，1989)，神经肽如九肽精氨酸-加压催产素这些超出了本发明范围的那些(Peptides 9487-491，1988)。然而值得注意的是，那些精氨酸-加压催产素是在子宫内的最后二个月和出生后最初的四个月中，用于诱导人类婴孩出生后及早主动睡眠的侯选物，以用于治疗与发育早期睡眠-觉醒周期的生理性和/或病理生理的调节在病理生理上相关的精神异常，例如具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症和酒精中毒。这是有道理的，因为精氨酸催产素被报道引起青春期前的男孩和具有嗜眠发作或者具有睡眠过度症状的病人的REM睡眠(for ref seePeptides 9487-491，1988)。因此，情绪的安定得到了增强，日间失眠症和行为表现例如驾驶机动车辆的可能性也就得到了改善(Accid Anal Prev 21(5)413-418，1989；Sotilasterveydenhuolto，toim K Koskenvuo，3.uudistettupainos，s776-781，1996)。
在发明人的发明之后，有可能促进对具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症和它的主要症状、过多的酒精摄入和酒精中毒的内在性质包括对这些损害身体的世界范围的症状和盛行的疾病的病原学、发病机理和病理学的了解，从而开发更多有效的药物和治愈它们的医冶方法。
本发明限于物理的、化学的和生物的接触如在回顾中提到的(Duodecim10217-25，1986；Maanpuolustuksentieteellinen neuvottelukunta，Helsinki，Finland，raportti 2/A/87)，也就是说，经过测量睡眠-觉醒的周期进行给予和验证，以改变发育早期单胺能的功能，或通过影响单胺神经元自身(肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素)或是在神经元上的它们的突触后受体，这些受体通过突触性地或激素性地接收单胺能信号并改变它们自己在新陈代谢、电磁和生物化学关系中的物理和化学功能。在人类中，关键时期是子宫内的最后两个月和出生后的最初四个月，而大鼠是在出生后的第二和第三周。这个新的动物模型可用于测试环境的、物理的、化学的和生物的接触的效果，这些接触直接或者间接地与内源单胺神经递质的受体的甲基胺部分发生作用。这些接触干扰了在子宫内的最后两个月和出生后的最初四个月期间神经递质和它们受体之间在生理学上的相互作用，和神经递质来自于前体的合成、储存与释放过程以及分解代谢。这些接触可能发生在服从婴孩和母亲的体格检查、方法过程、治疗和护理、营养期间，或者在处于怀孕晚期和哺乳的最初四个月的母亲们部分由于她们的工作职业正惯常处于潜在的危险环境中期间。上述的和在引用参考中提及的接触的测试可以在另外的一至三周龄的健康完好的实验大鼠上进行。如同人类婴孩同它们的母亲一样，大鼠被保持处于同样的物理学的、化学的和生物学的外界的危险中。如同先前评定出生后第二和第三周期间抗抑郁药物的效果一样评定健康风险率。评定后来生活中的行为是可能的(Developm Brain Res 15129-132，1984；Pharmacol BiochemBehav28367-369，1987；J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol &Alcoholism Suppl339-343，1987；Acta Physiol Pharmacol LatinoAmericana37(1)164-166，1987；Acta Physiol Scand 132191-198，1988；PharmacolToxicol 6357-61，1988；Psychopharmacology 96353-359，1988；Eur JPharmacol 271223-226，1994)。有可能在接触期间选择睡眠-觉醒行为的测定(Behav Brain Res 19241-248，1986)。有可能选择对接触后单胺和它们的代谢物进行测定(J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol & AlcoholismSuppl339-343，1987；Psychopharmacology 96353-359，1988；J Neural TransmGen Sect 102139-148，1995；Pol J Pharmacol 4917-20，1997；Pol J Pharmacol51311-316，1999)。如果母亲婴孩的接触已经被评估为危险，通过靶向如GABA-B或者β-肾上腺素能神经传递的治疗对实验动物实行治疗试验也是可能的(Pharmacol Toxicol 6357-61，1988)。
在出生时，肾上腺素和其它儿茶酚胺从肾髓质十分强烈地突发分泌入血液循环中，从而在身体内分布了非生理学高浓度的甲基化的主要为肾上腺素的内源胺。在这些巨大应力的人类和其它温血动物生命早期，包含少量强烈发荧光的颗粒的交感神经神经节中的细胞，其对于多巴胺和去甲基肾上腺素成直接的相关，对于从肾髓质释放的肾上腺素和其它儿茶酚胺成间接的相关(ErnkO，ErnkL，inHistochemistry of nervous transmission，Ed.O Ernk，Elsevier Publishing Company，Amsterdam，the Netherlands，p.39-51，1971).对于生理性活跃的单胺神经递质的血脑屏障在发育早期是功能不全的。因此，从肾髓质释放的儿茶酚胺到达脑是穿越血-脑-屏障的结果。穿过毛细管内皮、软膜和间质内的微动脉到包含间隙流体的血管周围间隙的小泡的运输，与大肺泡的上皮细胞例如免疫细胞、髓腔膜细胞一起移往和离开脑室、血-视网膜屏障以及肾上腺素能加上胆碱能神经支配的大脑脉管，除了从血中主动俘获胺前体之外，包括了它们的脱羧作用和氧化作用和它们的扩散、易化运输和主动运输到脑、延髓和脊髓里(Pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。在发育早期，胺通过该屏障导致N-甲基化单胺神经递质、肾上腺素相对于非N-甲基化神经递质多巴胺、去甲基肾上腺素和血清素或者非N-甲基化二胺组胺过剩。在一些婴孩中，血-脑-屏障可能异常地能通过肾上腺素和相关甲基化的胺。在子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月的人类婴孩中，相对于伴随着童年过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症和成人的酒精中毒发生的风险，抑制过多的肾上腺素释放到血流里和它在脑和其它身体部分中的分布是有益的。这些可通过抑制内源酶苯基乙醇-胺-N-甲基转移酶(PNMT)以阻止肾髓质中去甲基肾上腺素到肾上腺素的合成来完成。从而减少了在脑和其它身体部分的肾上腺素和其它甲基化胺的过剩的影响。然而肾上腺素合成的抑制必须在人类和其它温血动物生命早期事件发生之前完成，否则事件的发生会导致外周自主神经系统的过分活化，最值得注意的是出生时过多的肾上腺素释放到血流中。
预防伴随着孩童时期过兴奋的注意力缺乏异常、成年人的抑郁症和酒精中毒的致病发生必须以化学方法靶向并且在特定的时期进行。它是通过生理的反应，使分娩的剧痛尽可能的温和，以及避免在子宫内的最后两个月和出生后的最初四个月期间婴孩和母亲的任何应力状态。应力提高了伴随着孩童时期过兴奋的注意力缺乏异常、成年人的抑郁症和酒精中毒的致病发生的概率和孩子们在以后的生活中表现出这些疾病的概率。如果产科医师和儿科医师了解到发生了应力如重大事故、外科手术或者疾病，并且这种应力持续地在母亲和/或胎儿或者婴孩中存在，就在道德上负有义务通过治疗去预防以后生活上的这种非生理性的应力的影响。治疗可以在子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月期间完成，通过使用那些通过血脑屏障和对脑起作用的的药物治疗胎儿和婴孩和用PNMT抑制剂对婴孩预处理，这些药物如多巴胺、去甲肾上腺素和血清素这三种共同具有乙基胺部分的内源的单胺，而PNMT抑制剂则不必穿过血脑屏障但是可以主要作用于肾上腺髓质，从而减少响应应力的刺激而可有效释放进血流的儿茶酚胺的数量。靶向具有过兴奋的注意力缺乏异常、抑郁症和酒精中毒的病原学和病理生理学的药物可以是部分被N-取代的甲基胺，它同病理上占优势的甲基胺一样能到达同样的受体部位并与病理产生的甲基胺竞争，或在其他方面抵消过多数量的大脑甲基胺在神经传递上产生的病理结果，所述甲基胺还包括生理学上的神经递质肾上腺素，因为如果大脑的肾上腺素能神经机能紊乱就会过度地释放肾上腺素，或者在脑中另外存在可用的神经元外的肾上腺素。内源的单胺多巴胺和血清素是纯的乙胺。肾上腺素和去甲肾上腺素分子在它们的乙基链中具有一附着的羟基基团。这个羟基是神经元中的粒状贮存器所需的。过兴奋、抑郁症和酒精中毒这三种神经精神病学的紊乱部分共有相同的基础神经元功能如睡眠-觉醒周期的生理学调节。
发明人发现了在猫睡眠-觉醒周期的调节中，相比于α-1肾上腺素能的活化更高的β-1肾上腺素能的活化促进了脑电图仪的、肌动电流描记器的、electro-oculographic基础的神经元种群的活化和发育阶段反常的行为状况或者相应于主动睡眠的快速眼运动(REM)睡眠，这与引起脑电图的和觉醒的行为迹象的相比于β-1肾上腺素能的活化更高的α-1肾上腺素能的活化的均衡相反(Acta Physiol Scand Suppl 47362，abstr 193，1979；Helsingin yliopistonmonistuspalvelu，painatusjaos，ISBN 951-99498-5-2，58 pages，1984)。所以在发育早期，脑中过多数量的甲基化胺将导致β-1肾上腺素能线路相对α-1肾上腺素能线路的活化增强。β-1受体经过prenalterol刺激可以确实增加成熟年龄猫中反常睡眠的数量(Neurosci Lett Suppl 7S484，1981；Brain Res277109-118，1983)。还有有关接受一种β-肾腺素受体拮抗剂即心得静治疗的病人做奇异的梦和恶梦的报道，其具有生理学上和治疗上有效的内在β-激动剂性能(Beta-adrenergic blocking drugs and sleep in cat.Inabstract book ofthe Fifth Scand Meeting on Physiol and Behav，Helsinki，Finland，abstr no 13，1977；Med Biol 56138-143，1978)。极低剂量(0.5mg/kg而不是0.1mg/kg ip)的心得静减少了REM睡眠的数量和增加了昏昏欲睡的觉醒的数量，在该期间可以出现催眠和hypnapompic的现象(Med Biol 56138-143，1978)。随后发现具有三个胺-部分甲基化的β-激动剂异丙去甲肾上腺素(isoproterenolol)增加了鼠模型中发育时期的主动睡眠(C R Acad Sci Paris 292(III)645-647，1981 Eur J Pharmacol 79257-264，1982)。因此，对于发育早期发生的主动睡眠，突触后α-1受体的单独阻断可以维持生理学上适于主动睡眠的突触后α-和β-肾上腺素能的活化的均衡。
根据睡眠-觉醒周期的调节，成熟猫中的慢波睡眠被分成轻和深的慢波睡眠，其中后者与REM睡眠有关(Brain Res 11347-356，1968)。很有趣地是，深的慢波睡眠阶段和REM睡眠的这个功能性的连接可被西酞普兰关闭，该化合物是一种血清素再摄取的选择性抑制剂，它缺少对单胺、组胺或者乙酰胆碱受体的直接效应。在ip给药后的12小时期间，西酞普兰增加了猫处于深睡的时间比例至50％，减少了REM睡眠时间的比例至仅仅为2％。二氢三甲基苯基，一种去甲肾上腺素再摄取的选择性抑制剂，其缺乏反副交感神经生理作用的活性，相反地其导致REM睡眠潜伏时间的延长，对突触后α-1受体的单独阻断可以维持在生理学上适于主动睡眠的突触后α-和β-肾上腺素的活化的均衡。
根据睡眠-觉醒周期的调节，成熟猫中的慢波睡眠被分成轻和深的慢波睡眠，其中后者与REM睡眠有关(Brain Res 11347-356，1968)。很有趣地是，深的慢波睡眠阶段和REM睡眠的这个功能性的连接可被西酞普兰关闭，该化合物是一种血清素再摄取的选择性抑制剂，它缺少对单胺、组胺或者乙酰胆碱受体的直接效应。在ip给药后的12小时期间，西酞普兰增加了猫处于深睡的时间比例至50％，减少了REM睡眠时间的比例至仅仅为2％。二氢三甲基苯基(二氢三甲基苯基)，一种去甲肾上腺素再摄取的选择性抑制剂，其缺乏反副交感神经生理作用的活性，相反地其引起REM睡眠潜伏时间的延长和REM睡眠时间持久的和一贯的减少至7％，但对猫睡眠-觉醒周期的各个阶段没有别的明显的影响。芬托拉明而非育亨宾、派唑嗪或者心得安可以朝着基准的方向修复睡眠-觉醒周期的各个阶段(pharmacol toxicol 60161-166，1987)。个别的结论在第28届国际生理科学联合会的代表大会上提出(Adv Physiol Sci1.Regulatory functions of the CNS.Motion and Organization Principles.Eds.JSzentagothai，M Palkovits，J Hamori，Pergamon Press，Akademiai Kiado，p.329-332，Budapest，Hungary，1980)。这个失眠的猫模型由二氢三甲基苯基和派唑嗪组合诱致，派唑嗪是一种纯的α-1肾上腺素能受体拮抗剂，在经过加大数量的突触去甲肾上腺素的诱导下可有效用于突触后受体部位，该受体部位处α-1受体被派唑嗪抑制，而β-1肾上腺素能的传递保留了功能且被大大地增强，这是因为此时α-2受体也许已呈现出对β-肾上腺素能的调节中等的敏感(Science 207645-646，1980)。除突触前的α-2受体之外，还存在α-2受体的突触后种类。在二氢三甲基苯基分子的丙基链中存在三个甲基，这样增强了脑分子中β-1肾上腺素能受体的性能，引起睡眠的持续时间减少至1/3，睡眠的质量降低为浅的慢波睡眠与极少的深的慢波睡眠和没有REM睡眠，注射二氢三甲基苯基后的16小时内觉醒的相对百分数均为50％。失眠在抑郁症和酒精中毒者中是常见的。
通过将成熟猫置于由水环绕的平台上，阻止它们颈部肌肉的舒缓，它们就失去了REM睡眠。在72小时REM睡眠失去后的恢复期间，REM睡眠的数量发生回复，对于24小时而言，猫处于REM睡眠的时间的相对百分数仍然远远超过正常的。在恢复期间REM睡眠的很高的百分数是由睡眠-觉醒周期数目的增加所引起，导致REM睡眠的比例比别的觉醒和睡眠阶段更大。这种产生应力的测试激活了个别的神经网络和分泌的激素，类似于神经和激素对抗抑郁药治疗的反应(Endocrinology 133(1)312-320，1993；Trends in Neurosci 18number but not the duration of REM sleep episodes(Pharmacol Biochem Behav24613-616，1986)。重要的是在REM睡眠期间，猫的脑血流量的增加超过了人类，在猫的脑的某些区域甚至成倍地增加。芬托拉明没有影响猫的脑血流量的自身调节(pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。
在那些繁殖用于高度主动嗜好酒精摄入的大鼠中，睡眠-觉醒周期的和在出生后的第二、三周期间主动睡眠发生的持续时间比Wistar大鼠要长(ActaPhysiol Scand 15475-80，1995)。愿意在以后的生活中消费大量酒精的大鼠显示出在产后早期比普通的大鼠更久的主动睡眠事件。AA-大鼠在第二和第三周易受来自于躯壳和外部世界信号的影响，从而导致从睡眠中醒来。这可以导致随后生活期间在生理学和行为方面的后果。芬托拉明和派唑嗪增加了3-4月龄大鼠在ip给药后的4和12小时之间REM睡眠的百分比。这种增加是由REM睡眠事件的数目而非它们的持续期的增加所引起(pharmacol，Biochem &Behav 24；613-616，1986)。在另一项对成熟大鼠的调查研究中，派唑嗪没有增加REM睡眠(Sleep 7365-372，1984)。这些和个别其它在大鼠上的实验是为了发现肾上腺素能受体调节成熟大鼠睡眠-觉醒周期的作用，是不确定的。性别差异可以被部分地包括在研究结果的差异中，这些研究涉及α-肾上腺素能的神经传递在调节睡眠-觉醒周期中的作用。在性欲和生殖行为开始时期，大脑单胺上的性别差异就形成了(Pol J Pharmacol 51311-316，1999)。在子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月中，婴孩脑中过量的甲基化胺引起了脑部过高水平的β-肾上腺素能神经传递的活化，这可以致使男孩相对更易受酒精中毒的攻击，女孩更易在青春期之后患上抑郁症。在猫中，两周和一个月期间是脑部肾上腺素能、多巴胺能、产生去甲肾上腺素的和血清素激活的线路功能性发育的时期(Adrien JMonoaminergic regulations of sleepdevelopment and plasticity.InPhysiological and biochemical basis for perinatalmedicine，S Karger，Basel，Switzerland，p 296-307，1981；Miettinen MVJ etalAlpha-adrenergic modulation of sleep in kittens after systemic neonatal6-OHDA treatment.InSleep 1982.Sixth Eur Congr Sleep Res，Zurich，Switzerland，S Karger，Basel，Switzerland，p 270-272，1983)。α-1和α-2受体的联合阻断对于REM睡眠是必需的(D Stenberg，I HilakiviAlpha-1 andalpha-2 adrenergic modulation of vigilance and sleep，SleepNeurotransmittersand Neuromodulators，Eds.A Wauquier，JM Monti，JM Gaillard，M Radulovacki，Raven Press，New York，NY，USA，p 69-77，1985)。芬托拉明大概有这样的特性，因为在分子中的N-取代部分保留了脑中β-肾腺素受体介导的完整的乃至增强了的通路并使该通路处于睡眠-觉醒周期易变的神经元和激素调节的生理性动力学之下。芬托拉明没有干扰血流过脑导管的自动调节(pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。派唑嗪，一种纯的α-1拮抗剂，对发育期睡眠-觉醒周期的影响的报告建议脑中α-1受体的单独阻断与发育期间主动睡眠增加的数量是不相适应的。突触前和后α-2受体的两种类群的存在致使派唑嗪不足以有效的增加发育期间的REM睡眠。
芬托拉明能有效增加两周龄和一月龄猫的主动睡眠。不过芬托拉明不是一种纯的α-受体拮抗剂，因此需要开发对α-1和α-2受体具有最佳效力的新的能集中作用的更纯的α-受体拮抗剂，这可通过甲基胺-部分的N-取代来修饰脑中以非生理性的浓度存在的非活性的物质的甲基部分来进行。这是预防或者至少慢化伴随着童年期过兴奋的注意力缺乏异常、成年人的抑郁症和酒精中毒的病原学和病理学的发生和持续的关键。在甲基胺形成乙基胺之后的邻接的碳易发生进一步地变化，其处于如摄入进、贮存在和释放自神经元颗粒的那些易变的进一步的生理性调节之下。苯环不是必要的，它可以被血清素分子中的一个吲哚结构和组胺中的一个咪唑基环所取代。血清素和组胺以及一种季胺乙酰胆碱对觉醒和睡眠的调节是大家感兴趣的(Med Biol 6597-104，1987)。
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5.Hilakivi I，Leppavuori AEffects of methoxamine，an alpha-1 adrenoceptoragonist，and prazosin，an alpha-1 antagonist，on the stages of the sleep-wakingcycle in the cat(美速克新命、α-1肾上腺素受体、Prazosin和α-1拮抗剂对猫睡眠-觉醒循环的阶段的影响).Acta Physiol Scand 120363-372，1984.
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17.Hilakivi LA，Hilakivi I，Kiianmaa KNeonatal antidepressant administrationsuppresses concurrent active(REM)sleep and increases adult alcoholconsumption in rats(新抗抑郁症药物抑制大鼠REM睡眠并提高成年酒精消耗).Alcohol & Alcoholism(Suppl 1)339-343，1987.
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4.Putkonen PTS，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AEffects of alpha blockadeon sleep under selective monoamine reuptake inhibitors(在选择性Monoamine摄入抑制剂下α阻断剂对睡眠的影响).Presented at the XXVEI congress of theInternational Union of Physiological Sciences IUPS，Budapest，Hungary，1980.Published inAdv Physiol Sci 1Regulatory functiohs of the CNS.Motion andOrganization Principles，Eds.J.Szentagothai，M Palkovits，J Hamori，p 329-332，Pergamon Press，Akademiai Kiado，Proceedings of the XXV[pi]i congress of theInternational Union of Physiological Sciences IUPS，Budapest，Hungary，1980.
5.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSAlpha-1 adrenergic modulation ofvigilance stages in the cat(猫中α-1肾上腺能调节警惕阶段).Presentation at thesixth Eur Congr Sleep Res，Zurich，Switzerland，March 23-26，1982.InSleep1982physiology，pharmacology，sleep factors，memory，sleep deprivation，hypnotis，Ed.W P Koella，p.264-266，S Karger，Basel，Switzerland，1983.
6.Hilakivi IThe role of alpha-1 and beta-1 adrenoceptors in the regulation of thesleep-waking cycle of the cat(在猫的睡眠-觉醒循环的调节中，α-1和β-1肾上腺受体的作用).Academic dissertation publicly discussed by permission of themedical faculty of the University of Helsinki，Finland，in the auditorium of thedepartment of physiology，faculty of medicine，on January 18 1984，at 12 o′clocknoon，Helsinki，Finland.Printed by Helsingin yliopiston monistuspalvelu，painatusjaos，Helsinki，Finland，p.1-58，ISBN 951-99498-5-2，1984.
7.Stenberg D，Hilakivi IAlpha-1 and alpha-2 adrenergic modulation of vigilanceand sleep.InSleep(警惕和睡眠的α-1和α-2肾上腺能调节).Neurotransmitters and Neuromodulators，Eds.A Wauquier，JM Gaillard，JMMonti，M Radulovacki，Raven Press，New York，NY，USA，p.69-77，1985.7.Hilakivi IBiogenic amines in the regulation of wakefulness and sleep.Med Biol6597-104，Duodecim，Helsinki，Finland，1987.
8.Ahtee L，Hilakivi IPreface.Med Biol 6565，1987.Preface to the issue ofMedical Biology，Duodecim，Helsinki，Finland，presenting the lectures given atthe symposium″Chemical neurotransmission in the central nervous system as atarget for drug treatment(中枢神经系统中的化学神经递质作为药物处理的目标)″，Helsinki，Finland，January 5-6，1987，organized by the Brain ResearchSociety of Finland，Helsinki，Finland，with the support of the Finnish MedicalAssociation，Helsinki，Finland，as part of the scientific programme of the″Medicine 87 Congress″，Helsinki，Finland.
9.Hilakivi L，Hilakivi IIncreased adult voluntary alcohol consumption in ratsneonatally exposed to monoamine uptake inhibiting drugs(暴露到Monoamine摄入抑制剂药物的大鼠中提高的成年主动酒精消耗).Lecture presented inBuenos Aires，Argentina，in a symposiumNeuro endocrinologia-S esiones de IaAsociacion Argentina de estudios neuroendocrines，1986，at the″Reuniones cientif[iota]cas academia nacional de ciencias de Buenos Aires，instituto de teoria，organizacion de Ia investigacion e historia de Ia ciencia y Asociacion Argentina deestudios neuro endocrinos″，9 de septiembre y 28 de noviembre de 1986.Publicaciones del instituto de teoria，Organizacion de Ia investigacion e historia deIa sciencia-no 5 de 1987，p.99-101，Buenos Aires，Argentina，se termino deimprimir en julio de 1987.
10.Hilakivi LA，Hilakivi IEffects of monoamine uptake inhibitors on wakingand sleep in newborn rats(Monoamine摄入抑制剂对新生大鼠觉醒和睡眠的影响).IhSleep′86，Eds.W P Koella，F Obal，H Schulz，P Visser，Proceedings of theeight Eur Congr Sleep Res，Szeged，Hungary，September 1-5，1986，p.362-365，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart，Germany，and New York，NY，USA，1988.
芬兰语的1.Hilakivi INarkolepsiaan liittyvan katapleksian patofysiologia ja hoito.KirjassaUni ja elimelliset unihairi[omicron]t(toim.Lang H，Falck B，Hasan J)，Kiasma，Parainen，sivut 148-156，1983.
2.Hilakivi IAutonkuljettajan ravinto ja uni.Liikennevilkku 5-618-19，1985.
3.Hilakivi L，Hilakivi ILieva aivotoiminnan hairio neurobiologiannak[omicron]kulmasta.Duodecim 10217-25，1986.
4.Hilakivi IUnen merkitys psyykkiselle ja fyysiselle suorituskyvylle.Maanpuolustuksen tieteellinen neuvottelukunta.Raporttisarja A.Raportti 2/A/87，sivut 1-46，1987.
5.Asplund P，Partinen M，Hilakivi IVarusmiesautonkuljettajien valinta japalveluksen liikenneturvallisuus.KirjassaSotilasterveydenhuolto(toim.KKoskenvuo)，1.painoksessa sivut 708-714，1989，seka3.uudistetussa painoksessasivut 776-781，Karisto Oy，Hameenlinna，ISBN 951-25-0468-5，1996.
6.Hilakivi IHermovalittajaaineiden varhaisen toiminnan merkitysmy[omicron]hemmin elamassa.(kasikirjoitus)7.Hilakivi IAivojen tyvitumakkeiden toiminta liikkeiden ja asennon saatelyssa.(kasikirjoitus)8.Hilakivi IKaide/alusta-menetelman vaikutukset rottien valveen j a unenvaiheisiin kaiteiden ollessa alustojen ymparilla，laskettuina ja jalleen nostettuinaalustojen ymparille.(kasikirjoitus)9.Hilakivi IMasennus j a aivot.(kasikirjoitus)10.Hilakivi ITajunnan saatelyn fysiologia.(kasikirjoitus)11.Hilakivi IY[omicron]lliset liikkeet ja autonominen toiminta 29 nuorellamiehella staattisille sahkovarauksille herkalla patjalla.(kasikirjoitus)12.Hilakivi IUnilaboratorio.(kasikirjoitus)摘要
1.Hilakivi I，Makela J，Leppavuori A，Putkonen PTSBeta-adrenergic blockingdrugs and sleep in the cat(β-肾上腺能抑制药物和猫的睡眠).Presented in asymposium chaired by R Ursin(Bergen，Norway)at the Fifth ScandinayianMeeting on Physiology and Behaviour，Helsinki，Finland，May 21-22，1977，bookof abstracts，p.13.
2.Putkonen PTS，Leppavuori A，Stenberg D，Hilakivi IThe effect of alpha-adrenoceptive blockade on the rebound of paradoxical sleep following its selectivedeprivation(α-肾上腺受体阻断剂对异相睡眠在其选择性缺失后重现的影响).Presentation chaired by R Ursin(Bergen，Norway)at the Fifth ScandinavianMeeting on Physiology and Behaviour，Helsinki，Finland，May 21-22，1977，bookof abstracts，p.35.
3.Putkonen P，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela J，Stenberg DParadoxical sleepinhibition by alpha-methyl-dopa due to central alpha-adrenoceptor stimulation(α-甲基-dopa对异相睡眠的抑制，其由于中枢α-肾上腺素受体的刺激).Presented at the Ninth International Congress of Electroencephalography andclinical Neurophysiology，Amsterdam，the Netherlands，September 4-9，1977.Published in Electroenceph clin Neurophysiol 43(4)525，abstr E283，October1977.
4.Makela J，Kovala T，Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PBetasalpaajat jaunivuorovaikutuksia 5-HT reseptorien kanssa？Suomen aivotutkimusseurankokous，puhjoht.J Hyvarinen，Helsinki，18.maaliskuuta，1978，Helsinki.
5.Putkonen PTS，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela JCentral alpha adrenoceptorsand the states of vigilance(中枢α肾上腺素受体和警戒的阶段).Neuropharmacological experiments in cats.Presented in the satellite symposiumPharmacology of the States of Alertness at the Seventh International Congress ofPharmacology，Montpellier，France，July 24-25，1978.
6.Putkonen PTS，Makela J，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AInteractions ofpropranolol with two drugs affecting monoamines and sleep in the cat(猫中Propranolol与两种影响Monoamine和睡眠的药物的相互作用).Presented atthe fourth European Congress on Sleep Research，September 11-15，1978，Tirgu-Mures-Romania.，and published in the book of abstracts edited by LPopoviciu，B Asgian，I Pascu，Tirgu-Mures，Romania，1978.
7.Hilakivi I，Leppavuori AOpposite influences of alpha-and beta-adrenoceptorson paradoxical sleep in the cat(α-和β-肾上腺素受体对猫异相睡眠的襄樊的影响).Presented in a symposium chaired by G Johansson(Helsinki，Finland)andM Jarvilehto(OuIu，Finland)at the XVI Scandinavian Congress of Physiologyand Pharmacology，OuIu，Finland.Published in Acta Physiol Scand Suppl 47362，abstr 193，1979.
8.Putkonen PTS，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AEffects of alpha blockadeon sleep under selective monoamine reuptake inhibitors(α阻断剂在选择性Monoamine重摄入抑制剂的影响).Symposium chaired by M Jouvet(Lyon，France)and R McCarley(Boston，MA，USA)at the XXVJ[upsilon]InternationalCongress of Physiological Sciences.Budapest，Hungary，July 13-19，1980.
9.Leppavuori A，Hilakivi L.Putkonen PTSAggravation of alpha-2 adrenoceptorstimulant induced sleep changes by blockade of alpha-1 receptors(由于α-1受体的阻断所引起睡眠改变所诱导的α-2肾上腺素受体刺激的加剧).Presented atthe XXVUI congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS5abstr 2223，Budapest，Hungary，July 13-19，1980.
10.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSCentral alpha-1 receptor influencesduring arousal and paradoxical sleepantagonism between methoxamine andprazosin in the cat(在猫中，中枢α-1受体在觉醒和异相睡眠中的影响在Methoxamine和Prazosin之间的拮抗).Presented at the Fourth EuropeanNeuroscience meeting，Brighton，U.K.，September 16-19，1980，sponsored by theEuropean Neuroscience Association(ENA)，abstr S 394.Published inNeurosciLett Suppl 5S 394，1980.
11.Putkonen PTS，Hilakivi I，Leppavuori AAlpha-1 and alpha-2 adrenoceptivemodulation of vigilance and sleep(α-1和α-1肾上腺素受体对警觉和睡眠的调节).Presented at the X International Congress of Electroencephalography andclinical Neurophysio1ogy，Kyoto，Japan，September 13-18，1981.Published inElectroenceph clinNeurophysiol 52S 26，abstr B-14.02，1981.
12.Hilakivi ISleep and beta-1 blockade in the catinteractions of metoprololwith clonidine and prazosin(大鼠中睡眠和β-1阻断Metoprolol与Clonidine和Prazosin的相互作用).Neurosci Lett Suppl 7，abstr S484，1981.
13.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSAlpha-adrenergic modulation ofvigilance stages in the cat(大鼠中α-肾上腺素对警觉阶段的调节).Presentationchaired by H Depoortere(Bagneux，France)and K Adam(Edinburgh，Scotland)atthe Eur Congr of Sleep Res，March 23-26，Zurich，Switzerland，1982.
14.Hilakivi IBeta-1 adrenergic regulation of the sleep-waking cycle in the cat(猫中睡眠-觉醒循环的β-1肾上腺能调节).Presentation chaired by A Borbely(Zurich，Switzerland)and J-L Valatx(Lyon，France)at the winter school on sleepmechanisms in the European Training Programme in Brain and BehaviourResearch，sponsored by the European Science Foundation，in Zuoz，Switzerland，8-15 January，1983.
15.Hilaldvi IAcute interaction of a noradrenaline reuptake inhibitor with alpha-and beta-adrenoceptor blocking drugs on the sleep-wakefulness cycle of the cat(Noradrenaline重摄入抑制剂与α-和β-肾上腺素受体阻断药物的剧烈相互作用对猫的睡眠-觉醒循环的影响).Presentation chaired by E Hartmann(Boston，MA，USA)at the Fourth International Congress of the Association forPsychophysiological Study of Sleep APSS3 Bologna，Italy，co-chairmen of thelocal organizing committee E Lugaresi，PL Parmeggiani，July 18-22，1981.
16.Hilakivi LA，Sinclair JD，Hilakivi IThe effects of neonatal chlorimipraminetreatment on adult alcohol related behavior in the rat(大鼠中，新生Chlorimipramine的处理对成年酒精相关行为的影响).Presentation chaired byWB Webb(Gainesville，Florida，USA)at the Fourth International Congress of theAssociation for Psychophysiological Study of Sleep APSS，Bologna，Italy，co-chairmen of local organizing committee E Lugaresi，PL Parmeggiani，inabstract book page 85，July 25，18-22，1983.
17.Hilakivi I，Partinen M，Asplund P，Stenberg D，Laitinen LA，Koskenvuo KSleep disorders and driving performance in Finnish conscripts(Finnish新兵中睡眠的紊乱).Presented in the session Sleep Disorders chaired by M Billiard(Montpellier，France)and I.Hilakivi(Helsinki，Finland)at the Seventh EuropeanSleep Research Congress，European Sleep Research Society，Munich，FederalRepublic of Germany，September 3-7，1984，abstr 147.
18.Hilakivi I，Airikkala P，Stenberg D，Laitinen LAMultiple sleep latency andstatic charge sensitive mattress recordings in conscripts(在新兵中多重睡眠潜伏和静电敏感床垫记录).Presentation chaired by J Jansen(Oslo，Norway)at theScandinavian Physiological Society Meeting，Lund，Sweden，November 2-3，1984.Published in Acta Physiol Scand 123(2)56A，abstr P77，1985.
19.Hilakivi LA，Hilakivi IElectromyographical and pharmacological validationof electric mattress for sleep-wake recordings in newborn rats(肌动电流描记和药理学对电床垫的确认以用于新生大鼠的睡眠-觉醒记录).Presented in asymposium Methods in Behavioral Pharmacology chaired by U Ungerstedt(Stockholm，Sweden)at the XVJJI Nordic Congress for Physiology andPharmacology，Uppsala，Sweden，June 10-13，1985.Published in Acta PhysiolScand 124Suppl 542178，1985.
20.Hilakivi IUnilaboratorio.Kutsuttu esitelma seminaarissa Ajankohtaistaneuropsykiatrisesta laakehoidosta，puh.joht.M J Mattila(Helsinki)，Laaketietopaivilla 1985，EspoonHanasaaressa，28-29 lokakuuta，1985.
21.Hilakivi I，Rikkonen M，SillanpaS T，Alihanka JNocturnal autonomic andmotor activities in 29 young adult males recorded by the static charge sensitivebed.Presentation chaired by K Sainio(Helsinki)at the annual meeting of theFinnish Society of clinical Neurophysiology in Helsinki，February 8，1985.Published in Electroenceph clin Neurophysiol 6489P，abstr 5，1986.
22.Hilakivi LA，Hilakivi IEffects of monoamine reuptake inhibitors onwakefulness and sleep in newborn rats(新生大鼠中，Monoamine重摄入抑制剂对觉醒和睡眠的影响).Presentation in session PharmacologyMonoaminergicmechanisms chaired by H Depoortere(Bagneux，France)at the Eight EuropeanCongress of Sleep Research in Szeged，Hungary，September 1-5，1986.
23.Hilakivi LA，Hilakivi INeonatal treatment with antidepressant drugs elevatesadult alcohol consumption in rats(大鼠中使用抗抑郁药物的新生处理会提高成年酒精消耗).Presented at a symposium on Behavioural aspects chaired by EHard(G[omicron]teborg，Sweden)at the Third Congress of the InternationalSociety for Biomedical Research on Alcoholism ISBRA in Helsinki，Finland，June8-13，1986.Published in Alcohol and Alcoholism 21(2)，1986.
24.Hilakivi L，Tuomisto L，Hilakivi I，Kiianmaa K，Hellevuo KEffects ofprenatal alcohol exposure on behavior in the AA and ANA rat lines(AA和ANA大鼠系中，出生前酒精暴露对行为的影响).Presented at the Third Congress ofthe International Society for Biomedical Research on Alcoholism ISBRA inHelsinki，Finland，June 8-13，1986.Published in Alcohol & Alcoholism 21(2)，1986.
25.Hilakivi I，Hilakivi LAEffect of neonatal inhibition of dopamine uptake onbehavior in developing rats(新生Dopamine的摄入对发育中的大鼠的行为影响).Presented in a session Early Developmental Neurobiology chaired by RDLund(Pittsburgh，PA，USA)and J Diamond(Hamilton，Ontario，Canada)at theXXX Congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS，Vancouver，BC，Canada，My13-18，1986，page 213，abstract P262.14，1986.
26.Hilakivi LA，Chezek T，Hilakivi INeonatal REM sleep deprivation increasesadult alcohol intake in rats(在大鼠中，新生REM睡眠的缺失提高了成年酒精的摄入).Presented in a session Early Developmental Neurobiology chaired byRD Lund(Pittsburgh，PA，USA)and J Diamond(Hamilton，Ontario，Canada)atthe XXX Congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS，Vancouver，B.C.，Canada，July 13-18，1986，page 213，abstract P262.15，1986.
27.Hilakivi I，Hilakivi LDisturbances in behaviour after neonatal exposure tonomifensine(在新生暴露到Nomifensine后行为的扰乱).Presented in a sessionBehavioural Functions of the Basal Ganglia and of Dopamine at the TenthEuropean Neuroscience Congress in Marseille，France，September 14-18，1986.Published in Neurosci Lett Suppl 26S516，1986.
28.Hilakivi LA，Hilakivi INeonatal antidepressant drug administration and lateralcohol related behavior in the rat.Presented in a session chaired by FernandezPardal(Buenos Aires，Argentina)and D Ross(USA)at the II Congress of theInter-American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics，organized bySociedades de Farmacologia Locali que Integran Ia Asociacion LatinoAmericanade Farmacologia，Asociacion Argentina de Farmacologia Experimental(SAFE)and Sociedad Argentina de Farmacologia Terapeutica(SAFYT)，Buenos Aires，Argentina，November 24-29，1986，abstract on pages 331-332.
29.Hilakivi I，Taira T，Hilakivi L，Pavel SEffect of arginine vasotocin onneonatal sleep in rats(arginine vasotocin对新生大鼠睡眠的影响).Internationalsymposium on current trends in slow wave sleep researchphysiological andpathological aspects.Symposium organized by Wauquier A(Belgium)，Dugovic C(Belgium)，Radulovacki M(USA)with the assistance of the Janssen publicrelation department and with the sponsorship of the Janssen research foundation，Janssen pharmaceutica，Beerse，Belgium，June 25-27，1987.
30.Hilakivi L，Hilakivi I，Taira TIs early REM sleep associated with lateremotionality？(早期REM睡眠与后期情绪相关吗？)Presented at aninternational congress on sleep research in Copenhagen，Denmark，June 29-July3，1987.Published inSleep Research VoI 16(Eds.Chase MH，McGinty DJ，O′Conner C)，Brain Information Service/Brain Research Institute，Univ ofCalifornia，Los Angeles，1987，p 177.
31.Hilakivi LA，Taira T，Hilakivi INeonatal REM sleep suppression disturbslater behavioral reactivity to strong auditory stimuli(新生REM睡眠抑制破坏对强烈声音刺激的行为反应).Presented at an international congress on sleepresearch in Copenhagen，Denmark，June 29-July 3，1987.Published in SleepResearch VoI 16(Eds.Chase MH，McGinty DJ，O′Connor C)，Brain InformationService/Brain Research Institute，Univ of California，Los Angeles，1987，p.178.
32.Hilakivi LA，Hilakivi I，Taira T，Loikas PNeonatal desipramine and zimeldineadministration increases behavioral′despair′in adult rats(新生施加Desipramine和Zimeldine会提高成年大鼠的行为性“绝望”).Presented at the XXXUJNordic Meeting of the Nordic Pharmacological Society，in Kuopio，Finland，June2-5，1987.Published in Acta Pharmacol et Toxicol 60，Suppl IJJ，p.41，1987.
33.Hilakivi I，Hilakivi LA，Taira T，Loikas PNeonatal exposure to desipramineand zimeldine induces depressive behavior in adult rats(新生暴露到Desipramine和Zimeldine会诱导成年大鼠的抑郁行为).Presented at the second worldcongress of neuroscience(JJBRO)in Budapest，Hungary，16-21 August，1987.Published inNeuroscience 22，Suppl 502，abstr no 1506P，1987.
34.Adinoff B，Hommer D，Clem T，Moran J，Crowe C，Smith J，Hilakivi 1，PaulSM，Linnoila MBenzodiazepine receptor sensitivity in alcoholics(Benzodiazepine受体在酒精中的灵敏度).AlcoholismClin and Exp Res 132abstr 252，1989.
35.Loikas P，Hilakivi IEffects of two glutamate antagonists on neonatal sleep inrats(两种Glutamate拮抗剂对新生大鼠睡眠的影响).Presented at the XXXIInternational Congress of Physiological Sciences，Helsinki，Finland，9-14 July，1989.Published in the XVn Proceedings of the International Union ofPhysiological Sciences IUPS(Eds Hirvonen L，Timisjarvi J，N[upsilon]ranen S3Leppaluoto J)，abstr P2536，1989.
36.Taira T3 Hilakivi IEffect of beta-casomorphin on neonatal sleep in rats(β-Casomorphin对新生大鼠睡眠的影响).Presented at the XXXI InternationalCongress of Physiological Sciences，Helsinki，Finland，9-14 July，1989.Publishedin the XVH Proceedings of the International Union of Physiological SciencesIUPS(Eds.Hirvonen L，Timisjarvi J3 Niiranen S，Leppaluoto J)，abstr P2537，1989.
37.Hilakivi I，Taira T3 Hilakivi LNo gender differences in early postnatalsleep-wake behavior in three strains of rats(在3种大鼠系中的早期出生后睡眠-觉醒行为中没有性别差异).Presented at the XXXI International Congress ofPhysiological Sciences，Helsinki，Finland，9-14 July，1989.Published in the XVIIProceedings of the International Union of Physiological Sciences IUPS(Eds.Hirvonen L，Timisjarvi J，Niiranen S3 Leppaluoto J)，abstr P2547，1989.有关科学理论、组织和历史的文章1.Hilakivi IKuudes Euroopan unikongressi Zurichissa.Suomen laakarilehti37.vuosikerta，no 19，sivut 1694-1695，1982.
2.Hilakivi IActivities of the Brain Research Society of Finland，1985-1987.EBRO(International Brain Research Organization)News VoI 16，No 1，page 5，1988.
权利要求
1.在子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月期间检测N-甲基化胺的过兴奋、抑郁症和酒精中毒风险的方法。
2.通过甲胺部分的N-取代开发N-衍生物用于制造、销售和用于治疗子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月期间具有过兴奋的孩童时期的注意力缺乏异常、成年期的抑郁症和酒精中毒，该N-衍生物的作用与内源的胺相同，能抑制病理发生性和病理生理性引起过量的脑中占优势的N-甲基化胺的作用和经过生理学的诱导主动睡眠恢复睡眠-觉醒的周期。
3.用于制造、销售和用于治疗子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月期间婴孩的苯基乙醇胺-N-甲基-转移酶(PNMT)抑制剂的开发，该抑制剂不必穿过血-脑-屏障，或者如果是这样的话能在子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月之前或期间精确作用于人类胎儿和婴孩脑干中的肾上腺素能神经元的传递，从而引起从肾上腺髓质有效释放进入血流的肾上腺素的合成和贮存减少。
全文摘要
从化学上来分析，单胺神经递质肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的结构上的公式与经过氯米帕明、去郁敏、诺米芬辛、心得安和苯吡烯胺改变发育早期单胺能功能的方式相关。这些在一系列实验中使用的物质共同具有甲基胺部分，心得安中的两个甲基胺部分在实验动物的睡眠－觉醒周期中产生了相同类型的改变，这种改变处于可以被认为生理学上对应于人类生命中人类婴孩的子宫内最后两个月和出生后最初四个月的期间。在随后的生活中，这五个出生后早期的接触引起在相应于人类童年时期的行为如具有过兴奋的注意力缺乏异常，和Porsolt游泳测试中延长的不动时间，和大量在许多行为反应的测试中类似于其他的人类抑郁症的行为，和没有不同于成年期人类过多的酒精摄入和酒精中毒的增加的自发的酒精摄入和对测试剂量的酒精的反应。甲基胺衍生物可用于消除或者改变肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素神经元的联合突触后和激素的病原生理性和病原发生性的改变的作用，从而通过在子宫内的最后两个月和出生后最初的四个月期间给予这些甲基胺衍生物，来医治在孩童时期注意力缺乏异常中的过兴奋、治愈成年期的抑郁症和到减轻或者治愈成年期的酒精中毒。
文档编号A61K41/00GK1925877SQ200480042438
公开日2007年3月7日 申请日期2004年8月16日 优先权日2004年8月4日
发明者伊尔卡·塔皮奥·希拉基维 申请人:伊尔卡·塔皮奥·希拉基维