专利名称：五元环肽的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种五元环肽的合成方法，属于化学技术领域。
背景技术：
海洋生物种类繁多，其生存环境与陆生生物有着显著的差异。因此，海洋生物具有不同于陆生生物的化学性质。海洋生物中肽类化合物，特别是环肽类化合物，在抗肿瘤、 抗病毒、抗菌以及酶抑制剂活性方面显示了巨大的开发潜力。这方面的研究一直是海洋天然产物化学研究中最吸引人、最活跃的领域之一。海鞘属于脊索动物门，在海洋生物中，海鞘是种类较丰富的被囊动物，约有2000多个品种，海鞘中含有许多重要的生理活性物质， 是除海绵外具有显著药理活性物质的重要来源。海鞘中含有的肽类化合物以抗肿瘤活性为主。从结构上看，这些肽多数具有大环内酰胺或环酯肽的骨架；有的还含有双键或杂环的局部结构。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种五元环肽的合成方法。按照本发明提供的技术方案，一种具有通式(I)的五元环肽
权利要求
1.一种具有通式(I)的五元环肽
2.如权利要求1所述的五元环肽，其特征是所述R1 &为具有一个或多个取代基的烷基、羟基烷基、羟基芳基、氨基烷基、氨基芳基、环烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基团，所述取代基选自烷氧基、羟基、商原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。
3.如权利要求1所述的五元环肽，其特征是所述R7为具有一个或多个取代基的氢原子、羟基、烷基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基或杂环基团，所述取代基选自烷氧基、羟基、商原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。
4.如权利要求1或2或3所述的五元环肽的制备方法，其特征是，采用以下步骤制备(1)向IOmmol的N-芴甲氧基羰基-N’-叔丁氧羰基-L-的鸟氨酸中加入4 6mmol 的4- 二甲氨基吡啶、20 30mmol甲醇，一起溶于20 30mL有机溶剂；在冰水浴的条件下边搅拌边加入10 20mmol 二环己基碳二亚胺，加入后继续搅拌0. 5 2小时，升温至室温后继续搅拌14 18h，搅拌速度为80 120转/min ；将得到的反应液过滤后，将过滤得到的滤液旋干；向旋干后得到的残留物中加入70 IOOmL乙酸乙酯，再分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤，洗涤后得到的有机层用无水硫酸钠干燥4 他，干燥后的有机层经过滤后在旋转蒸发仪上旋干，得到化合物2 ；(2)将化合物2加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，搅拌0.5 2小时，搅拌速度为80 120转/min，将反应液旋干，旋干后得到的残留物用硅胶柱进行纯化， 得到化合物3 ；(3)将化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、缩合剂加入到N，N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴条件下加入N，N- 二异丙基乙胺，化合物3、N- (9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、 缩合剂和N，N-二异丙基乙胺的当量比为1 2.0 2. 7 1.0 1.5 1. 4 2. 0，Immol 的化合物3中N，N-二甲基甲酰胺的加入量为2 5mL，搅拌反应14 18h，搅拌速度为80 120转/min ；将反应液用饱和盐水，乙酸乙酯进行萃取，萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤，洗涤得到的有机层用无水硫酸钠干燥6 8h， 过滤后旋干，将旋干后得到的产物研磨，得到化合物4 ；(4)将化合物4加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，搅拌0.5 2小时，搅拌速度为80 120转/min，将反应液旋干，旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化，得到化合物5 ；(5)将化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸、缩合剂加入到N，N-二甲基甲酰胺中， 在冰水浴条件下加入N，N- 二异丙基乙胺，化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸、缩合剂和N，N-二异丙基乙胺的当量比为1 2.0 2. 7 1.0 1.5 1. 4 2. 0，Immol化合物5中N，N- 二甲基甲酰胺的加入量为2 5mL，搅拌14 18h，搅拌速度为80 120转 /min;将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取，萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤，得到的有机层用无水硫酸钠干燥6 他，过滤后旋干， 将旋干后得到的产物研磨，得到化合物6 ；(6)将化合物6加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，搅拌0.5 2小时，搅拌速度为80 120转/min，将反应液旋干，得到的残留物用硅胶柱纯化，得到化合物 7 ；(7)将化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸、缩合剂加入到N，N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴条件下加入N，N-二异丙基乙胺，化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸、缩合剂和 N，N-二异丙基乙胺的当量比为1 2.0 2. 7 1.0 1.5 1. 4 2. 0，Immol化合物7 中N，N- 二甲基甲酰胺的加入量为2 5mL，搅拌14 18h，搅拌速度为80 120转/min ； 将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取，萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤，得到的有机层用无水硫酸钠干燥6 8h，过滤后旋干，将旋干后得到的产物用硅胶柱纯化，得到化合物8 ；(8)将化合物8加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，搅拌0.5 2小时，搅拌速度为80 120转/min，将反应液旋干，得到的残留物用硅胶柱纯化，得到化合物 9 ；(9)将反丁烯二酸加入到四氢呋喃中，搅拌条件下加入二环己基碳二亚胺，加入完毕继续搅拌0. 5 1. 5小时，得到混合物；将混合物加入到化合物9的二氯甲烷溶液中，搅拌 14 18h，搅拌速度为80 120转/min ；所述反丁烯二酸、二环己基碳二亚胺与化合物9的二氯甲烷溶液的当量比为1.5 2.0 0.7 1.0 1，Ig反丁烯二酸中四氢呋喃的用量为30 40mL，化合物9的二氯甲烷溶液的浓度为0. 03 0. 09mmol/mL ；将反应液旋干，将旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化，得到化合物10 ；(10)将Immol的化合物10加入到80 150mL含饱和氯化氢气体的乙酸乙酯溶液中， 在冰水浴条件下搅拌0. 5 1. 5小时，再在室温下继续搅拌1 池，搅拌速度为80 120 转/min ；将反应液旋干，将旋干后得到的残留物和4 Smmol的缩合剂一起加入到N，N- 二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下加入6 9mmol的N，N- 二异丙基乙胺，Ig化合物10中N， N- 二甲基甲酰胺的用量为100 200mL ；加入完毕后继续搅拌3 7天，搅拌速度为80 120转/min ；将得到的反应液用饱和盐水、乙酸乙酯萃取，得到的有机层用饱和盐水进行洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥6 8h，过滤后旋干，得到的残留物用硅胶柱纯化，即得到所述的五元环肽。
5.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法，其特征是，所述缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N, N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯和/或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。
6.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法，其特征是，所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行，浓缩压力为0. 01 0. 04MPa，温度为；35 55°C。
7.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法，其特征是，步骤(1)中，所述4-二甲氨基吡啶可以用三乙胺或N，N-二异丙基乙胺代替。
8.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法，其特征是，步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4_ 二氧六环、乙腈或三氯甲烷。
9.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法，其特征是，步骤(1)中，所述盐酸溶液的当量浓度为1. 0 3. ON。
10.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法，其特征是，步骤(3)、(5)、(7)中，所述盐酸溶液的当量浓度为0. 5 5. ON。
全文摘要
本发明涉及一种五元环肽的制备方法，特征是，该制备方法以保护的鸟氨酸为起始原料，先对其羧基端进行保护，脱除氨基端保护后与保护的D-苯丙氨酸缩合，再脱除D-苯丙氨酸的氨基保护基，之后依次与氨基异丁酸、异亮氨酸和反丁烯二酸缩合，将鸟氨酸侧链的氨基保护基脱除，最后与反丁烯二酸端的游离羧基进行分子内关环反应得到五元环肽。本发明所述的合成方法以保护的鸟氨酸为起始原料，先对其羧基端进行保护，脱除氨基端保护后与保护的D-苯丙氨酸缩合，再脱除D-苯丙氨酸的氨基保护基，之后依次与氨基异丁酸、异亮氨酸和反丁烯二酸缩合，将鸟氨酸侧链的氨基保护基脱除，最后与反丁烯二酸端的游离羧基进行分子内关环反应得到五元环肽。
文档编号C07K5/103GK102443048SQ20111031487
公开日2012年5月9日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者徐信保, 王琼, 龚喜 申请人:江苏红豆杉药业有限公司