一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药品制造技术领域，具体涉及一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002]金刚烷胺盐酸盐是一种抗病毒药，属窄谱类，仅用于防治A2型病毒引起的流行性感冒；该药品需要一种简便易行的合成方法。
【发明内容】
[0003]本发明的目的，是为了解决上述问题，提供一种简便有效的金刚烷胺盐酸盐的合成方法。
[0004]本发明解决上述问题的技术方案如下:
一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤:
①反应:将5-6份(质量分数)硫酸加入到反应容器中，控制温度至-5—7°C，滴加
0.5-0.6份乙腈，再将温度控制在-3-0°C，加入0.01-0.1份催化剂，再将1份金刚烷胺分至少两批加入到上述混合液中，金刚烷胺加入完成后，升温至18-22°C，保温5.5-6.5小时；
②水解:另取一反应容器，加入28-32份水，用冰浴使其温度不超过0°C，滴加步骤①经保温后的液体，再向其中加入13-13.5份二氯甲烷，搅拌25-35分钟；
③提取:停止搅拌并静置分层后，取其中的水相用6-7份二氯甲烷进行提取；
④溶解:将提取后的二氯甲烷蒸干，向残留物中加入7.5-8.5份正丁醇，搅拌溶解后加入1-1.5份氢氧化钠，加热至能够进行回流反应并反应7.5-8.5小时，冷却后加入9.5-10.5份水搅拌25-35分钟，停止搅拌待其分层，取有机相用4.5-5.5份水洗涤一次；
⑤结晶:搅拌上述有机相，滴加36%的盐酸1.2-1.8份，析出结晶后离心过滤得到一次粗产品，一次粗产品中再加入10-11份碳酸二甲酯进行重结晶，再经离心后得到二次粗产品;
⑥洗涤干燥:将二次粗产品经碳酸二甲酯洗涤，后在真空干燥箱内55-65°C下干燥，干燥后得成品。
[0005]作为上述技术方案的优选，步骤①中采用冷盐浴来控制温度。
[0006]作为上述技术方案的优选，步骤①中采用的催化剂为镍。
[0007]作为上述技术方案的优选，步骤①为:将5.5份(质量分数)硫酸加入到反应容器中，控制温度至_5°C，滴加0.55份乙腈，再将温度控制在0°C，加入0.05份催化剂镍，再将1份金刚烷胺分至少两批加入到上述混合液中，金刚烷胺加入完成后，升温至20°C，保温6小时。
[0008]作为上述技术方案的优选，步骤②为:另取一反应容器，加入30份水，用冰浴使其温度不超过0°C，滴加步骤①经保温后的液体，再向其中加入13.25份二氯甲烷，搅拌30分钟。
[0009]作为上述技术方案的优选，步骤③为:停止搅拌并静置分层后，取其中的水相用6.6份二氯甲烷进行提取，共提取两次，合并有机相。
[0010]作为上述技术方案的优选，步骤④为:将提取后的二氯甲烷蒸干，向残留物中加入8.1份正丁醇，搅拌溶解后加入1.3份氢氧化钠，加热至能够进行回流反应并反应8小时，冷却后加入10份水搅拌30分钟，停止搅拌待其分层，取有机相用5份水洗涤一次；
作为上述技术方案的优选，步骤⑤为:搅拌上述有机相，滴加36%的盐酸1.5份，析出结晶后离心过滤得到一次粗产品，一次粗产品中再加入10.7份碳酸二甲酯进行重结晶，再经离心后得到二次粗产品。
[0011]作为上述技术方案的优选，步骤⑥为:将二次粗产品经碳酸二甲酯洗涤，后在真空干燥箱内60 V下干燥，干燥后得成品。
[0012]综上所述，本发明具有以下有益效果:
本发明所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法简便易行且有效。
【附图说明】
[0013]图1为金刚烷胺盐酸盐的合成方法工艺流程图。
【具体实施方式】
[0014]下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015]下面结合附图以实施例对本发明进行详细说明。
[0016]实施例1:一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤:
①反应:将5份(质量分数)硫酸加入到反应容器中，用冷盐浴控制温度至_7°C，滴加
0.5份乙腈，再将温度控制在_3°C，加入0.01份镍催化剂，再将1份金刚烷胺分成两批加入到上述混合液中，金刚烷胺加入完成后，升温至18°C，保温6.5小时；
②水解:另取一反应容器，加入28份水，用冰浴使其温度不超过0°C，滴加步骤①经保温后的液体，再向其中加入13份二氯甲烷，搅拌25分钟；
③提取:停止搅拌并静置分层后，取其中的水相用6份二氯甲烷进行提取；
④溶解:将提取后的二氯甲烷蒸干，向残留物中加入7.5份正丁醇，搅拌溶解后加入1份氢氧化钠，加热至能够进行回流反应并反应7.5小时，冷却后加入9.5份水搅拌25分钟，停止搅拌待其分层，取有机相用4.5份水洗涤一次；
⑤结晶:搅拌上述有机相，滴加36%的盐酸1.2份，析出结晶后离心过滤得到一次粗产品，一次粗产品中再加入10份碳酸二甲酯进行重结晶，再经离心后得到二次粗产品；
⑥洗涤干燥:将二次粗产品经碳酸二甲酯洗涤，后在真空干燥箱内55°C下干燥，干燥后得成品。
[0017]实施例2:—种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤:
①反应:将6份(质量分数)硫酸加入到反应容器中，用冷盐浴控制温度至_5°C，滴加
0.6份乙腈，再将温度控制在0°C，加入0.1份镍催化剂，再将1份金刚烷胺分四批加入到上述混合液中，金刚烷胺加入完成后，升温至22°C，保温5.5小时；
②水解:另取一反应容器，加入32份水，用冰浴使其温度不超过0°C，滴加步骤①经保温后的液体，再向其中加入13.5份二氯甲烷，搅拌35分钟；
③提取:停止搅拌并静置分层后，取其中的水相用7份二氯甲烷进行提取，共提取两次，后合并提取液；
④溶解:将提取后的二氯甲烷蒸干，向残留物中加入8.5份正丁醇，搅拌溶解后加入
1.5份氢氧化钠，加热至能够进行回流反应并反应8.5小时，冷却后加入10.5份水搅拌35分钟，停止搅拌待其分层，取有机相用5.5份水洗涤一次；
⑤结晶:搅拌上述有机相，滴加36%的盐酸1.8份，析出结晶后离心过滤得到一次粗产品，一次粗产品中再加入11份碳酸二甲酯进行重结晶，再经离心后得到二次粗产品。
[0018]⑥洗涤干燥:将二次粗产品经碳酸二甲酯洗涤，后在真空干燥箱内65°C下干燥，干燥后得成品。
[0019]实施例3:—种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤:
①反应:将5.5份(质量分数)硫酸加入到反应容器中，控制温度至_5°C，滴加0.55份乙腈，再将温度控制在0°C，加入0.05份催化剂，再将1份金刚烷胺分至少两批加入到上述混合液中，金刚烷胺加入完成后，升温至20°C，保温6小时；
②水解:另取一反应容器，加入30份水，用冰浴使其温度不超过0°C，滴加步骤①经保温后的液体，再向其中加入13.25份二氯甲烷，搅拌30分钟；
③提取:停止搅拌并静置分层后，取其中的水相用6.63份二氯甲烷进行提取；
④溶解:将提取后的二氯甲烷蒸干，向残留物中加入8.1份正丁醇，搅拌溶解后加入
1.3份氢氧化钠，加热至能够进行回流反应并反应8小时，冷却后加入10份水搅拌30分钟，停止搅拌待其分层，取有机相用5份水洗涤一次；
⑤结晶:搅拌上述有机相，滴加36%的盐酸1.53份，析出结晶后离心过滤得到一次粗产品，一次粗产品中再加入10.7份碳酸二甲酯进行重结晶，再经离心后得到二次粗产品。
[0020]⑥洗涤干燥:将二次粗产品经碳酸二甲酯洗涤，后在真空干燥箱内60°C下干燥，干燥后得成品。
【主权项】
1.一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:包括如下步骤: ①反应:将5-6份(质量分数)硫酸加入到反应容器中，控制温度至-5--7°C，滴加0.5-0.6份乙腈，再将温度控制在-3-0°C，加入0.01-0.1份催化剂，再将1份金刚烷胺分至少两批加入到上述混合液中，金刚烷胺加入完成后，升温至18-22°C，保温5.5-6.5小时； ②水解:另取一反应容器，加入28-32份水，用冰浴使其温度不超过0°C，滴加步骤①经保温后的液体，再向其中加入13-13.5份二氯甲烷，搅拌25-35分钟； ③提取:停止搅拌并静置分层后，取其中的水相用6-7份二氯甲烷进行提取； ④溶解:将提取后的二氯甲烷蒸干，向残留物中加入7.5-8.5份正丁醇，搅拌溶解后加入1-1.5份氢氧化钠，加热至能够进行回流反应并反应7.5-8.5小时，冷却后加入9.5-10.5份水搅拌25-35分钟，停止搅拌待其分层，取有机相用4.5-5.5份水洗涤一次； ⑤结晶:搅拌上述有机相，滴加36%的盐酸1.2-1.8份，析出结晶后离心过滤得到一次粗产品，一次粗产品中再加入10-11份碳酸二甲酯进行重结晶，再经离心后得到二次粗产品; ⑥洗涤干燥:将二次粗产品经碳酸二甲酯洗涤，后在真空干燥箱内55-65°C下干燥，干燥后得成品。2.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤①中采用冷盐浴来控制温度。3.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤①中采用的催化剂为镍。4.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤①为:将5.5份(质量分数)硫酸加入到反应容器中，控制温度至-5°C，滴加0.55份乙腈，再将温度控制在0°C，加入0.05份催化剂镍，再将1份金刚烷胺分至少两批加入到上述混合液中，金刚fei胺加入完成后，升温至20 C，保温6小时。5.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤②为:另取一反应容器，加入30份水，用冰浴使其温度不超过0°C，滴加步骤①经保温后的液体，再向其中加入13.25份二氯甲烷，搅拌30分钟。6.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤③为:停止搅拌并静置分层后，取其中的水相用6.6份二氯甲烷进行提取，共提取两次，合并有机相。7.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤④为:将提取后的二氯甲烷蒸干，向残留物中加入8.1份正丁醇，搅拌溶解后加入1.3份氢氧化钠，加热至能够进行回流反应并反应8小时，冷却后加入10份水搅拌30分钟，停止搅拌待其分层，取有机相用5份水洗涤一次。8.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤⑤为:搅拌上述有机相，滴加36%的盐酸1.5份，析出结晶后离心过滤得到一次粗产品，一次粗产品中再加入10.7份碳酸二甲酯进行重结晶，再经离心后得到二次粗产品。9.根据权利要求1所述的一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤⑥为:将二次粗产品经碳酸二甲酯洗涤，后在真空干燥箱内60°C下干燥，干燥后得成品。
【专利摘要】本发明涉及一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，属于药品制造技术领域。一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：①反应；②水解；③提取；④溶解；⑤结晶；⑥洗涤干燥，干燥后得成品。该合成方法简便有效。
【IPC分类】C07C209/00, C07C209/84, C07C211/38
【公开号】CN105294445
【申请号】CN201510834039
【发明人】姚凤鸣, 谢再法, 郭锋燕
【申请人】浙江拓普药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月26日