专利名称：一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法
技术领域：
本发明涉及一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
普拉克索作为一种多巴胺促效药被用于早期和晚期的帕金森疾病，用于刺激大脑中的多巴胺受体。在实际应用中，优选普拉克索二盐酸盐一水合物作为治疗帕金森病得化合物。普拉克索二盐酸盐一水合物的化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6， 7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，其中(S)表示盐酸普拉克索为S构型，(-)表示盐酸普拉克索是左旋的。盐酸普拉克索可以作为医药原料，用于配制治疗帕金森病的药物，盐酸普拉克索必须是S构型、左旋的才具有医药效果。目前，关于普拉克索及其二盐酸盐一水合物的合成方法主要有
1、J. Med. Chem. 1987，30，494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以 (-)2-氨基-6-丙酰氨基4，5,6, 7-四氢苯并噻唑为原料，在THF(四氢呋喃)中通N2保护下，与THF的硼烷溶液反应而得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7_四氢苯并噻唑，然后转化为二盐酸盐。该制备方法的具体内容为，在室温并通N2保护下，往含有 (-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50°C下搅拌反应1小时并冷却，再加入水和浓盐酸。蒸发掉THF并往水相中加入25% 氢氧化钠溶液，然后过滤得到沉淀(( - (-) -2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑)、对得到的沉淀进行水洗并将其在热的乙酸乙酯中溶解。去除溶液中的水分(Mg2SO4)并浓缩，过滤得到沉淀、用乙酸乙酯洗涤得到的沉淀，将其转化成为二盐酸盐并从甲醇中重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。该方法的缺点在于THF的硼烷溶液制造方法复杂，不适合工业生产，而且由于硼烷无色剧毒，易燃、易爆， 易水解，稳定性差，不易保存运输，因此反应安全性低。具体路线如下
权利要求
1.一种普拉克索的制备方法，其特征是包括以下步骤将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和I2在溶剂中进行还原反应，反应后处理反应液得 (S) - (-) 2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是(-)2-氨基-6-丙酰氨基_4，5，6， 7-四氢苯并噻唑、NaBH4和I2的反应温度为20 50°C，反应时间为4 12小时；(_)2_氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑=NaBH4 :12的摩尔比为1 1 0. 4 1 5 2， 其中NaBH4与I2的摩尔比大于2:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和I2的反应温度为35-40°C，反应时间为6_10小时；(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑NaBH4 :12的摩尔比为1 2. 5 1 1 3 1. 25，其中NaBH4与I2的摩尔比大于2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，反应物是按下列方法加入的先将 (-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑和NaBH4加入到溶剂中，然后再在_30 10°C下滴加I2的四氢呋喃溶液，I2在四氢呋喃中的浓度为30-40wt%。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在-5 0°C下滴加I2的四氢呋喃溶液， I2在四氢呋喃中的浓度为30-35wt%。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所用溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃的体积 (L)为(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5,6, 7-四氢苯并噻唑重量(kg)的5_10倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，反应液的处理方法是反应液冷却至 10°C以下，加入盐酸使残余的硼烷和硼氢化钠分解完毕，然后减压蒸馏回收部分溶剂，剩余的反应液加入氢氧化钠溶液并降温至10°c以下，析出大量固体，固体析出完全后分离、洗涤、干燥得(S) - (“) 2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是反应液的处理过程中，盐酸的浓度为 15-37wt%，盐酸溶液的体积(L)为NaBH4的重量(kg)的10-15倍，加入盐酸后，在40°C反应30min ；氢氧化钠溶液的浓度为20-30wt%，加入量至反应液pH为11-12。
9.一种普拉克索二盐酸盐一水合物的制备方法，其特征是包括以下步骤将按照权利要求1所述的普拉克索的制备方法制得的普拉克索在溶剂存在下与浓盐酸进行反应得普拉克索二盐酸盐一水合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是普拉克索与浓盐酸的摩尔比为 1 2. 01 2. 6;所述溶剂为醇和酮中的一种或几种，溶剂的体积用量(L)为(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑重量(kg)的6-12倍；反应温度为5_15 V，反应时间为 0. 5-20h。
全文摘要
本发明公开了一种普拉克索的工业化制备方法，步骤为将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和I2在溶剂中进行还原反应，反应后处理反应液得(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。本发明还公开了以制备的普拉克索合成其二盐酸盐一水合物的方法。本发明原料简单并且容易得到，反应条件温和，易于控制，反应安全性高。所得普拉克索产物的摩尔收率为93-98％，所得普拉克索二盐酸盐一水合物的分解点为290-297℃，纯度为99.9%以上，ee值为100%，摩尔收率为87-93％。
文档编号C07D277/60GK102442972SQ20111031513
公开日2012年5月9日 申请日期2011年10月18日 优先权日2011年10月18日
发明者司志现, 宫庆创 申请人:济南富创医药科技有限公司