一种大环内酯类抗菌化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种大环内酯类抗菌化合物及其制备方 法与应用。
【背景技术】
[0002] 自1952年由礼来公司开发的首个大环内酯类抗生素红霉素A上市至今，60多年 全球医药企业和各大研究所对该类抗生素的研究就一直没有停止过，大致可以分为三个阶 段：（1)50年代~80年代的为第一代大环内酯类抗生素时代，有红霉素、地红霉素、麦白霉 素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素。主要用于治疗由多种革兰氏阳性菌引起的呼吸道 感染等疾病，对衣原体、支原体、弯曲杆菌、军团菌等活性较强。这类化合物疗效确切、无严 重的不良反应，但是对胃酸不稳定，生物利用度低，胃肠道反应较多；（2)80年代~90年代 的为第二代大环内酯类抗生素时代，主要有克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、罗他霉素、美欧 卡霉素、氟红霉素等，这一代药物改善了第一代大环内酯类抗生素的酸不稳定性的缺点，提 高了生物利用度，抗菌活性更强，毒性低，副作用少，延长了半衰期，是广泛用于呼吸道感染 的一线药物，但第二代大环内酯类抗生素并没有提高对大环内酯耐药菌的抑制活性，因而 随着耐药菌的迅速增多，第二代大环内酯类抗生素面临新的挑战；（3)90年代至今主要发 展了第三代大环内酯类抗生素，以泰利霉素为代表，其保留了对敏感菌的抗菌活性，且对第 一、第二代大环内酯类抗生素耐药菌也有良好的活性，抗菌谱更广。该类抗生素的典型结构 特征主要表现在：1) 3-克拉定糖脱除，并将游离出的羟基氧化为羰基。研究认为3-克拉定 糖是诱导细菌对14元大环内酯类耐药的共性原因（erm基因编码rRNA甲基化酶），将克拉 定糖脱除后，细菌耐药性明显降低，但也伴随抗菌活性的减弱；2) 11，12-羟基环合，形成氨 基甲酸酯环，提高骨架结构的稳定性，同时该基团与核糖体有直接的相互作用，可增强其对 红霉素敏感及耐药菌的抗菌活性。但IV期临床研究发现，泰利霉素具有严重的肝毒性，出 于安全性方面的考虑，美国FDA已对泰利霉素的适应症进行了限制，仅保留社区获得性肺 炎，近期报道显示该药在全球大多数国家已停用。
[0003] 据医药经济报最新报道显示（2015. 05)，全球范围的耐药菌状况令人担忧，如金黄 色葡萄球菌感染对甲氧西林的耐药状况（MRSA)在非洲、美洲、欧洲等全球大部分地区的比 例已超过60 %，我国MRSA对抗菌素的耐药率均超过65 %，如β-内酰胺类为78 %，喹诺酮 类为75-85%，大环内酯类为88%。因此，有必要加快新的抗生素研究，特别的，基于第二、 第三代大环内酯的药代及抗菌活性方面的优势，设计并筛选具有新化学结构的化合物，提 高对大环内酯耐药菌的抑制活性，解决多重耐药问题，为临床提供更有效的药物。
【发明内容】
[0004] 为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种大环 内酯类抗菌化合物。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述大环内酯类抗菌化合物的制备方法。
[0006] 本发明的另一目的在于提供上述大环内酯类抗菌化合物在制备抗菌药物中的应 用。
[0007] 本发明目的通过以下技术方案实现：
[0008] -种大环内酯类抗菌化合物，其结构如式I所示：
[0009]
[0010] 其中，η等于1或2 ;X为碳或者氮原子；R选自H、C1~6的烷基、硝基、C1~6的 烷氧基、卤素取代基和C1~6的卤代烷基中的任意一种；优选地，R选自H、C1~3的烷基、 硝基、C1~3的烷氧基、氟取代基、氯取代基和C1~3的氟/氯代烷基中的任意一种；更优 选地，R选自H、甲基、硝基、甲氧基、氟取代基、氯取代基和三氟甲基中的任意一种。
[0011] 优选地，所述的大环内酯类抗菌化合物具有如下I^任一项所示的结构式：
[0014] 上述大环内酯类抗菌化合物的合成方法，包括如下步骤：
[0015] (1)将氟红霉素加入盐酸缓冲液中搅拌反应，得到化合物3-脱（己吡喃葡萄糖 基）-3-羟基-氟红霉素；
[0016] (2)三乙胺催化下，将3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-羟基-氟红霉素与苯甲酸酐反 应，得到化合物3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-羟基-2' -苯甲酰基-氟红霉素；
[0017] (3)在吡啶和三乙胺存在下，3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-羟基-2'-苯甲酰基-氟 红霉素与三光气反应，得到3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-羟基-11，12-环碳酸酯-2 ' -苯甲 酰基-氟红霉素；
[0018] (4)在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI)和4-二甲氨基吡 啶（DMAP)催化下，3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-羟基-11，12-环碳酸酯-2'-苯甲酰基-氟 红霉素与R取代芳基酸或杂环芳基酸反应，得到3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-R取代芳基酰 基-11，12-环碳酸酯-2 ' -苯甲酰基-氟红霉素或3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-R取代杂环 芳基酰基-11，12-环碳酸酯-2' -苯甲酰基-氟红霉素；
[0019] (5)将3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-R取代芳基酰基-11，12-环碳酸酯-2' -苯 甲酰基-氟红霉素或3-脱（己吡喃葡萄糖基）-3-R取代杂环芳基酰基-11，12-环碳酸 酯-2 ' -苯甲酰基-氟红霉素于醇溶剂中回流反应，得到大环内酯类抗菌化合物。
[0020] 优选地，步骤⑴中所述的盐酸缓冲液的pH为1. 5 ;步骤⑵中所述的反应采用 四氢呋喃作为反应溶剂；步骤（3)和步骤（4)中所述的反应采用二氯甲烷作为反应溶剂； 步骤（5)中所述的醇溶剂是指甲醇。
[0021] 上述反应合成路线如图1所示，图中a~e表示如下条件：a)HCl(pH= 1. 5) ;b) 苯甲酸酐，三乙胺，THF;c):三光气，吡啶，三乙胺，CH2Cl2;d) :RAr(CH2)nC00H，EDCI，DMAP， CH2Cl2;e) :CH30H，回流。
[0022] 其中，氟红霉素可以采用任何公知的方法获得，例如，可参考Antimicrobial erythromycinderivatives[Μ],AbbottLaboratories，1972,9;Macrolideantibiotics andpharmaceuticalcompositionscontainingthem[M]，PierrelS.p.A. ,Italy, 1982,62；Semisyntheticmacrolideantibiotics，intermediatecompoundsfortheir preparationandrelatedpharmaceuticalcompositionscontainingthem[M]，Pierrel S.p.A. ,Italy, 1982, 57；Synthesisofmacrolideantibiotics[M]，PierrelS.p.A., Italy,1983,31 ； (8S)-8-Fluoroerythromycins[M],PierrelS.p.A. ,Italy,1985,8 ； 8-Fluoroerythronolide[M]；DaikinIndustries，Ltd.，Japan，1986,11。
[0023] 上述大环内酯类抗菌化合物在制备抗菌药物中的应用，所述应用过程为：将上述 大环内酯类抗菌化合物与药用辅料混合，制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂或注射剂。
[0024] 所述的药用辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂和 溶剂中的至少一种。
[0025] 所述的赋形剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、土豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤 维素钠、阿拉伯胶、右旋糖酐、偏硅酸镁铝、磷酸钙或碳酸钙；所述的粘合剂包括明胶、聚乙 烯吡咯烷酮或聚乙二醇；所述的崩解剂包括羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮；所述的润 滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠或亮氨酸；所述的稳定剂包括 对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；所述的矫味剂包括甜味剂、酸味剂或香料；所述 的稀释剂和溶剂包括水、乙醇或甘油。
[0026] 本发明基于的原理为：以氟红霉素为基本骨架，拟在保持其半衰期延长的优势基 础上，进一步提高其抗菌活性，进行如下结构变化操作：1) 3-克拉定糖脱除；2) 3-羟基酯 化，引入芳（杂）环；3) 11，12-羟基环合形成碳酸酯，可以达到降低细菌耐药诱导性和增强 对耐药菌的抑制活性的双重效果。
[0027] 本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
[0028] (1)本发明的大环内酯类抗菌化合物抗菌性能好，对大环内酯耐药菌的抑制活性 高，可解决多重耐药问题；
[0029] (2)本发明的制备方法合成路线简单，合成产率高，具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明大环内酯类抗菌化合物的合成路线图，（图中a~e表示如下条 件：a)HCl(pH= 1.5) ;b)苯甲酸酐，三乙胺，THF;c):三光气，吡啶，三乙胺，CH2Cl2;d): RAr(CH2)nC00H，EDCI，DMAP，CH2Cl2;e) :CH30H，回流）。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0032] 实施例1
[0033] 本实施例大环内酯类抗菌化合物L的合成：
[0034] (1)将氟红霉素（70. 0g，93mmol)溶于1200mLpH为1. 5盐酸缓冲液中，在室温下 搅拌反应24h。溶液浓缩至200mL，加氨水调节pH至9。乙酸乙酯萃取3次（150mLX3)， 有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液（100mLX3)，饱和食盐水溶液（100mLX3)洗涤，无水硫酸 钠干燥过夜。过滤，蒸去溶剂，硅胶柱层析（展开剂/V￥# = 20:1)，得白色固体产物 3_脱（己吡喃葡萄糖基）-3-羟基氟红霉素（40. 0g，72% )，产物鉴定数据如下：
[0035] m.p.:118-120°C；1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)δ：5. 1 1 (d, J= 7.8Hz, 2H, H-l'，13)，4· 48 (d, J = 7. 3Hz, 1H, H-6-OH)，4· 12 (s, 1H, H-2' -OH)，4· 04 (s, 1 H，H-ll)，3.69(d，J = 10.6Hz，2H，H-11-OH，12-OH) ,3.56 (s，lH，H-3-OH) ,3.42 (dd，J = 10. 3,6. 0Hz，1H，H-3)，3. 23-3. 16 (m，1H，H-5'），3. 03 (dt，J = 13. 1，7. 5Hz，2H，H-5, 10)， 2. 83 (dt，3H，H-2, 7a，2'），2. 41 (t，J = 12. 3Hz，1H，H-3'），2. 22 (s，6H，H-3' -N- (CH3) 2)，2 ? 01-1. 92 (m，1H，H-7b)，1. 81 (t，J = 12. 9Hz，2H，H-4, 13_H：H3)，1. 75 (s，3H，H-6-CH3)， 1.61(d，