新型环肽的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有抗病毒、细菌和真菌活性的环肽，含有6个半胱氨酸残基并 形成三对二硫键，与环状骨架共同形成一个独特的环状半胱氨酸结，含有该环肽或其盐的 药物组合物可用于预防或治疗人或者家畜感染甲型流感病毒、细菌和真菌等疾病的用途。
【背景技术】
[0002] 环肽（cyclotides)是一类结构新颖的植物环蛋白，通常由28~37个氨基酸组 成，分子内部三个二硫键与环状骨架共同形成一个独特的环状半胱氨酸结。目前研究认为 这类分子主要存在于堇菜科、茜草科、豆科和葫芦科植物中，环肽分子在植物中由环肽前体 蛋白基因编码，转录表达成线性肽；然后在植物体内可能经过天冬酰胺内肽酶剪切环化合 成（Aboye TL，2012)。截止 2013 年 12 月 24 日，环肤数据库 CyBase(http://www.cybase. org. au/)收录了包括天然分离鉴定的环肽及其基因编码的环肽共计528个环肽分子，其结 构保守，性质稳定，能够耐受常规的酶解和热变性（Colgrave ML，2004);并且其生物活性 多样，包括子宫收缩活性（Saether 0, 1995)，血管紧张素抑制活性（Witherup KM，1994)， 杀虫活性（Barbeta BL，2008)，溶血毒性（Scho印ke T，1993;Tang J，2010)，抗肿瘤活性 (Herrmann A，2008)，抗艾滋病病毒活性(非专利文献参见表1)，抗微生物活性(非专利文献 参见表2)等。综合文献分析，环肽分子具有抗HIV活性的分子较多，仅少数环肽分子具有 抗菌活性。除本发明公布的这个环肽分子具有抗甲型流感病毒活性外，未见有文献报道。
[0003] 表1.具有抗HIV活性的天然环肽
[0004]
[0005]
[0006] 表2.具有抗菌活性的天然环肽
[0007]
[0008] 甲型流感引起的传染病有突发性和难预测性，病毒变异可能形成致病性强的新毒 株或因传染性强易形成爆发流行的疾病。如流感病毒不时造成急性传染病爆发的公共卫生 事件：1918年HlNl流感，1957年H2N2流感，1968年H3N2流感，1997年与2003年人感染 高致病禽流感H5N1，其致死率高达65% ;2009年甲型HlNl流感。2013年中国地区出现禽流 感H7N9感染人的散发病例。这不仅给人们的生命健康带来威胁，其中禽流感也给畜牧业造 成了巨大经济损失。目前，临床应用的抗流感病毒药物很有限，传统的抗流感病毒药物有离 子通道M2阻滞剂(金刚乙胺、金刚烷胺);神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦（oseltamivir)或达 菲和扎那米韦（zanamivir)应用于临床。这些药物，其作用靶点均为病毒复制过程中的关 键酶，特异性较强，但易产生耐药性；其次是抗病毒谱窄，只作用于一个病毒家族或者密切 相关的几种病毒。因此，本发明的目的寻找新型的抗流感病毒的环肽药物。
[0009] 抗生素的发现使人们进入了控制、治疗细菌感染性疾病的时代。但是大量广谱 抗生素的使用同时加强了对致病菌的筛选作用，加速了致病菌的进化，使得细菌的耐药 率逐步增加，耐药谱也不断扩大，最终导致了超级耐药细菌的出现。超级耐药细菌（超 级细菌）正在全球蔓延。据报道，超级细菌对目前临床上使用的抗生素不敏感（替加 环素和多粘菌素除外），其携带有超级耐药的新德里金属内酰胺酶-I (New Delhi metalI〇-e-lactamase-l，NDM-I)基因 （Shakil S，2011)。近期研究表明，在院内感染病人 中分离出含NDM_1基因（质粒编码)的超级细菌，其耐药性大多是细菌在接触抗生素后获得 的，并可通过耐药基因的转移而传播和扩散，也可通过耐药基因的复制而传给细菌下一代 (Johnson AP，2013)。因此，寻求新的抗耐药性病原菌感染的药物，特别是抗超级耐药细菌 (超级细菌）的药物在临床上具有重要意义。由于抗微生物多肽具有广谱的抗菌活性和广 泛的生物学功能促进其作为抗菌药物的基础研究(Mulder KC，2013)。但是多数抗菌肽进入 人体易被蛋白酶水解，目前临床实验研究仅限于局部应用阶段。本发明中所示的环肽具有 抗消化道的代谢蛋白酶酶解和热变性的稳定性等特点，可以发展为口服的抗菌肽类药物。
[0010] 非专利文献：
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