专利名称：拟肽大环化合物的制作方法
拟肽大环化合物交叉参考本申请要求2008年9月22日提交的美国临时申请61/099，172的优先权，本文通过引用引入该申请。
背景技术：
缺氧诱导因子(HIF)是响应于细胞环境中的有效氧的变化(具体而言，氧减少或缺氧)的转录因子。大多数情况下，如果不是全部的话，呼吸氧的物种表达高度保守的转录复合物HIF-I，它是α和β亚基的异二聚体，β亚基是组成性表达的芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)。HIF-1属于转录因子碱性-螺旋-环-螺旋(bHLH)家族的PER-ARNT-SIM(PAS)亚家族。HIF-I的α亚基是HIF脯氨酰-羟化酶的脯氨酰羟基化作用的靶标，这使得HIF-I α 成为Ε3泛素连接酶复合物降解的靶标，从而导致被蛋白酶体迅速降解。这只发生在含氧量正常的条件下。在缺氧条件下，HIF脯氨酰-羟化酶受抑制，因为它利用氧作为辅底物 (cosubstrate)0HIF通过调节参与许多细胞过程(包括葡萄糖的吸收和代谢、血管生成、红细胞生成、细胞增殖和细胞凋亡)的基因的表达同时促进氧输送和缺氧的适应(Semenza GL. Curr Opin Cell Biol 2001;13:167-171)。它们是作为由氧敏感的α亚基和组成性表达的β 亚基(也被称为ARNT)组成的异二聚体与DNA结合的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子的PAS(PER-ARNT(芳香烃受体核转位蛋白)-SIM)家族的成员。迄今为止，已经鉴定了三种HIF(HIF-1、-2和-3)，其响应于低氧水平来调节转录程序。HIF是介导针对缺氧的细胞适应的转录因子。已经鉴定了超过100种直接HIF靶向基因，其调节包括葡萄糖代谢、血管生成、红细胞生成、细胞增殖和侵入的许多细胞过程。 HIF也可以通过与其他信号蛋白质(如C-Myc和Notch)的相互作用间接调节诸如增殖和分化的细胞过程(Rankin EB 和 AJ Giaccia, Cell Death and Differtiation，15，2008)。慢性缺氧是许多肿瘤的特征，并与血管生成和更具侵袭性的肿瘤表型有关。HIF调节肿瘤发生的多个步骤，包括肿瘤形成、进展和对治疗的响应。存在多种HIF可以被激活和促进肿瘤进展的机制。因此，很明显，HIF系统的下调是对于癌症治疗有吸引力的目标。发明概述在一个方面，本发明提供了包含与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约 60 %、80 %、90 %、或95 %相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。或者，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表1中的氨基酸序列。在某些实施方式中，拟肽大环化合物包含螺旋，如 α-螺旋。在其他实施方式中，拟肽大环化合物包含α，α-二取代的氨基酸。本发明的拟肽大环化合物可以包含连接至少两个氨基酸的α-位的连接体。所述两个氨基酸中的至少一个可以是α，α-二取代的氨基酸。在一些实施方式中，拟肽大环化合物具有下式
权利要求
1.包含与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约60%相同的氨基酸序列的拟肽大环化合物。
2.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约80%相同。
3.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少大约90%相同。
4.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表1中的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。
6.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α-螺旋。
7.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含通过非螺旋连接体连接的两个或多个α-螺旋。
8.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，两个或多个α-螺旋的拟肽大环化合物通过非螺旋连接体连接。
9.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α，α- 二取代的氨基酸。
10.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接至少两个氨基酸的α-位的连接体。
11.根据权利要求10所述的拟肽大环化合物，其中，所述两个氨基酸中的至少一个是 α，α-二取代的氨基酸。
12.根据权利要求10所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有下式
13.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含连接第一氨基酸的骨架氨基与拟肽大环化合物中的第二氨基酸的连接体。
14.根据权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物具有式(IV)
15.治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
16.治疗受试者的年龄相关性黄斑变性或糖尿病性视网膜病的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
17.治疗受试者的由过度血管生成引起的病症的方法，包括向受试者施用权利要求1 所述的拟肽大环化合物。
18.调节受试者中的HIFlα活性的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
19.拮抗受试者中的08 / 300和!1正1(1蛋白之间的相互作用的方法，包括向受试者施用权利要求1所述的拟肽大环化合物。
全文摘要
本发明提供了新的拟肽大环化合物以及使用这类拟肽大环化合物治疗疾病的方法。
文档编号C07K14/47GK102197046SQ200980142296
公开日2011年9月21日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月22日
发明者H·M·纳什, J·诺伊赫, J-w·韩, R·卡佩勒-利伯曼, T·K·索耶 申请人:爱勒让治疗公司