1,2-吗啉盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种1，2-吗啉盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 1，2-吗啉盐酸盐及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前报 道的方法主要有两种：
[0003] 方法一是通过由1-氨基羟基甲酸乙酯与1，4-二溴丁烷反应后再脱除乙氧羰基 得到1，2-吗啉盐酸盐（King，H. J. Chem. S0C. 1942, 432)。该方法存在不足之处是起始原料 价格昂贵，第二步经过本领域技术人员重复实验过程，所得粗品纯度很低，必须进行过柱纯 化，故操作复杂，收率低，成本高。合成路线如下：
[0005] 方法二是通过由1-氨基羟基甲酸叔丁酯1，4-二溴丁烷反应后再脱除叔丁氧羰基 得到1，2-吗啉盐酸盐（EP1553074，CN103130734)。该方法的缺陷是，经过本领域技术人员 重复该步反应，所得粗品纯度不到80 %，必须进行过柱纯化，每批次产品纯度不稳定，操作 复杂收率低，成本高的缺点。合成路线如下：
[0007] 因此，开发一个原料价格低廉，质量可控，操作方便的合成方法是十分必要的。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是开发一种具有原料价格低廉，无需过柱处理中间体，操作方便，高 收率合成1，2-吗啉盐酸盐的方法。主要解决目前合成原料价格贵，产品质量不稳定，操作 复杂，成本高等问题。
[0009] 本发明的技术方案：本发明以N-苄基-羟胺盐酸盐和1，4-二溴丁烷为原料，以氢 化钠做碱，四氢呋喃做溶剂，加热回流过夜条件下得到N-苄基-1，2-环丁羟胺，再经过钯 催化加氢脱苄基得到1，2-吗啉盐酸盐。反应式如下：
[0010]
[0011] 本发明的有益效果：本发明解决了目前公开报道的合成工艺中原料价格高，中间 体需进行过柱纯化，质量不稳定，成本高，操作复杂等缺点。采用新的合成方法大大降低了 成本，质量稳定，操作简单，易于放大，可以实现1，2-吗啉盐酸盐实验室快速制备及工业上 的规模化生产。
【具体实施方式】
[0012] 合成反应式如下：
[0014] 实施例1 :
[0015] 第一步：将N-苄基-羟胺盐酸盐（46g，0. 374mol)和1，4_二溴丁烷（80. 0g， 0. 374mol)加入到四氢呋喃（300ml)中，搅拌溶解，再缓慢加入氢化钠（17. 92g，0. 748mol)， 加热回流搅拌过夜，TLC点板检测原料斑点消失，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯 萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到N-苄基-1，2-环 丁轻胺 58. 3g。
[0016] 第二步：将N-苄基-1，2-环丁羟胺（58. 3g，0. 029mol)加入到氯化氢甲醇（600ml) 溶液中，用氩气置换反应瓶中的空气，加入5. 8g 10% Pd/C，再连接氢气源，室温搅拌24小 时，TLC点板检测原料斑点消失，过滤，滤液浓缩得到1，2-吗啉盐酸盐41. 8g，产品经核磁检 测，纯度可达98%以上。两步反应总收率为91 %。
[0017] 1，2-吗啉盐酸盐的核磁数据：
[0018] IH NMR(400MHz，d6-DMS0) : δ ppml. 71-1. 76(2H，m)，1. 834-1. 91(2H，m)，3. 26-3. 3 0(2H, m), 4. 21-4. 25 (2H, m).
[0019] 实施例2 :
[0020] 第一步：将N-苄基-羟胺盐酸盐（35g，0. 326mol)和1,4-二溴丁烷（81.2g， 0· 38mol)加入到四氢呋喃（500ml)中，搅拌溶解，再缓慢加入氢化钠（19g，0· 748mol)，加热 回流搅拌过夜，TLC点板检测原料斑点消失，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取， 分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到N-苄基-1，2-环丁羟胺 60.1 g0
[0021] 第二步：将N-苄基-1，2-环丁羟胺（60. lg，0.0349mol)加入到氯化氢甲醇 (680ml)溶液中，用氩气置换反应瓶中的空气，加入6g 10% Pd/C，再连接氢气源，室温搅拌 24小时，TLC点板检测原料斑点消失，过滤，滤液浓缩得到1，2-吗啉盐酸盐32. 5g，产品经 核磁检测，纯度可达98 %以上。两步反应总收率为92. 8 %。
[0022] 实施例3 :
[0023] 第一步：将N-苄基-羟胺盐酸盐（34g，0. 276mol)和1，4_二溴丁烷（66. 8g， 0· 314mol)加入到四氢呋喃（270ml)中，搅拌溶解，再缓慢加入氢化钠（16. 2g，0· 592mol)， 加热回流搅拌过夜，TLC点板检测原料斑点消失，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯 萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到N-苄基-1，2-环 丁羟胺 77.6g。
[0024] 第二步：将N-苄基-1，2-环丁羟胺（77.6g，0.43mol)加入到氯化氢甲醇（700ml) 溶液中，用氩气置换反应瓶中的空气，加入7. 7g 10% Pd/C，再连接氢气源，室温搅拌24小 时，TLC点板检测原料斑点消失，过滤，滤液浓缩得到1，2-吗啉盐酸盐52. 3g，产品经核磁检 测，纯度可达98%以上。两步反应总收率为95%。
【主权项】
1. 一种合成1，2-吗啉盐酸盐的方法，其特征是包括以下步骤：以N-苄基-羟胺盐酸盐 和1，4-二溴丁烷为原料，以氢化钠做碱，四氢呋喃做溶剂，加热回流过夜条件下得到N-苄 基-1，2-环丁羟胺，再经过钯催化加氢脱苄基得到1，2-吗啉盐酸盐，反应式如下：
【专利摘要】本发明公开一种1,2-吗啉盐酸盐的制备方法，主要解决现有合成工艺中收率低、质量不稳定、操作繁琐等技术问题，本发明以N-苄基-羟胺盐酸盐和1,4-二溴丁烷为原料以氢化钠做碱，四氢呋喃做溶剂，室温12小时条件下制备N-苄基-1,2-环丁羟胺，再经过钯催化加氢脱苄基得到1,2-吗啉盐酸盐。反应式如下：本发明制得的1,2-吗啉盐酸盐为许多药物合成的有用中间体或产品。
【IPC分类】C07D265/02
【公开号】CN105218475
【申请号】CN201510671002
【发明人】陈芳军
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月15日