具有抗菌活性的大环内酯类化合物的制作方法

专利名称：：具有抗菌活性的大环内酯类化合物的制作方法具有抗菌活性的大环内酯类化合物本申请为分案申请，原申请的申请号为03803696.7，申请日为2003年2月24日，发明名称为"具有抗菌活性的大环内酯类化合物"。本发明涉及新的具有提高活性的大环内酯抗生素及其制备它们的方法，本发明还涉及这些抗生素用于治疗感染性疾病的用途以及含有这些大环内酯物的组合物。人们对大环内酯抗生素提高了兴趣，是由于这些化合物是4艮有效且安全的一类革兰氏阳性菌对抗药物。由于革兰氏阳性球菌对红霉素A具有广泛的耐药性，因此，人们迫切需要活性更高、稳定性改善并且抗菌谦更宽的新的衍生物。通过半合成的方法，自红霉素A(1)衍生的第二代药物中最成功的两个是它的6-0-甲基衍生物克拉霉素(2)和通过Beckman重排反应得到的15元的氮杂内酯类阿齐霉素(3)(图1)。然而，这些药物虽然有改善的药物动力学特征，但均无明显的抗菌活性，显示出大环内酯-林可酰胺—链阳性霉素B(MLSB)具有交叉耐药性。在已经描述的大环内酯抗生素酮内酯家族的许多不同的第三代半合成衍生物中，最有潜力的是HMR3647或泰利霉素(4)(EP680967Al(1995)、FR2732684Al(1996)、Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9(21),3075-3080)和ABT773(WO9809978(1998),J.Med.Chem.2000，43,1045)。但是，这些被描述的药物至今无一能克服金黄色葡萄球菌(!S似p/ij/ococcMS在结构上对MLSB的抗药性。因此，本发明提供了具有改善的生物学性质的式i的新大环内酯抗生素以及这些化合物的药学上可接受的^口成盐或它们体内的可裂解的酯，其结构式为其中R1为氢、氰基或Y-X-Q基团；Y为S、SO、S02、NH、NCH3、CH20、CH2NH、CH2NCH3或CO;X为键或由C、N、0和/或S組成的至多9个原子的线性基团，其中至多2个原子可为N，一个原子可为O或S,—个碳原子可以CO基团的形式出现，一个硫原子可以S02基团的形式出现，两个相邻的C原子可以-CH-CH-或-OC-形式出现；Q为氬、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代；R2为氢或氟；r3为甲基、-(CH2)3-r5、-(:11203=<:11画115或-<:1120<:-115;R5为杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可被进一步取代;Z为氧或NOR、R4为氢、烷基、杂环基、芳基、杂环基烷基或芳烷基；*表示手性中心，为(R)或(S)构型，即包括非对映体混合物和单独的立体异构形式，前提是当下迷情况发生时，那么W为氢，W为甲基且Z为氧的情况不同时发生R1为氢、氰基、-S(L)mR6、-S(0)(L)mR6或-S(0)2(L)mR6;代表腸(CH2)n-或画(CH2)nZ、CH2)n-;m为0或1;H为1、2、3或4;n'为0、1、2、3或4;Z1为O、S或NH;且R6为氢、烷基、杂环基或芳基，其中杂环基和芳基可4皮进步取代。上文所定义的化合物是新的，并且对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌具有有效的抗菌性质。所以，它们可以用作对抗革兰氏阳性病原孩史生物如葡萄球菌(s似p/^/ococ")、链球菌(s^印tococd)和肺炎球菌(/mw挑oo^")和某些革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌(好.？V^i^"zfle)的药物，也可以用作治疗或预防人类或兽类易感微生物感染的药物。此处所用术语"烷基"指具有1-12个碳原子的饱和的直链或支链烃基，优选具有l-6个^^、子。这样的基团为如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、戊基、己基等。术语"卣素"指氯、溴或碘。术语"芳基，，指单环或多环的具有6-14个碳原子的6元芳族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。所述基团可被l、2、3、4或5个选自下列基团的取代基进一步取代，例如苯基；烷基；低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙IL^或正-丁M;卣素；羟基；烷基M;二烷基M;硝基或氰基。它们可以彼此相同或不同。在多个取代基同时与芳基连接时，这些取代基可以彼此相同或不同，并也包含在本发明的范围内。例如二甲氧基-苯基指两个甲氧基同时连接在苯基环，在2，3-位；2,4-位；2,5-位；2,6-位；3，4-位；3，5-位和3,6-位。取代的芳基环的示例为p-甲氧基-苯基、p-二甲基氨基-苯基、p-氰基-笨基、5-(二甲基絲)-l-萘基、2，4-二曱氧基苯基、2，-甲氧基-1，1'-联苯基、3，4-二曱基苯基。此处所用术语"杂环基"指不饱和或饱和的未取代的或取代的5-、6-或7-元(单或双环的)杂环环系，其中至少含有一个选自氧、氮和/或硫的杂原子。杂环取代基的示例包括但不限于如下基团哌梵基、吗啉基、2-、3-或4-p比咬基、吡咯烷基、艰噢基、lH-吡唑-l-基、1H-咪哇-l-基、1H-咪唑-2-基、吡溱基、嘧咬基、峻溱基、吡唑基、三噪基、瘗哇基、瘗二啖基、巧悉二峻基、三唑基如1H-[l，2，4]-三唑-l-基、1H-四唾基、2H-四喳基、噻吩基、呋喃基(2-呋喃基或3-呋喃基)、1H-氮杂萆基、四氢噻吩基、3H-l，2，3-嗜、噻唑基、1，2，3-噁二唑基，1,2,5-噁二疏杂环基(1，2，5-oxadithiolyl)、异巧恶哇基、异噻唑基、4H-l,2,4-巧恶二嚷基、1,2，5-恩蓉嚷基、1，2,3，5-噍噻二嗪基、1，3,4-噻二氮杂萆基、1，2，5,6-喁三氮杂萆基、1，6，3，^二嗜、二硫杂环庚烷基(dioxadithiopanyl)、巧恶唑烷基、四氢瘙哈基等，或稠合的杂环环系，如会啉基，例如喹#~8-基、奮眷5-基、会#"2-基、喹啉-6-基、会啉-3-基、异会啉基(6-异查啉基)、喹喳啉基、1H-苯并三喳基、lH-咪唑并H，5-c]吡咬基、5H-咪唑并[4，5-c]吡咬基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-l-基、3H-咪唑并[4，5-b吡咬-3-基、1,2，3，4-四氢-会啉基、1，2，3，4-四氢-异会啉基、噻吩并[2,3-b]吡淀基、苯并噻哇基(如2-苯并噻唑基)、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢壹啉基、嘌呤基如9H-嘌呤-9-基、6-#j^-9H-噤呤-9-基、1H-嘌呤-6-基、1H-2，3-二氢吲咮-l-基、2,1,3-苯并巧悉二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-4-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-苯并[1)1噻吩-3-基、3,4-二氢-lH-2-氧代-喹啉-6-基。芳基或杂环基可进一步被一或多个取代基取代。这样的取代基包括，如上文所定义的烷基基团；或烷氧基，如甲lL基、乙氧基、丙M或丁氧基；卤素，如氟、氯、溴或碘；卤代烷基，如三氟甲基、三氯乙基；硝基;氨基；烷基M;二烷基氨基；烷石tt;巯基；羟基；氨曱酰基；M基团；氧基基团；或如以上定义的未被取代的或取代的芳基，或杂环基。在多个取代基连接在杂环基团上时，这些取代基可以彼此相同或不同，并也包含在本发明的范围内。例如二甲基吡咬基指两个甲基取^&连接在吡p克&的化学上可能的位置。例如，两个曱基取代基连接在2-吡t基的3，4-位、4，5位-、5,6-位、3,5-位、3，6-位和4，6-位。两个甲基取代基连接在3-吡。定基的2,4-位、2，5-位、2，6-位、4,5-位、4，6-位和5，6-位。两个甲基取代基连接在4-吡咬基的2，3-位、2，5-位、2，6-位和3，5-位。取代的杂环基团的示为例如5-(2-吡"^)噻汾-2-基、5-甲基-3-异噁唑基、5-氰基吡咬-2-基、6-(lH-咪唑-l-基)-3-吡哽基、6-(lH-吡峻-l-基)-3-吡咬基、6-溴代-2-甲基-喹唑啉-4-基。杂环基团的特別优选的取代基是烷基、烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或未被取代的或取代的芳基。优选的取代的杂环的示例为1H-嘧咬-2，4-二酮-l-基、lH，3H-嘧"定-2，4-二酮-5-甲基-l-基、1H-嘧淀-4-氨基-2-酮-l-基、6-fe^-9H-噤呤-9-基、6-二甲基氨基-9H-噤呤-9-基、4-苯基-lH-吡唑-l-基、3-(吡咬-3-基)-lH-吡唑-l-基、3-(吡梵-4-基)-lH-吡唑-l-基、3-(吡淀-3-基)-lH-咪唑-l-基、3-(吡咬-4-基)-lH-咪唑-l-基、3-(他梵-3-基)-lH-fl，2，4三唑-l-基、3-(吡啶-4-基)-lH-[l，2，4三唑-l-基和2-氧-1，2，3，4-四氢-查啉-6-基。在组合词"杂环基烷基，，和"芳烷基"中，"杂环基"、"芳"(芳基)和"烷基"部分的含义如上所述。优选的基团Q为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>另外优选的基团X为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>进一步优选的基团Q为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>符号X代表一个鍵，即为"不存在"，或间隔基(spaeer)，间隔基为如上定义的至多9个原子的线性基团。至多9个原子的线性基团还可具有另外的氢原子，以使亚甲基基团的C原子饱和或使M基团的N原子饱和。优选此间隔基含有2到5个原子。优逸的基团X为(CH2)n、(CH2)mOCH2、(CH2)2NCH3(CH2)2和(CH2)pCOW,其中n和p为l-3，m为0-3，W不存在或者为O或NH。另外优选的基团X为(CH2)n,(CH2)mOCH2、(CH2)2NCH3(CH2)2、CH2CH2NH和(CH2)pCOW，其中n和p为1-3，m为0-3和W不存在或者为O或NH。优选的基团Y为S、S02和CO，特别是S。另外的优选的基团Y为CH2。、NH和CH;tNH。Y和X的组合为对Y-S，X为乙基、丙基、CH2CO、CH2COCH2、CH2CONR、CH2CONRCH2、CH2CONRCH2CH2、CH2CH2CONR、CH2CH2CONRCH2、CH2CH2NRCO、CH2CH2NRS02、CH2CH2NRCOO、CH2CH2OCH2、CH2S02NR、CH2S02NRCH2、CH2CH2OCONR、CH2CH=CH或CH2C=C;对Y=CO,X为NRCH2，NRCH2CH2或NRCH2CH2CH2;对Y-CH20,X为CONR、CONRCH2、CH2CH=CH或CH2C=C;对Y=NH、CH2NH或CH2NHCH3,X为COCH2、COCH2CH2、COCH2CH2CH2、COO或COOCH2;在以上定义中R为氢或甲基。优选的基团R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>200810096567.8说明书第12/94页<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(iS鄉/y,/"ctfc""arwm"')和肺炎链球菌(5^印似coct'"s/wew附0mVi^)有4艮好的抗菌活性。因此，它们可以用作治疗感染性疾病的药物，特别是用于治疗由葡萄球菌引起的感染性疾病，如败血症、皮肤和软组织感染，夕卜伤、手术或异物插入造成的深度感染、心内膜炎、肺炎、关节炎、粘液嚢炎和骨髓炎，或由链球菌引起的感染，如败血症、皮肤和软组织感染，外伤、手术或异物插入造成的深度感染、心内膜炎、扁桃体咽炎、肺炎、支气管肺炎、耳炎、窦炎和猩红热。此外，式I化合物可以用作治疗如下病菌引起的感染的药物粘膜炎莫拉氏菌(3/<^*0;^//"c"紐frAflftX)、嗜血菌属亚种(fl^《iwtf/^z7"ss//.)、奈'瑟、氏菌属亚种(iVWssew'"spp.)、军团菌属亚种(丄"iVm^/flsp/i.)、枝原体属亚种(co/^flswiasp/.)、解脲尿4支原体(t/re"//fl^挑fl"w"/W'c"鹏)、立克次氏体属亚种(IWcA:"加'flsp/>.)、巴尔通氏体属亚种(5flrt卵e/Zfl5^p.)、伯氏考克斯氏体(C欣W,"6wfMe抬)、衣原体属亚种(C7i/fl附j必"s/^.),或分才支杆菌属亚种(AfyC0dflC^7YllM5/p.)、诺卡氏菌属亚种(iVocflnftflsjp.)和放线菌属亚种(y4C7i細jces印/.)的敏感菌林。本发明化合物的抗菌活性根据标准微量稀释技术进行测定(临床实验室才示准国家委员会(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards),2000.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobieally，第5版.认可标准M7-A5.临床实验室标准国家委员会，Wayne，Pa)。以最低抑制浓度(MICs)(微克/毫升)表示的活性见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>200810096567.8转溢*被20/945t<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>本发明化合物可用作药物。它们具有很好的口服吸收特性。因此,本发明另外的实施方案为含有式I化合物、它们药学上可接受的酸加成盐或体内可裂解的酯的药物，这些药物用于治疗和预防感染性疾病，如以药物制剂的形式经肠(口服)给药。根据本发明的产品可通过例如口服给药，如采用以下形式片剂、包衣片剂、糖衣剂、石更或软的明胶胶嚢、溶液、乳液或混悬液；或通过直肠给药，如栓剂；或通过胃肠外给药，如注射给药；或通过局部给药。优选口服给药。含有这些化合物的药物组合物可用本领域技术人员熟知的常规方法制备，如把这些成分与适当无毒的惰性的药学上可配伍的固体或液体载体材料混合制成一定的剂型，并且如有必要，还可加入常用的药物辅助剂。可以将所述化合物最终配制为适当的经口服、肠胃外或局部给药的药物组合物形式。本发明的组合物可以任选包括在常规药物制备中使用的各种辅助剂。因此，在将上迷组合物制备为口服制剂形式时，可使用以下任选的成分填充剂，如氢氧化铝-碳酸钾同沉淀物、磷酸二钩或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉；以及润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钩等。但是，必须指出在此列举的任选成分仅为示例，本发明并不限于使用这些组分。其它本领域所熟知的辅助剂也可用来实施本发明。除了无机物外，也可以采用有机物作为载体。所以，对于片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬明胶胶嚢，可采用的载体为如乳糖、玉米淀粉或其矛;t生物、滑石粉、硬脂酸或硬脂酸盐。软明胶胶嚢可采用的载体为如植物油、蜡、脂肪及半固体和液体多元醇(这取决于所采用的活性物质的特性；然而，软明胶胶嚢通常不需要载体)。在制备溶液和糖浆剂时，可采用的载体为如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。制备栓剂时，可采用的载体为如天然油或硬化油、蜡、脂肪及半固体和液体多元醇。药物辅助剂为常规的防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、緩冲剂、包衣材料和抗氧化剂。式I化合物及其酸加成盐或体内可裂解的酯可用于胃肠外给药。在此情况下，优选制成注射用制剂，如冻干剂或可稀释于常规溶剂中的干粉，这样的溶剂为例如水或等渗盐溶液。式I化合物及其酸加成盐或体内可裂解的酯可用于局部给药。在此情况下，优选制成这样的制剂，如膏剂、霜剂或凝胶剂。对于预防和治疗哺乳动物(人类和非人类)的感染性疾病，通常日剂量为约10毫克到约2000毫克，特别是约50亳克到约10O0毫克，具体剂量由本领域普通技术人员根据经验，参照哺乳动物的年龄、病情及预防或治疗的疾病的种类决定。日剂量可一次或多次给药。预期平均单剂量为约IOO毫克、250毫克、500毫克和1000亳克。可通过使如下通式的化合物脱去酰基来制备本发明的化合物其中RLR3、Z和A与所述定义相同，Rpi为乙酰基或苯甲酰基，而且，如果需要，可将获得的式I化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐或体内可裂解的酯。反应步骤可按照如下方案1-11实现，首先由已知化合物制备式A的原料化合物，进而得到终产物式I化合物。在下面一般性讨论和制备实施例中，使用了某些缩略词，包括TLC薄层层析HPLC高效液相层析DMSO二曱基亚砜，DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯DIPEA二异丙基乙胺(Huenig，s碱)，DIAD偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropylazadicarboxylate);DMF二曱基甲酰胺，THF四氢吹喃，DCC二环已基碳二亚胺，DMAP4-二甲基氨基吡啶，EDOHClN-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基二亚胺盐酸盐，Rf指化合物在薄层层析上的保留值；KCVBu叔丁基钾；MS质语，NMR核磁共振；ISP离子喷雾。方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本发明化合物可用本领域所熟知的方法制备，如通过对容易获得的式VI中间体进行化学改性(方案l)，其中Rpi可为例如乙酰基、苯甲酰基等，Rp2为乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基等，R为甲基、烯丙基或炔丙基。式VI化合物可根据已公开的方法，采用红霉素或克拉霉素制备。其中W为烯丙基或炔丙基、Rpi和Rp2如以上所定义的式III化合物，可按如下描述的方法采用红霉素制备，例如，Clark等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，815-819和WO0078773中描述的方法。其中lf为甲基、Rpi和Rp2如以上所定义的式III化合物，可通过商业获才寻的克拉霉素与适当的酸肝或酰氯反应，顺序地或同时地对克拉霉素中的2，-和4"-羟基基团加以保护来获得(方案1，反应A)，例如根据Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340-2345中和Kashimura等在J.Antibiotics,2001，54，664-678中所述的方法。可将式III化合物转化为式VI化合物(反应B和C)，其方法类似于下面的文献所描述的方法Baker等在J.Org.Chem.1988，53,2340-2345中描述的方法。做为选择，R7=CH3的式VI化合物也可通过在回流的三乙胺中用碳酸亚乙酯处理克拉霉素(II,R^CH3)获得(反应D)，其方法例如下面的文献所描述Elliott等，J.Med.Chem"1998,41，1651-1659，或通过在热的DMF中用碳酸亚乙酯和碱(例如碳酸钾)处理克拉霉素，优选在温度110。C下进行，然后在非质子溶剂中与适当酸酐反应(反应E)来保护2，-和4"-羟基基团而获得，类似方法由如Kashimura等在J.Antibioties，2001，54,664-678中描迷。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>如方案2所示，可使式VI化合物进一步反应在氯化溶剂(如二氯甲烷)中，通过用适当的羧酸(I^CH2COOH)、DCC和DMAP处理，可将式VI化合物在12位的羟基基团酯化(反应F1，方案2)。根据Ri的特性，也可通过两步过程合成式VIII化合物，其中如上描述，首先使12位的羟基基团与2-氯乙^A应，得到式VII化合物(反应F2)。然后在丙酮中、在碱(例如DBU)存在的条件下，用适当的亲核试剂RiH处理中间体，得到VIII化合物(反应G1)。如果用四丁基氰化铵处理式VII化合物，则可一步得到其中W为氰基的式IX化合物，而无须加入任何碱。在非质子溶剂(如DMF或THF)中，通过用碱金属碱(如NaH或叔丁醇钾)处理式VIII化合物(反应H1),可得到式IX化合物，为各种比率的非对映异构体混合物。于室温、在醇类溶剂(如甲醇或乙醇)中，用l-5。/。HCl处理中间体IX,可制备其中Z-O的式XI化合物(反应K1)。为获得其中Z=NOR4的式XI化合物，可首先使化合物IX与适当的羟胺(R"ONH2)在乙醇、异丙醇、丁醇或吡啶等的溶剂中反应12至72小时，反应温度范围为R'O、反应R1->O1(当117=烯丙基或炔丙基时)80。C至120。C，可得到式X化合物(反应I),可参见如EP1088828或EP1132392。随后按如上描述方法，对这些中间体进4亍处理，从而获得其中Z=NOR4的式XI化合物(反应K2)。化合物XI的氧化反应可通过在氯化溶剂(如二氯甲烷)中使用EDC*HC1、DMSO和三氟乙酸吡咬镥进行，或者在氯化溶剂(如二氯甲烷)中使用1，1，1-三乙^-1，1-二氩咖l,2-苯并间二氧杂环戊烯(benziodoxol)-3-(lH)-酮(Dess-Martin试剂)进行，从而得到式XII化合物(反应L1)。然后如果需要或者脱保护(对R^CHs而言)，可按照方案3和4，使式XII化合物进一步反应，所述反应在温度范围WC至80。C、在醇类溶剂(如甲醇或乙醇)中通过搅拌式XII化合物佳i应进行12至72小时，得到游离的式I的2'-羟基化合物，为单一非对映异构体(反应M1)。当If为烯丙基或炔丙基时，依据反应变通方案R"1入基团R5,得到化合物XIII,此方法即为所谓的"Heck反应，，(在式XII中，R7=烯丙基)或所谓的"Sonogashira反应，，(在式XII中，117=炔丙基)。在为"Heck反应"情况下，通过使化合物XII与化合物Lg-RS反应获取式XIII化合物，在化合物Lg-R5中，R5如以前所定义且Lg代表一个离去基团，如溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、^t酸根或p-曱糾酸根。优选使用情性有机溶剂，如二^i、烷、四氬p夫喃、N,N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺。该反应优选在下列物质存在的条件下进行，碱，如碱金属碳酸盐，和/或叔胺，如三(低级烷基)胺如三乙胺、三-n-丁基胺、二异丙基乙胺或N-乙基哌咬，和催化剂，优选把络合物，例如钯(II)乙酸盐、双(三苯膦)钯(II)二氯化物、双(三苯膦)钯(II)二乙酸盐、四(三苯膦)钯和三苯膦或三-o-甲苯基膦，任选还加入相转移催化剂，如四烷基铵盐，如四丁基溴化铵。"Heck反应，，优选温度在大约40°C至反应混合物的沸点之间进^f亍。在为"Sonogashira反应，，情况下，可通过117=炔丙基的化合物XII与化合物Lg-RS反应获取式XIII化合物，在化合物Lg-R5中，R5如以前所定义且Lg代表一个离去基团，如溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、M酸根或p-甲M酸根。优选使用惰性有机溶剂，如二喷、烷、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。反应优选在下列物质存在的条件下进行，碱例如仲胺，如二乙胺或二异丙基胺，或叔胺，如三(低级烷基)胺例如三乙胺，三-n-丁基胺，二异丙基乙胺或N-乙基哌啶，以及催化剂，优选钯络合物，如钯(II)乙酸盐、双(三苯膦)钯(II)二氯化物、双(三苯膦)钯(II)二乙酸盐、四(三苯膦)钯、碘化铜(I)和三苯膦或三-o-甲苯基膦，任选加入相转移催化剂如四烷基铵盐，如四丁基溴化铵。"Sonogashira反应，，优选在大约0。C至反应混合物的沸点之间进4亍，休选室温。如此获得的"Heck"和"Sonogashira，，产物XIII，即其中R30为-CH2CH=CH-R5或-CH20C-R5的化合物，可通过催化氩化作用饱和成为R^-(CH2)3-R5的化合物，该反应采用钽催化剂、在低级链烷醇(例如乙醇)或乙酸乙酯中、在温度0。C至80。C之间进行，优选在室温下进行。如上述IV^反应所示，使化合物XIII脱保护，得到具有游离2'-羟基的化合物Ia(反应M2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在方案3中，按照反应O,于0。C至室温、在二氯甲烷中、在有机酸(优选三氟乙酸)存在的条件下，将化合物XII经硫-烷基化试剂(优选3-硝基-2-吡咬基亚磺酰氯)处理20分钟至24小时，优选1小时，可制备其中Rp4为如3-硝基-2-吡啶基的二硫化物的化合物XV，在化合物XII中，Ri为-S-Rp3且Rp3为疏保护基团如节基、4-甲氧基千基、3，4-二甲氧基苄基或4-硝基-苄基，优选4-甲氧基千基，且Z、R^和R7如前文定义(化合物XIIa)。在0。C至室温、在有机溶剂如甲醇、二甲基甲酰胺乙基或二氯甲烷中，在少量K存在的条件下，化合物XIIa也可用二甲基(甲辟u基)锍四氟代硼酸盐处理1小时至24小时，优选6小时，获得其中Rp4=甲基的化合物XV(类似处理适用于Rp4为其他烷基的化合物)。按照反应P，于0'C至6(TC(优选室温)、在溶剂(例如丙酮水溶液、二甲基甲酰胺水溶液、二嗜、烷水溶液或四氬呋喃水溶液，优选二甲基甲酰胺水溶液)中，用还原剂如三烷基膦(优选三丁基膦)，或三芳基膦(优选三苯基膦)，处理式XV化合物1分钟至1小时优选15分钟，可产生化合物XVI。按照反应Q，将化合物XVI(优选不经分离)直接在与反应P相同的溶剂中用式Q-X-Lg化合物处理。在式Q-X-Lg化合物中，Q和X如以前所定义且Lg为一个离去基团，如氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、p-甲M酸根、三氟乙磺酸根或乙烯基(在此情况下，X代表羰基或磺酰基)。该反应优选在下列物质存在的条件下进行，碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾、碳酸铯或碳酸氬钠，或有杌喊，如三乙胺、N國乙基N,N-二异丙基胺，1,8誦二氮杂双环[5.4.0十一碳-7誦烯或1，5-二氮杂双环4.3.01壬-5-烯，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0十一碳-7-烯，反应温度为0。C至50。C，优选20。C。在反应混合物加入催化量的碘化物盐会有利于反应，优选碘化钠。在化合物XIIa的12位引入氟(反应N"可通过本领域技术人员熟知的方法进行，用强碱如氩化钠、氬化钾、二异丙基氨化锂、六甲基二甲硅烷基氨化锂、六甲基二甲硅烷基氨化钠或叔丁醇钾，优选氲化钠或#又丁醇钾，并加氟化剂如N-氟-双-(M酰基)-胺或1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂(出&201^)-双环[2.2.2辛烷双-(四氟硼酸盐)(Selectfluor)处理化合物XIIa。该反应优选在惰性有机溶剂(如二乙醚、四氬^^喃或二甲基甲酰胺，优选二曱基甲酰胺)中在惰性环境下进行，温度在约-80。C和+20。C之间，优选-2(TC。可将化合物XVII转化为化合物Ib，这可通过脱保护反应M3，或"Heck"/"Sonogashira"反应R2以及脱保护反应1>14进行，这类似于方案2中的反应M1、Ri和M2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(当R^烯丙基或炔丙基时)R"与XIII中相同式XII化合物，其中W为CO-Rps且Rp5代表千M、p-甲氧基千氧基、甲氧基或t-丁氧基，RPl、！^和Z为如上所定义(化合物XIIb)，可按方案4描述的方法进一步修饰。在第一步(反应S)中，进行酯部分的裂解，在Rp产苄氧基和p-甲氧基千氧基情况下，该反应在溶剂(例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或THF)中、在催化剂(例如披钯炭等)存在的条件下进行，温度范围从0。C到80。C，优选室温，用氩气处理l小时至24小时、优选6小时，方業4可获得式XIX化合物，为不同比率的非对映异构体混合物。在Rp产甲氧基情况下，该反应在水和甲醇混合物(优选3:1)中进行，温度范围从0。C到20°C，优选5""C，将化合物用LiOH处理5至30小时，优选15小时。在Rps-t-丁氧基情况下，温度范围从10-40。C，优选25。C，将化合物在二氯甲烷中用三氟乙酸处理30分钟至5小时，优选2小时；或者在醇类溶剂(例如曱醇或乙醇)中用1。/。-5。/。HCl在室温下处理1至24小时，优选12小时，可获得式XIX化合物的不同比率的非对映异构体混合物(参见T.W.Green等，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1999.)。然后，在温度范围从0。C至室温、在有fe氛(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在的条件下，任选加入4-(二甲基M)吡咬(DMAP)和/或1-羟基苯并三唑(HOBT),在溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、DMF或THF)中，使用偶合试剂使式XIX化合物与适当的Q-X-H化合物偶合1到24小时，可获得式XX化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应T1),在Q-X-H化合物中，X具有末端氮原子，所述偶合试剂为如1，3-二环已基碳二亚胺(DCC)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙絲二亚胺(EDC)、双(2-氧代-3-嗜、唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-双(四亚甲基)脲错四氟硼酸盐、O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四曱基脲错六氟磷酸盐、苯并三喳-l-基氧基三吡咯烷六氟磷酸锈或氯甲酸异丁酯。其中R^CHb的式XX化合物可按照如上描述过程进行2'位脱保护，获得式Ic化合物的单一非对映异构体(反应M5)。在R"-烯丙基或炔丙基情况下，使化合物XX分别经历如上描述"Heck"或"Sonogashira，，反应，从而产生式XXI化合物(反应R3)。然后按如上描述进行这些化合物的脱保护，获得式Ic化合物的单一非对映异构体(反应M6)。Id其中R7=CH3、Z-O和Rpi为如上定义的式XIX化合物的羧,团可通过下列方法还原在-78。C至25。C温度下、在溶剂(如THF)中，用还原剂(如BH3)还原1小时到24小时，优选3小时，可产生式XXII化合物的不同比率的非对映异构体混合物(方案5，反应U)。然后用烯丙基叔-丁基碳酸酯(可按照WO0078773中描述的方法制备)进行式XXII化合物的羟基基团的烷基化，可获得式XXIII化合物(其中X为烯丙基和Q反应u如方衆S<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>为H)的不同比率的非对映异构体混合物(反应V),此过程类似于WO0078773描述的反应，该反应的温度范围从50。C至溶剂沸点，该反应在如三(二亚苄基丙酮)二钯和1，4-双(二苯基膦)丁烷存在的条件下、在非质子溶剂(如THF)中进行2小时。做为选择，也可以采用类似于Clark等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10，815-819中描述的条件，于0°C的温度下、在碱(例如t-丁醇钾、氢氧化钾或氢化钠)存在的条件下、在DMSO和THF混合物中，使化合物的羟基基团与炔丙基溴反应1小时，可获得式XXIII化合物(其中X为炔丙基，且Q为H)的不同比率的非对映异构体混合物。随后，使其中Z、RPl、X和Q为本歐落所定义的式XXIII化合物，在X-烯丙基情况下进行如上描述的"Heck"反应，或在X-炔丙基情况下进行如上描述的"Sonogashira"反应，可产生式XXIV化合物(反应R4)。这些化合物在2，位上进行如上描述的脱保护反应，获得式Id化合物的单一非对映异构体(反应M8)。在温度范围从WC至溶剂沸点、在溶剂(例如二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯)中，优选在碱(例如三乙胺、DBU或吡咬)存在的条件下，使式XXII化合物与异氰酸酯反应5到24小时，得到式XXIII化合物，而后脱4呆护荻得式Id化合物的单一非对映异构体(反应M7)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>R^与XIII中相同其中ZO,lf为甲基、烯丙基或炔丙基且Rp!为如上所定义的式XIX化合物可进一步改性，具体见方案6。在第一步中，使化合物XIX经历所谓的Curtius重排反应(反应W1):该反应通过在温度范围从25°。至溶剂沸点、在溶剂(例如苯、甲苯或乙腈)中与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺反应进行。l小时后加入苯甲醇、p-甲氧基苯甲醇、叔-丁醇、2-三甲基曱珪烷基乙醇或水，将混合物加热到50。C至110°C，反应5到24小时。做为选择，同样的起始材料可用氯甲酸乙酯和三乙胺在丙酮和水混合物中、在从-5到l(TC(优选(TC)处理1-2小时。然后加入迭氮化钠并将混合物在同样温度下再搅拌1到5小时。如果在反应混合物中加入任一以上提及的醇类，那么游离胺可从中间体氨基甲酸酯中释放，这取决于醇类的性质，另外可加入H;j/Pd/C(在苯甲醇或p-甲氧基苯甲醇情况下)，HC1或三氟乙酸酸(在^u丁醇情况下)或四丁基氟化铵(在2-三曱基甲珪烷基乙醇情况下)，可产生式XXV化合物的不同比率的非对映异构体混合物，该反应可才艮据T.W.Green等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1999中描述的标准方法进行。如果在Curthis重排反应中形成的中间体异氰酸酯与有末端NH或OH基团的化合物Q-XH反应，那么式XXVI化合物可由化合物XIX—步产生(反应W2)。在方案4反应f描述的条件下，使化合物XXV与适当的羧酸偶合(反应X";或4故为选择，在-78。C至室温、在胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)存在的条件下、在溶剂例如二氯甲烷或THF中，与适当的酰氯、氯甲酸酯或磺酰氯偶合1小时到24小时，可获得式XXVI化合物不同比率的非对映异构体的混合物。可按如上描述过程，使其中R^CH3的式XXVI化合物的2'位脱保护，获得式I化合物单一非对映异构体(反应M9)，或在117=烯丙基或炔丙基情况下，使化合物XXVI经历如上描述的Heck或Sonogashira反应，得到式XXVII化合物(反应R5)。然后按如上描述的方法，使这些化合物脱保护，获得式Ie化合物的单一非对映异构体(反应M1())。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>按照Elliott等在J.Med.Chem.，1998,41，1651-1659中描述的方法，可4吏其中R卩为如上所定义且Rpi和Rp2为如上所定义或H的式XXVIII(-III)化合物转化为其中Rpi为如上所定义但非H的式XXIX化合物(反应Y)。然后按照方案2描述的方法，使化合物XXIX的3位的幾基氧化(反应L2),随后按照方案3描述的方法在所得产物的2位进行氟化，得到式XXXI化合物(反应N2)。然后采取两步过程或如方案2中详迷的方法，使式XXXI化合物的12位的羟基基团酯化，得到式XXXIII化合物(反应^和G"或反应F3)。然后在类似方案2所描迷的条件下，使式XXXIII化合物环化，得到式XXXIV化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应H2)。然后按如上描述的方法，使R^CH3的式XXXIV化合物在2，位脱保护，可获得式If化合物单一非对映异构体(反应M11)，或在R^烯丙基或炔丙基情况下，使化合物XXXIV分别经历如上描述"Heck"或"Sonogashira，，反应产生式XXXV化合物(反应R6)。然后按如上所述的方法,使这些化合物脱保护，获得式If化合物单一非对映异构体(反应M12)。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>反应M13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>反应N3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>如方案8所示，按如上所述方法，将其中R3、Rpi、Q和X为如上所定义且Y如上定义(不包括SO、S02和CO)的式XXXVI化合物于12位进行氟化，得到式XXXVII化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应N3)。然后按如上所述方法，使这些化合物脱保护，获得式Ig化合物的单一非对映异构体(反应M13)。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>于0。C至室温下(优选0匸)、在溶剂(例如二氯甲烷)中，用2-2.5当量的3-氯代过苯曱酸(mCPBA)和4-5当量的NaHC03处理式XVIII化合物1小时3小时(反应Z1)。于室温下，用焦亚硫酸钠水溶液处理有机层5分钟到24小时，还原在反应中在糖基的二甲基氨基上形成的N-氧化物，得到式XXXVIII化合物的非对映异构体混合物。做为选择，如果适当，将N-氧化物按照标准方法进行催化氢化还原。然后如上所述过程(反应M3),将式xxxvm化合物在2'位上脱保护，获得式Ih化合物的不同比率的非对映异构体混合物，或按如上所迷方法但于室温下，进一步氧化1到48小时，经还原N-氧化物后产生式XXXIX化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应Z2)。化合物XXXIX也可以一步获得(反应Z3)，即于0。C至室温下，使用3，5-10当量的氧化剂和7-20当量NaHC03处理5到48小时并随后按如上所迷过程处理。然后按如上所述过程，将式XXXIX化合物于2，位上脱保护，获得式Ii化合物的单一非对映异构体(反应M15)。在Q被易氧化的取代基如M进一步取代的情况下，需将这些取代基在石克化物XVIII被氧化前加以保护。本领域熟知的适当的保护基团可按照T.W.Green等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1999中描述的标准方法引入。氧化后(反应Z1、乙2或Z3),可按T.W.Green等人描迷的标准方法脱除保护基团。反应M17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>反应R7(当R、烯丙基或炔丙基时)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>R"与XIII中相同将式XXII化合物、三苯膦和HN3溶解于溶剂(例如笨或THF)中，在-78。C至室温，用偶氮二甲酸二乙酯处理1到24小时。再加入相当量的三苯膦，3到24小时后，在20。C至50。C，加入水或稀盐酸，得到式XL化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应AA)。然后按照方案6反应XM笛述的方法，将式XL化合物进一步改性，得到式XLI化合物的不同比率的非对映异构体混合物(反应X2)。然后按如上所述方法，使式XLI化合物在2，位上脱保护，获得式Ij化合物单一非对映异构体(反应M16)，或在方菜10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>反应x2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>反应M16(当R、CH3时)R、烯丙基或炔丙基情况下,使化合物XLI分别按如上所述经"Heck"或"Sonogashira"反应，得到式XLII化合物(反应R7),然后按如上所述方法，使这些化合物脱保护，获得式Ij化合物单一非对映异构体(反应M17)。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R7和RPl如上所述且RP6为氨基保护基(如叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄氧基羰基(Z)或烯丙氧基羰基(Alloc)，优选叔丁氧基羰基)的式XLIII化合物，可按方案2描述的方法用N-保护的2-氨基乙硫醇根据反应G获得。通过裂解其M保护基Rp6,使式XLIII化合物转化为式XLV化合物。M保护基(如叔丁氧基羰基)可通过酸水解裂解，优选加入可被卣化的低级链烷酸。优选使用甲酸或三氟乙酸。该反应在酸中或在共溶剂(如卤化低级链烷烃，如二氯甲烷)存在的条件下进行，优选采用室温，尽管可在稍低或稍高温度下进行(温度范围约-30。C至+40。C)。在催化剂(披钯炭)存在的条件下、在溶剂(如乙醇、曱醇或乙酸乙酯)中通过在常压下氢化进行苄氧基羰基的裂解。烯丙基羰基的脱除可通过在清除剂例如三甲M烷基二甲基胺存在的条件下，通过把(O)催化的烷基转移反应进行，方法可参见TetrahedronLetters,33,477,-480(1992)。作为选择，可首先按方案9描迷的方法，将式XLIII化合物氧4^为式XLIV化合物，而后按如上所迷的方法将式XLIV化合物转化为式XLV化合物。使式XLV化合物粗品在方案4反应T1描述的条件下与适当的羧酸偶合(反应AC)，或做为选择在方案6反应X1描述的条件下与适当的酰氯、氯曱酸酯或磺酰氯偶合，得到式XII化合物。做为选择，在20。C和回流温度之间、在有积戚(例如三乙胺)存在的条件下、在质子溶剂(如乙醇或甲醇)中，使式XLV化合物与卣代芳族或杂芳族衍生物进行亲核芳族置M应1-48小时，可获得式XII化合物。该转换反应也可以在极性非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中进行，温度范围20。C至150。C进行l到24小时。交叉偶合也可由Pd(0)^物催化，方法可参见例如J.Org.Chem.1996,61,7240-7241。然后按如上所述方法，使化合物XII脱保护，获得式Ik化合物单一非对映异构体(反应M1)。按如上所述方法(反应R1方案2)，使化合物XII经历"Heck"或"Sonogashira"反应进一步转化。然后按如上所述方法，使终产物式Ik化合物脱保护(反应M1)。可按类似于如上所述化合物XIII中的方法，使"Heck"和"Sonogashira，，反应产物XVIII、XXI、XXIII、XXVII、XXXV和XLII饱和。下列实施例用于说明本发明，但无论如何不用于限制本发明的范围。实施例1:制备式I化合物，Ri为[(4-甲氧基苯基)甲基硫代，112为氟代，W为甲基且Z为氧，(3R或S,3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R,12S,15R，15aS)誦15國乙基-12-氟代八氢-8-曱氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基硫代1-4，6,8，10，12，153-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-(3-D-木吡喃己糖基(xylo-hexopyranosyl)l氧基l-2H-呋喃并2,3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H,12H)-四酮(I-1)。A〗(10E)-10，ll-二脱氬-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素2，-乙酸酯12-(氯乙酸酯)4"-(苯基甲基碳酸酯)(V!I-l)(方案2,式VII):在氩气下、于2小时内，向14克(15.4亳摩尔)(10E)-10，ll-二脱氬-ll-脱氧-6-0-甲基-红霉素-2，-乙酸酯-4，，-(苯基甲基碳酸酯)(VI)和566亳克DMAP的280毫升二氯甲烷溶液中，滴加4.38克(46.35亳摩尔)氯乙酸的70亳升二氯甲炕的溶液和9.56克(46.35亳摩尔)DCC的70亳升CH2C12的溶液。滴加后，于室温下进一步搅拌溶液2小时。在减压下使反应混合物体积减至100毫升，过滤除去不可溶解的沉淀。用50毫升5V。NaHC03水溶液洗涤滤液两次。依次用50毫升水和50亳升盐水洗涤有机层，经Na2SCXi干燥并蒸发，得到的油经快速层析纯化(1。/。NH30H在二氯甲烷/MeOH卯:10中)。将含有纯产物的部分合并、蒸发和减压千燥，得到15克(98。/。)无色泡沫状产品。MS(ISP):982.4(MH、iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号:0.90(t，3H)，0.93(d，3H)，1.12(d，3H)，1.18(d，3H),1.24(s，3H)，1.28(d,3H)，1.35(d,3H)，1.70(s,3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.40(d，1H)，2.67(m，1H),2.87(m,1H)，3.12(s，3H),3.24(m，1H)，3.32(s，3H)，3.56(m，2H)，3.81(m，1H)3.98(s，2H),3.86(m，1H),3.95(d,1H),4.07(d，1H)，4.29(m，1H),4.96(m，1H)，5.21(dd，2H)，5.71(dd，1H)，6.60(s，1H),7.35(s，5H)。B(10E)-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素2，-乙酸酉旨4"-(苯基甲基碳酸酯)12-[(4-甲氧基苯基)曱基l疏代]乙酸酯(VIII-1):在10克(IO.I毫摩尔)VII-1的400毫升丙酮溶液中，加入1.74克(11.4毫摩尔)DBU和催化量的碘化钠。一次性加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(1.66克，10.78亳摩尔)，得到的悬浮液于室温搅拌1.5小时。反应混合物用llCH2Cl2稀释，用400毫升5%的NaHC03水溶液萃取两次，经Na2S(X(干燥并蒸发，得到10.55克泡沫状米黄色化合物。粗产品不经纯化可用于下一步。MS(ISP):1100.6(MH,。C(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R,IOS，IIS，12R,15R,15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-P-D-木吡喃己糖基氧基卜ll-[[2,6-二脱氧-3-C-曱基-3-0-甲基-4-0-[(苯基曱氧基)羰基-a-L-核吡喃己糖基(ribo-hexopyranosyl)]氧基j-lS-乙基十氢-8-曱氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基硫代-4,6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5,13(3H，6H)-三酮，(IX-1)非对映异构体的混合物于氩气下，向3克(2.72毫摩尔)酯VIII-1的30亳升无水DMF的冰冷溶液中，一次性加入164毫克60%氢化钠油介軟液。产生的混合物在0。C下搅拌3小时，然后使其在50亳升乙醚和50亳升0.5MKH2P04溶液之间分配。有机层用50亳升3V。NaHCX)3溶液和50亳升盐水洗涤两次，经Na2S04干燥并蒸发，得到2.97克黄色泡沫状粗产品。D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R,9R，10S，US,12R,15R，15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-)8-D-木吡喃己糖基l氧基卜15-乙基十氢-ll-羟基各甲氧基-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基硫代-4，6,8，10，12，15统-六曱基-211-呋喃并2,3<]氧杂环十四烯-2，5，13(;311，611)-三酮，(XI-1)非对映异构体混合物将2.96克(2.69毫摩尔)IX-1溶解于150毫升含有3%HC1的甲醇中。溶液于室温放置24小时并蒸发。粗盐酸盐溶解于100毫升二氯甲烷，用50毫升5。/。NaHCO3和50毫升盐水洗涤两次，经Na2S04干燥并蒸发，得到2.8克粗产品，粗产品经珪胶层析纯化(用二氯甲烷/甲醇9:1洗脱)，得到1.52克无色泡沫。MS(ISP):808.5(MH+)。E(3R或S，3aR,4R或S，6R，8R，9R，10R，12R,15R,15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-^-D-木吡喃己糖基]氧基-15-乙基八氢各甲氧基-3-[(4-曱氧基苯基)甲基硫代-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2,3-c]氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮，(XII-l)非对映异构体的混合物于0。C、在氩气下，将19.6克15。/。重量的Dess-Martin试剂的二氯甲烷溶液在10分钟内滴加至1.5克(2.69亳摩尔)XI-1的130亳升二氯甲烷溶液中。于0。C下搅拌反应混合物1.5小时，室温下搅拌l小时。产生的黄色溶液用25毫升乙醚稀释，然后倒入148克10%Na2S203水溶液和13.5克饱和的NaHC03溶液的混合物中，搅拌1小时。分离有机层，用100毫升乙醚萃取两次7JC相。合并的有机层用100亳升3。/oNaHC03水溶液、100毫升水、100毫升盐水洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。用二氯曱烷/甲醇/氨水90:10:1进行洗脱经硅胶快速层析，得到1.34克(61%)米黄色保护的酮内酯的非对映异构体的混合物。MS(ISP):806.6(MH+)。F1(3R或S，3aR,4R或S,6R,8R,9R，10R，12S,15R,15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基H3-D-木吡喃己糖基]氧基H5-乙基-12-氟代八氬-8-甲氧基-3-(4-甲^S苯基)甲基!硫代l-4，6，8,10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮，(XIV誦1)于0。C、在氩气下，在200亳克(0.248亳摩尔)酮内酯XII-1的3亳升DMF的溶液中加入氢化钠(60。/o在油中，21.8亳克，0.546毫摩尔)。于0'C下搅拌混合物1小时。向冷却至-2(TC的橙色溶液中加入N-氟代笨璜胺(benzenesulfonimide)(86.1亳克，0.27亳摩尔)，0。C下搅拌混合物5分钟。然后通过于10分钟内滴加30亳克乙酸在0.7亳升DMF的溶液对反应混合物进行处理，用50毫升乙酸乙酯稀释并用25亳升3。/oNaHC03水溶液和35毫升盐水洗涤两次，经Na2S04千燥并蒸发。粗产品用二氯甲烷/甲醇/氨水95:5:1洗脱经硅胶层析纯化，得到40毫克(20%)淡黄色泡沫状目标化合物XIV-1。MS(ISP):824.2(MH+)，和145毫克(70%)XIV-1的N-氧化物衍生物MS(ISP):840.2(M+)。G](3R或S,3aR，4R或S，6R，8R,9R，10R，12S,15R,15aS)^15-乙基八氢-12-氟代-8-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]疏代-4，6，8，10，12，15a-六曱基-9-[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-^0-木吡喃己糖基1氧基卜211-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2,5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(I國l):将230毫克保护的酮内酯XIV-1溶解于5亳升曱醇，室温下搅拌72小时。减压下除去溶剂。残余物溶解于10亳升二氯甲烷中，得到的溶液与10毫升10。/。焦亚硫酸钠7JC溶液一起搅拌1小时。用饱和的NaHC03将溶液pH值固定为8并分离有机层。水层用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并的有机层经Na2S04干燥并蒸发。粗产品用二氯甲烷/甲醇/氨水90:10:1洗脱经硅胶层析純化，得到111m克(51。/。)目标化合物I-l，为单一非对映异构体。MS(ISP):782.3(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.91(t，3H)，1.04(d,3H),1.13(d，3H)，1.27(d，3H)，1.29(d，3H)，L31(s,3H),1.51(s，3H)，l，6-l,7(m,2H),1.78(d，3H)，2.26(s宽峰，6H)，2.64(s,3H)，2.98(q，1H)，3.31(m，1H)，3.56(m，2H),3.80(s，3H)，4.06(dd，2H)，437(d，1H)，5.42(dd，lH)，6.83(d，2H)，7.32(d，2H)。)。实施例2:制备式I化合物I-2，其中W为[(4-甲氧基苯基)曱基磺酰基，W为氟代，RS为甲基且Z为氧。Aj于0°C，向搅拌的65亳克(79孩傳尔)硫化物XVIII-1的3毫升二氯甲烷中的溶液中，加入46毫克(550微摩尔)碳酸氩钠和68亳克(276微摩尔)m-氯过苯甲酸。使混合物升温至室温并搅拌2小时。加入5亳升焦亚硫酸钠水溶液，搅拌两相体系l小时。溶液的pH值用饱和的碳酸钠溶液调整到pH9，用IO毫升二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用10毫升3VoNaHC03水溶液、10毫升盐水洗涤，经Na2S04千燥并蒸发，得到55毫克(81。/。)化合物XXXIX-2淡黄色固体。MS(ISP):856.3(MH+)。根据实施例1G所描述的方法，进行XXXIX-2脱保护，得到I-2单一非对映异构体，为无色固体。MS(ISP):814.3(MH+)。。力-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.94(t，3H)，1.03(d，3H)，1.12(d，3H)，1.24(d，3H),1.28(s，3H),1.30(d，3H),1.61(s,3H)，1，55國l，75(m，2H)，1.74(d，3H)，2.26(s，6H)，2.63(s,3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.46(m，1H)，3.62(m，1H),3.80(s,3H)，4.06(d，1H)，4.61(dd，2H)，5.53(dd，1H)，6.91(d，2H)，7.46(d，2H)。)。实施例3:制备式I化合物I-3，其中W为(3-硝基-2-吡啶基)二硫代，议2为氢，W为甲基且Z为氧。氧基-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(3-硝基-2-吡啶基)二硫代-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮，(XV國3)于室温，在化合物XII-1(1克，1.24毫摩尔)的25毫升二氯甲烷溶液中加入3-硝基-2-吡啶亚磺酰氯(0.473克，2.48亳摩尔)和三氟乙酸(0.285亳升，3.72毫摩尔)。于室温搅拌反应混合物l小时。深红色混合物溶于50亳升二氯甲烷中，用40毫升3NaHC03水溶液、40亳升水和40毫升盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产品经硅胶层析，用在二氯曱烷中的甲醇/氩氧化铵(9:1)0至10%梯度洗脱，得到微绿色泡沫状目标化合物。MS(ISP):840.3(MH+)。如实施例1G所描述的方法，进:行XV-3的脱^:护，得到产物1-3单一非对映异构体，为微i录色泡沫。MS(ISP):798.3(MH+)。。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号1.02(t，3H)，1.05(d，3H)，1.16(d,3H),1.24(d，3H),1.34(s，3H),1.38(d，3H)，1.54(s，3H)，1，55-l，75(m，2H)，2.26(s，6H)，2.79(s，1H)，2.86(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.46(m,1H),3.55(m,1H),3.89(q,1H)，4.28(d，1H)，4.34(d,1H)，5.91(dd，1H)，7.33(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.83(d，1H)。。实施例4:制备式I化合物，其中Ri为[2-(8-喹啉基M)-2-氧代乙基l硫代，R2为氢，R3为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR,4R或S，6R，8R，9R，10R,12R，15R，15aS)-3-[[2-(2-氨基-会啉-8-基)2-氧代乙基-硫代-15-乙基八氢-8-曱氧基誦4,6，8，10,12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-P-D-木吡喃己糖基l氧基l-2H-呋喃并[2，3-cl氧杂环十四烯-2，5，ll,13(3H,6H,12H)-四酮(I-4)。于室温、氩气下，向30亳克(36微摩尔)XV-3化合物的1毫升DMF和0.05毫升的水溶液中，加入7.2亳克(36微摩尔)三丁基磷，并搅拌混合物15分钟。反应混合物的等分试样的MS光镨显示出不稳定的硫醇XVI存在，其中W为氢，if为甲基，Rpj为乙酰基，Z为氧(方案3)。MS(ISP):686.2(MH、然后将混合物相继用2亳克硤化钠、25亳克(71獨源尔)2-溴-N-查啉-S-基-乙酰胺和21.7亳克DBU(143微摩尔)处理并于室温搅拌30分钟。在30r下减压蒸发溶剂，粗残留物溶解于3毫升曱醇并于室温搅拌72小时。于30'C，真空浓缩溶液，残留物经HPLCRP-C18(10-50。/。乙腈的水/甲酸99.5:0.5溶液梯度洗脱)纯化，得到17.6mg(59%)目标化合物，为单一非对映异构体的淡褐色无定型化合物。MS(ISP):828.4(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.89(t，3H)，1.09(2d，6H)，1.26(s，3H)，1.32(d，3H)，1.40(d，3H)，1.51(s，3H)，1，55-l，80(m,3H)，1.94(m，1H)，2.35(s,6H)，2.S0(m，1H)，2.69(s，1H)，2.83(s，3H)，3.00-3.30(m,3H)，3.58(m，1H)，3.82(d,1H)，3.84(q，1H)，4.06(s，1H)，4.09(s，1H)，4.25(d，1H)，4.35(s，1H)，4.50(s，1H)，5.58(dd，1H)，7.41(m，1H),7.51(m，2H)，8.12(dd，1H)，8.79(m,1H)，8.81(1H)。实施例5:制备式I化合物I-5，其中Ri为[2-甲氧基-2-氧代乙基-硫代，W为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4的方法，可采用XV-3和溴代乙酸甲酯作为原料制备目标化合物。MS(ISP):716.3(MBT)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.86(t，3H)，0.98(d，3H),1.16(d,3H)，1.32(d，3H)，1.35(s，3H)，1.51(s，3H)，1，55-l，80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.38(s,6H)，2.60(s,1H),2.79(s,3H)，3.00-3.30(m,3H)，3.80(s,3H)，3,82(q，1H)，4.26(d,1H)，4.37(d,1H)，4.54(s，1H)，5.53(dd，lH)。。实施例6:制备式I化合物1-6,其中R1为12-(3，4-二氢-lH-2-氧代-奮啉-6-基)-2-氧代乙基硫代，W为氢，RS为曱基且Z为氧。按照实施例4方法制备目标化合物，起始原料为XV-3和6-(2-溴代-乙酰基)國3,4-二氢曙lH國壹啉-2-酮。MS(ISP):831.2(MH+)。iH-NMR(CDCb)仅给出特征信号0.91(t，3H)，l，ll(d，3H)，1.15(d，3H)，1.25(s，3H),1.31(d，3H),1.38(d,3H),1.51(s，3H),1,55-l,80(m，3H)，1.94(m，1H)，2.39(s，6H),2.65(s，3H),2.卯-3.10(m，4H),3.24(m，1H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H)，4.29(d，1H)，4.34(s，1H)，4.40(s,1H)，5.58(dd,1H)，6.76(d，1H)，7.78(m,1H)，7.84(d，1H),7.88(s，1H)。实施例7:制备式I化合物1-7,其中R1为[2-氧代-2-(吡咬-2-基)乙基l硫代，R2为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4方法制备目标化合物，起始原料为XV-3和2-溴代-l-吡咬-2-基-乙酮。MS(ISP):763.2(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.89(t,3H)，l.ll(d，3H)，1.21(s，3H)，1.25(d，3H)，1.31(d，3H),1.38(d,3H)，1.51(s，3H),1，55國l，80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.31(s,6H)，2.48(s，3H)，2.61(s，1H),3.01(m，1H),3.11(m，1H)，3.20(m，1H)，3.55(m,1H)，3.82(q，1H)，4.21(d，1H)，4.32(d，1H)，4.34(s，1H)，4.40(d，1H)，4.46(s，1H)，4.63(d，1H)，5.49(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.83(m,1H)，8.21(d，1H)，8.61(m，1H)。实施例8制备式I化合物1-8，其中R1为3-3-氧代-3-(1，2，3，4-四氬-异奮#~2-基)丙基硫代，W为氢，F^为甲基且Z为氧。按照实施例4方法制备目标化合物，起始原料为XV-3和1,2，3，4-四氢醒2-(l-氧代醒2漏丙烯基)-异喹啉。MS(ISP):831.3(MH4)。^-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.87(t，3H)，l.ll(d，3H)，1.14(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(d,3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1，55-l，80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.27(s，6H),2.63(s，1H),2.69(s,3H)，2.70-3.30(m,6H),3.48(m,1H),3.70-3.90(m,6H)，4.22(m，1H)，4.42(d，1H)，4.70(m，4H)，5.41(dd，1H)，7.10-7.20(m，4H)。实施例9制备式I化合物1-9,其中W为3-[l2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基甲基氨基-乙基硫代，R"为氢，RS为甲基且Z为氧。Al1[2-(6-tJ^9H-嘌呤-9-基)乙基l甲基氨基l-乙醇将0.6克(3毫摩尔)9-(氯乙烷)-6-氨基-9H-嘌呤(ChemistryofHeterocyclicCompounds,1996，32，333-337)溶解于10亳升n-丁醇，用0.684克(9毫摩尔)N-甲基氨基乙醇在110。C处理18小时。减压下蒸发溶剂，粗混合物经硅胶快速层析纯化，经0-25%曱醇的二氯曱烷溶液梯度洗脱，得到0.68克(94%)淡橙色固体。MS(ISP):237.3(MH、B乙烷疏代酸,S-[2-[(6-氨基-9H-噪呤-9-基)乙基甲基氨基]乙基酯于0匸，将偶氮二甲酸二异丙酯(0,829g，4.1毫摩尔)滴加至1.075g(4.1毫摩尔)的三苯膦的20毫升的THF溶液中。搅拌混合物30分钟后，加入0.473克(2毫摩尔)[[2-(6-M-9H-嘌呤-9-基)乙基l甲基氨基卜乙醇和0.312克石危代乙酸(4.1毫摩尔)的20毫升THF溶液。于O'C搅拌反应混合物2小时并于室温下过夜。减压下蒸发，残留物用0-20%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱经珪胶快速层析纯化，分离出0.547克(92%)淡黄产物。MS(ISP):295.4(MBO。Cl[2-(6-氨基-9H-噪呤-9-基)乙基l甲基氨基H-乙硫醇在氩气下，将0.27克(0.92亳摩尔)乙烷硫代酸S画[2-(6-^-9H-嘌呤-9國基)乙基曱基Ml乙基]酯悬浮于10毫升脱气的甲醇中。将氨气吹入溶液5分钟，内部温度升至40。C。产生的溶液搅拌60分钟，然后浓缩，粗产品于60。C在真空中千燥。产率210亳克(90%)。MS(EI):253.4(MH,。按照实施例1步骤B-E和G制备目标化合物(I-9),采用[12-(6-g-9H-噪呤_9-基)乙基甲基氨基卜l-乙硫醇和VII-1作为原料。MS(ISP):862.5(MH+)。tH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.89(t,3H),l.ll(d,3H)，1.15(d，3H)，1.27(s，3H)，1.z8(d，3H)，1.31(d，3H)，1.40(d，3H)，1.52(s，3H),l，55-l，80(m，3H),1.95(m,1H),2.26(s，6H)，2.31(s，3H)，2.63(s，1H)，2.75(s，3H)，2.70-2.卯(m，2H)，3.02-3.25(m，3H),3.40誦3.60(m,4H)，3.84(q，1H)，4.25-4.40(m，4H)，5.41(m，2H)，5.49(dd，1H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)。实施例IO制备式I化合物1-10，其中R1为[3-(4-苯基-lH-吡唑-l-基)-丙基硫代，W为氟代，W为甲基且Z为氧。AJl-(3-氯代丙-l-基)-4-碘-lH-吡唑2.0克(10.31毫摩尔)4-碘吡唑溶解于20亳升DMF并加入1.22克(10.8毫摩尔)叔丁醇钾。于室温搅拌混合物1小时并加入1.06亳升(10.83亳摩尔)l-溴基-3-氯丙烷。白色沉淀物迅速生成。30分钟后加入50毫升水，用100毫升己烷萃取反应混合物两次。合并的有机层经MgS04千燥并除去溶剂，得到2.65克无色油状目标产物。MS(ISP):270.1(MH+)。^陽匪R(CDCl3):2.31(quint，2H)，3.47(t，2H)，4.32(t，2H)，7.48(s,1H),7.53(s，1H)。Bl-(3-氯代丙-l-基)-4-苯基-lH-吡唑在0.50克(1.85亳摩尔)l-(3-氯代丙-l-基)-4-碘-lH-吡唑的10亳升二哺、烷溶液中，加入0.34克(2.78毫摩尔)苯基硼酸、0.107克(0.09亳摩尔)四(三苯膦)-钯(0)和3毫升2MK3P04水溶液，溶液除气3次并在氩气下加热至60。C3小时。加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取混合物两次。合并的有枳i层经Na2S04干燥并减压蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化(首先用己烷/乙酸乙酯8:2、然后用乙酸乙酯洗脱)，得到233亳克黄色晶状目标产物。MS(ISP):221.3(MH,。iH-匪R(CDCb):2.36(quint，2H),3.50(t,2H)，4.35(t，2H)，7.25(m，1H)，7.39(m,1H)，7.47(m，1H),7.68(s,1H),7.80(s，1H)。C乙烷硫代酸，S-[(4-苯基-lH-吡唑-l-基)丙基]酯0.23克(1.04毫摩尔)l-(3-氯代丙-l-基)-4-苯基-lH-吡唑溶解于6亳升丙酮，加入疏代乙酸钾(0.15克，1.3亳摩尔)，混合物加热至回流/f呆持16小时。溶剂减压下蒸发，残留物经硅胶快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯，9:1至7:3梯度洗脱)，得到240亳克黄色油状目标产物。MS(EI):260.1(M"")。，H-醒R(CDCl3):2.19(quint，2H)，2.35(s，3H)，2.87(t，2H)，4.21(t，2H)，7.23(m，1H),7.36(m，1H)，7.47(m，1H)，7.64(s，1H),7.78(s，1H)。D3-(4-苯基-lH-吡唑-l-基)丙硫醇保持在氩气下，将240亳克(0.92毫摩尔)乙烷>5克代酸S-[(4-苯基-lH-吡唑-l-基)丙基酯溶解于10亳升除气的曱醇中。将无水氨气通过溶液持续5分钟，温度升至大约40。C。搅拌产生的溶液l小时，随后蒸发并在真空中千燥。粗产品立即用于下一个反应。MS(ISP):219.2(MH、。按照实施例1步骤B-G制备目标化合物1-10,采用3-(4-苯基-lH-吡峻画l-基)丙硫醇和VII-1作为原料，MS(ISP):846.4(MH+)。实施例ll制备式I化合物I漏ll，其中R1为[3-(4-苯基-1H-吡唑-l-基)-丙基]磺酰基，R2为氟代，R3为甲基且Z为氧。按照实施例2步骤A和实施例1步骤G所描述的方法，制备目标化合物，采用实施例10步骤E产物作为原料。MS(ISP):878.4(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.94(t,3H)，1.10(d，3H)，1.15(d，3H)，1.23(d，3H)，1.26(s，3H)，1.28(s，3H)，1.31(d,3H)，1.81(s，3H)，1.86(s，3H)，2.29(s,6H)，2.67(s,3H)，3.10(s，lH)，3.17(m，3H)，3.44(m，4H)，3.63(m，2H)，4.10(d，1H)，4.32(d，1H)，4.39(m，3H)，4.71(s，1H)，5.51(dd，1H),7.21(m，1H)，735(t,2H),7.49(d，2H)，7.74(s，1H),7.79(s，1H)。实施例12制备式I化合物，其中R1为2-[3-(3-吡^&)-lH-l,2，4-三唑-l-基j乙基硫代，R2为氟代，R3为甲基且Z为氧，(3R或S,3aR，4R或S,6R，8R，9R，10R,12S,15R，15aS)-15誦乙基-12-氟代八氬-8-甲氧基-4,6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-lH-l，2，4-三唑-l-基l乙基硫代-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-Z-D-木吡喃己糖基氧基l-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-12)。A]3-(3-吡^&)-l,2,4-三唑，该化合物按照Lin等丄Org.Chem.1979，44，4160的方法制备。B]l-(2-羟基乙基)-3-(3-吡咬基)-lH-l，2，4-三唑将3-(3-吡"^&)-l,2，4-三唑(1.6克，10.9亳摩尔)悬浮于DMF(50毫升)并加入0.964克(10.9毫摩尔)碳酸亚乙酯。加入催化量的NaOH(8毫克)后，于160。C搅拌混合物2小时。在真空中除去DMF，残留物从EtOH结晶，得到固体目标产物。MS(EI):190.1(M+)。iH-NMR(DMSO-d6):3.80(q，2H)，4.29(t，2H)，5.01(t,1H),7.50(m,1H)，8.31(m，1H)，8.59(s，1H)，8.62(m,1H)，9.17(d，1H)。Cl-(2-氯乙基)-3-(3-吡咬基)-lH-l,2,4-三唑将1.22克(6.4毫摩尔)1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡淀基)-111-1，2，4-三唑悬浮于15亳升亚^l酰氯中，在70。C加热45分钟。在真空中除去多佘亚石克酰氯，残留物溶解于水(IOO毫升)。用NaHCXV溶液(10Vo)碱化水溶液，把产生的浆状物搅拌15分钟。过滤分离出产物，用水洗涤并干燥，得到目标产物，为孩t棕色固体。MS(EI):208.1(MiH-NMR(DMSO-d6):3.97(t，2H)，4.54(t，2H)，7.38(m,1H)，8.21(s，1H),8.36(m,1H)，8.65(m，1H)，9.34(d，1H)。D乙烷减^代酸S-[[3-(3-吡夂基)-lH-l，2，4-三唑-l-基]乙基l酯按照实施例IO步骤C描述的方法，采用l-(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-lH-l,2，4-三唑作为原料获得目标化合物。MS(EI):248.1(M、!H画醒R(DMSO-d6):2.34(s，3H)，3.36(t，2H)，4.44(t，2H)，7.51(m，1H),8.31(m，1H)，8.63(m,1H)，8.67(s，1H)，9.16(d,1H)。E]2-[3-(3-吡咬基)-lH-l，2，4-三唑-l-基乙硫醇按照实施例10步骤D描述的方法，采用乙烷硫代酸S-[[3-(3-吡啶基)-lH-l，2,4-三唑-l-基]乙基酯作为原料获得目标化合物。MS(EI):206.1(M+)。工H-NMR(DMSO-d6):2.50(宽峰t，1H)，2.98(宽峰q，2H)，4.41(t，2H)，7.51(m，1H)，8.31(m，1H)，8.62(m，1H)，8.67(s，1H),9.17(s,1H)。F(10E)-3-脱(de)[(2，6-二脱氧-3-C-曱基-3-O-甲基-a-L-核-吡喃己糖基)氧基卜10,ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-曱基-3-氧代-红霉素2'-乙酸酯(XXX-12)于室温、在氩气下，用10分钟在0.4克(0.65亳摩尔)(10￡)-3-0-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-曱基-a-L-核吡喃己糖基)-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素-2，-乙酸酯(XXIX，其中R为甲基，Rpi为乙酰基，J.Med.Chem.1998,41,1651-1659)的5毫升二氯甲烷溶液中，滴加2.76克(0.98毫摩尔)Dess-Martin试剂的15%重量的二氯甲烷溶液。于室温搅拌反应混合物1,5小时。产生的黄色溶液用5亳升乙醚稀释，然后倒入45克10%Na2S203水溶液和4克饱和的NaHC03溶液的混合物中并搅拌1小时。分离有机层，用25毫升乙醚萃取水层两次。合并的有机层用20毫升3%NaHC03、20毫升水和20毫升盐水洗涤，经NazS04千燥并蒸发。用二氯曱烷/甲醇/氨水90:10:1洗脱进行珪胶快速层析，得到0.36克(90%)XXX-12，为无色固体。MS(ISP):612.7(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.93(t,3H)，l.ll(d，3H),1.15(d，3H),1.22(d，3H)，1.31(s,3H)，1.35(d3H)，1.48(s，3H)，1，55-2,00(m，6H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H),2,65(m，1H)，2。86(s，3H)，3.00-3.20(m,2H)，3.54(m，1H),3,72(q，1H)，4.17(d，1H)，4.36(d,1H)，4.71(m，1H)，4.98(dd，1H)，6.59(s，1H)。G(10E)-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-oc-L-核吡喃己糖基)氧基!-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-红霉素2，-乙酸酯(XXXI-12)按照实施例1F的方法，采用XXX-12(0.5克)和N-氟代苯磺胺(0.283克)作为原料获得该化合物，产量0.24克(46%)。MS(ISP):630.:2(MH,。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.95(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d,3H)，1.22(d,3H),1.28(s,3H)，1.49(s，3H)，1，73(d，3H)，1.96(s,3H),2.03(s，3H),2.25(s,6H)，2.67(s，3H)，3.46(m，2H),3.96(d,1H)，4.72(dd，1H)，5.03(dd，1H)，6.59(s，1H)。H](10E)-3-脱[(2，6-二脱氧-3-0甲基-3-O-甲基-a-L-核吡喃己糖基)氧基H0，ll-二脱氢-ll-脱氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-红霉素2，-乙酸酉旨12-(氯乙酸酯)(XXXII-12):按照实施例1A的方法，采用XXXI-12(0.15克)和氯乙酸(67亳克)作为原料获得该化合物，产量0.148克(88%)。MS(ISP):706.3(MH+)。丄H-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.97(t,3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.22(d，3H)，1.28(s，3H)，1.49(s，3H)，1，71(s，3H)，1.73(d，3H)，2.09(s，3H)，2.26(s，6H),2.65(s，3H)，3.03(m，2H)，3.46(m,2H)，4.01(s，2H)，4.39(d，1H)，4.76(m，1H)，4.97(d宽峰，1H),6.64(s，1H)。1(10E)-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O甲基-3-O-曱基-a-L-核吡喃己糖基)氧基-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-2-氟代-6-O-甲基-3-氧代-红霉素2，-乙酸酯12-[[[2-[3-(3-吡咬基)-lH-l，2,4-三唑-l-基乙基硫代乙酸酯1(XXXIII画12)在35毫克(49.6#>#尔)XXXII-12的3亳升丙酮溶液中加入8.1微升DBU和催化量的多典4匕钠。一次性加入10.7毫克(52.0微摩尔)2-3-(3-吡咬基)-lH-l,2,4-三唑-l-基乙硫醇，于室温搅拌溶液l小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用5VoNaHC03水溶液洗涤，经Na;jS04千燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH395:5:0.01洗脱)，得到35亳克泡沫状目标产物。MS(ISP):876.3(MH^),439.1([MH2,。iH-NMR(CDCl3),仅给出特征信号0.94(t，3H)，1.16(d，3H)，1.24(d,3H)，2.08(2，3H)，2.25(s，6H)，3.15(s，3H)，3.4-3.55(m，2H),3.97(d，1H)，4.35-4.4争，4H)，4.74(dd，1H)，5.46(dd，1H)，6.62(s，br，1H)，7.37(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.35(m，1H),8.64(m,1H)，9.32(m,1H)。Kj(3R或S,3aR，4R或S，6R，9R，IOR，12S，15R,15aS)-9-[[2國0-乙酰基-3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-z3-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氢-8陽甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六曱基-3誦[2-[3誦(3國吡啶基)画lH-l，2，4曙三唑画1國基1乙基1硫代-211醒呋喃并2，3-<:1氧杂环十四烯-2，5，11，13(311，611，1211)-四酮(XXXIV-12)于-5。C、保持在氩气下，在11.4亳克(13.0微摩尔)XXXIII-12的2亳升无水DMF溶液中加入17.0微升叔丁醇钾溶液(1M,在THF中)。反应混合物在-10至-5。C搅拌1小时。反应随后用2亳升饱和的氯化铵溶液淬灭，并分配于乙酸乙酯和3%NaHC03水溶液之间。有机层用3%NaHC03水、溶液洗涤两次、用半饱和的盐水洗涤一次，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH398:2:0.01—>97:3:0.01洗脱)，得到7.7亳克目标产物，为泡沫状非对映异构体的混合物。MS(ISP):876.3(MH+),439.0([MH2++)。iH-NMR(CDCls)，仅给出特征信号(主要异构体)0.90(t，3H),2.07(s，3H)，2.26(s，6H),2.37(s，1H),2.50(s,3H)，4.04(d,1H)，4.18(s，1H)，4.37(d，1H)，4.55誦4.61(m，2H)，4.75(dd，1H)，5.28(dd，1H),7.36(m，1H)，8.33(m，1H)，8.56(s，1H)，8.62(m，1H),9.30(m，1H)。L1(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12S，15R，15aS)誦15-乙基誦12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-3-(3-吡咬基)-lH-l，2，4瞬三唑-l-基乙基I硫代l-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基^^)-^-D-木吡喃己糖基氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(I-12)将保护的酮内酯XXXIV-12(13亳克，14.8亳摩尔)溶解于3毫升甲醇并于室温搅拌5天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH394:6:0.01)，得到6.0亳克目标产物，为单一非对映异构体的无色固体化合物。iH-NMR(CDCl3),仅给出特征信号0.90(t，3H)，1.15(d，3H)，1.18(d,3H)，1.27(d,3H),1.29(d,3H),1.35(s，3H)，1.75(d,3H)，1.83画1.98(m，2H)，2.27(s，6H)，2.37(s，1H)，2.45，(m，1H)，2.51(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，3.07(m，1H)，3.13-3.21(m，2H),3.50-3.64(m,4H),4.06(d，1H)，4.18(s，1H)，4J0(d，1H),4.55-4.63(m，2H),5.26(dd,1H),7.35(dd，1H)，8J3(m，1H)，8.57(s，1H)，8.62(m，1H)，9.30(m，1H)。实施例13制备式I化合物，其中R1为[3-6-氨基-9H-嘌呤-9-基丙基硫代，R2为氟代，R3为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S,6R，8R，9R，IOR，12S，15R，15aS)-3-[[3-[6-氨基-9H-噤呤-9-基l丙基]硫代-15-乙基-12-氟代八氩-8-甲氧基-4，6，8，10,12，15a-六甲基-3-9-[3,4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-)8-D-木吡喃己糖基氧基]-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(1-13)。A]3-[6-氨基-9H-嘌呤-基]丙硫醇按照实施例10步骤C和步骤D描述的方法，采用6-氨基-9-(3-氯丙基)画9H-嘌呤作为原料，制备该化合物(J.Am.Chem.Soc.1994，116,6089)。按照实施例12步骤I-L的方法，采用3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基-丙硫醇和XXXII-12作为原料制备目标化合物1-13，唯一的不同是环化步骤(步骤K)于0。C进行。MS(ISP)(MH+)。力-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.93(t,3H)，1.12(d,3H)，1.18(d，3H)，1.23(d，3H)，1.31(d，3H)，1.32(s，3H)，1.53(s,3H)，1.80(d，3H)，2.30(s，6H)，2，69(s,3H),4.08(d,1H)，4.14(s,1H)，4.32(d，1H)，4.33-4.50(m，4H)，5.35(dd，1H)，5.48(s，宽峰，2H),8.15(s,1H),8.36(s,1H)。实施例14制备式I化合物，其中！^为2-5-甲基-2,4-(lH,3H)-嘧咬二酮-:U基I甲氧基]乙基硫代，议2为氟代，RS为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12S，15R，15aS)画15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12,15a-六曱基-3-[[2-[5-甲基-2,4-(lH，3H)-嘧啶二酮-l-基l曱氧基]乙基硫代-9-[[3，4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-|8-0-木吡喃己糖基氧基-211-呋喃并[2,3-c]氧杂环十四烯-2,5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(I-14)。A]1-[(2-羟基乙氧基》曱基]-S-曱基J，4UH，S印-嘧啶干酮按照Ubasawa等在Chem.Pharm.Bull.，1995，43,"2-143中所述的方、法制备该目标化合物。Bl1-〖(2-氯代乙氧基)甲基卜5-甲基-2，4(lH，3H)-嘧啶二酮将150毫克(0.75毫摩尔)l-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-曱基-2，4(lH,3H)-嘧咬二酮溶解于10毫升吡咬中，加入1克PS-三苯膦树脂(3毫摩尔/克)和147微升四氯化碳，于室温搅拌反应物3天。反应混合物用乙酸乙酯和甲醇混合物稀释并离心分离。倾析上清液，减压下蒸发溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯和少量曱醇中，经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯洗脱)。合并含有产物的级分，体积减至约3毫升。加入己烷后产物结晶，获得97亳克白色晶体。MS(ISP):217.攀陽H+)。^曙NMR(DMSO醒d6):1.77(d,3H)，3.69-3.77(m，4H)，5.10(s，2H)，7.59(d，1H)，11，32(s，br，1H)。Cj乙烷硫代酸S-[2-[[-5-甲基-2，4(lH,3H)-嘧啶二酮-l-基甲氧基l乙基酯92.0毫克(421微摩尔)l-[P-氯代乙氧基)甲基]画S曙曱基J，4(lH，3H)-嘧啶二酮悬浮于6毫升丙酮，加入60.1亳克(526微摩尔)硫代乙酸钾，反应混合物加热至回流保持6小时。在真空中浓缩悬浮液并加入乙酸乙酯。用水洗涤有机层，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷9:1),得到73毫克目标产物。MS(ISP):259.1(MH+)，281.1(MNa、。iH-醒R(DMSO-d6):1.76(d，3H),2.32(s,3H),3.01(t，2H)，3.58(t，2H)，5.04(s，2H)，7.57(d，1H),11.32(s，br,1H)。D]2-[5-甲基-2，4-(lH，3H)-嘧啶二酮-l-基]甲氧基乙硫醇按照实施例IO步骤D描述的方法，采用20毫克(77.4徵學尔)乙烷石克代酸S-[2-[[-5-曱基-2，4(lH，3H)-嘧啶二酮-l-基甲氧基乙基酉旨作为原料，制备该目标化合物。粗产品立即用于下一步反应。按照实施例12步骤I-L，采用2-[[5-甲基-2，4-(lH，3H)-嘧啶二酮-l-基]甲氧基]乙硫醇和XXXII-12作为原料，制备目标化合物1-14,唯一不同是环化(步骤K)于0°C进行。分离出的产物为两种异构体的混合物。MS(ISP)844,3(MH,。实施例15制备式I化合物，其中W为^J^，112为氢，113为3-(3-会啉基)-2-丙烯-l-基且Z为氧，(3R或S，3aS，4R或S,6R，8R,9R，IOR，12R,15R,15aS)-15-乙基十六氢-4，6,8,10,12，15a-六甲基-2,5，ll,13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基1氧基]-9-[3，4,6三脱氧-3-(二甲基氨基)-/3-D-木吡喃己糖基l氧基-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-3-甲腈(I-15)。A]6-0-2-丙烯-l-基-红霉素A2，，4"-二苯甲酸酯(III-15)按WO0078773描迷的方法制备6-0-2-丙烯-l-基-红霉素A2，，4，，-二苯甲酸酯。B6-0-2-丙烯-l-基-红霉素A环11,12碳酸酯2，,4，，-二笨甲酸酯(IV-15)于-20。C、保持在氩气下，在500亳克(509微摩尔)6-O-2-丙烯-l-基-红霉素A2，，4，，-二笨甲酸酯(III-15)的30毫升THF溶液中，加入305微升(305微摩尔)双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(1M,在THF中)。10分钟后加入165亳克(1.02毫摩尔)l，l，-M二咪唑，升温至-5。C。在-5。C至0。C搅拌过夜，再加入双(三曱基甲硅烷基)氨化钠(600微升，1M，在THF中)和l，l，-羰基二咪唑(83毫克，0.51亳摩尔)。继续在-5""C至0。C搅拌直至无起始反应物剩余。用水水解混合物并加入乙酸乙酯。有机层用饱和的NaHC03和盐水洗涤，经Na2S04千燥并蒸发。粗产品(500亳克)不须纯4b即用于下一步反应。MS(ISP):1008.4(MH+)C](10E)-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-2-丙烯-l-基-红霉素A2，,4，，-二苯甲酸酯(VI-15)500亳克096樣傳尔)6-O-2-丙烯-l-基-红霉素A环11,12碳酸酯2，，4，，-二苯甲酸酯溶解于10毫升苯，加入185微升(1.24毫摩尔)DBU。反应物加热至回流保持12小时，用乙酸乙酯稀释。用饱和的NaHC03水溶液洗涤有机层，经Na2S04千燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷7:3)，得到200亳克固体目标产物。MS(ISP):%4.4(MH+)，^-NMR(CDCb)，仅给出特征信号0.78(d,3H)，0,84(t，3H)，0.98(d,3H)，1.68画l,91(m，6H),1.97(s，3H)，2.32(s,6H)，2,45(d，1H)，2.74隱2.85(m，1H)，2.88國2.03(m，1H),3.27-3.38(m，1H)，3.48(s，3H),3.71(d，1H)，3.78画3.94(m,2H)，3.98-4.15(m，2H)，4.45-4.58(m，1H)，4.82(d，1H)，4.87-5.00(m，3H)，5.02-5.14(m，2H)，5.24(dd，1H)，6.49(s，1H)，7.36-7.65(m，6H)，7.95-8.09(m，4H)。Dj(10E)-10，ll-二脱氬-ll-脱氧-6-O-2-丙烯-l-基-红霉素A2，，4，，-二苯甲酸酯U-(氯乙酸酯)(VII-15)采用166毫克VI-15,按照实施例1步骤A描述的方法，制备目标化合物，得到128毫克纯化的产物。MS(ISP):1040.5(MH+)。E](3R或S,3aS，4R或S,6R，8R，9R，IOR，12R，15R，15aS)-9-[[2-0-苯甲酰基-3,4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-P-D-木吡喃己糖基l氧基l-ll-[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-曱基-4-0-(苯甲酰基-a-L-核吡喃己糖基))]氧基]-15-乙基十六氢-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-8-[(2-丙烯-l-基)氧基l-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-3-甲腈(IX-15)于0。C,将200毫克(192微摩尔)VII-15溶解于5毫升二氯甲烷中，加入96.5毫克(359徵學尔)四丁基铵氰化物。温度升至室温，4小时后再加入四丁基铵氰化物(25毫克，93孩t摩尔)，于室温搅拌反应物过夜。4小时内反应混合物加热至40'C。蒸发溶剂，残留物经珪胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH9:l)，得到170亳克固体目标产物(非对映异构体的混合物)。MS(ISP):1031.4(MH、F(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R,12R,15R,15aS)-9-[[2-0-苯甲跣基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基^J0一-D-木吡喃己糖基]氧基1-15-乙基十六氢-11-羟基-4，6,8,10，12，153-六甲基-2,5，13-三氧-8-[(2-丙烯-1-基)氧基-211-呋喃并[2，3-cl氧杂环十四烯-3-腈(XI-15)将化合物IX-15(170毫克，165微摩尔)溶解于0.83毫升乙醇和0.83毫升2N盐酸的混合物中，加热至45。C保持4小时，然后于室温搅拌16小时。加入0.83毫升3N氢氧化钠，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和的NaHCOs水溶液洗涤有机层，经Na2S04千燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH95:5),得到100亳克目标产物，为固体非对映异构体的混合物形式。MS(ISP):769.2(MH+)。Gj(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R,12R，15R，15aS)-9-[[2-0-苯甲酰基-3,4，6-三脱氧-3-(二甲基M)-p-D-木吡喃己糖基]氧基1-15-乙基十六氲-4，6，8，10，12，15a-六曱基-2，5，11，13-四氧-8-〖(2,丙烯-1-基)氧基-2H-呋喃并[2,3-cl氧杂环十四烯_3_曱腈(XII-15)于0。C,将100毫克(130微摩尔)XI-15、167.0亳克(871微摩尔)EDC^HC1和166.3微升(2.34亳摩尔)DMSO溶解于8亳升二氯甲烷中，在10分钟内加入168.3毫克(871微摩尔)三氟乙酸吡突输的2亳升二氯甲烷溶液。于室温搅拌反应混合物2小时。溶液用二氯甲烷稀释、用3。/。NaHC03水溶液洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯4七(乙酸乙酯/己烷7:3)，得到57毫克目标产物，为固体混合物非对映异构体形式。MS(ISP):767.2(MH十)，iH画NMR(CDCb)，仅给出特征信号0.88(t，3H),0.99(d，3H)，1.03(d,3H)，1.10(d，3H)，1.49(s3H)，2.27(s，6H)，2.56画2.66(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，2.97-3.17(m，4H)，3.60-3.84(m，5H)，4.39(d，1H)，4.61(d，1H)，4.69(d，1H),4.98-5.13(m，4H)，5.39(dd，1H)，5.60國5.76(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.52-7.60(m，1H)，7.98画8.06(m,2H)。H](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12R，15R，15aS)國9-[[2-0-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基M)-P-D-木吡喃己糖基氧基卜l5-乙基十六氢-4，6，8,10，12，15a-六甲基-2，5，ll，13-四氧-8-[[(2E)-3-(3-会啉基)-2-丙烯-l國基氧基j-!2H-呋喃并[;23-cl氧杂环十四烯-3-腈(XIII-15)将步骤G的产物(50毫克，65微摩尔)、2.9亳克(13微摩尔)钯(II)乙酸盐、6毫克(20财尔)三-o-甲苯基膦、27.1毫克(130孩傳尔)3-溴代*和27.1微升(196微摩尔)三乙胺溶解于1毫升高压釜中的乙腈中。4吏溶液脱气并在36小时内加热至90。C。反应混合物用二氯甲烷稀释、用NaHC03K溶液洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH98:2)，得到40亳克目标产物，为泡沫状混合物，非对映异构体形式。MS(ISP):894.3(MH、448.0([MH2l++)。I](3R或S,3aS，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12R，15R,15aS)-9-[3，4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-z5-D-木吡喃己糖基氧基-15-乙基十六氩-4,6,8,10，12，15&-六甲基陽2，5，11,13-四氧-8-[[(2￡)-3-(3-喹啉基)陽2-丙烯-l-基氧基j-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-腈(1-15)将化合物XIII-15(23毫克，26微摩尔)溶解于3毫升甲醇，加热至回流保持5小时。除去溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH98:2),得到11.7毫克目标产物，为淡黄色固体，单一非对映异构体形式。MS(ISP):790,5(MH+)，396.0([MH2]，。力-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.93(t，3H)，1.07(d，3H)，1.09(d，3H)，1.15(d，3H)，1.37(d，3H)，1.42(d，3H)，1.44(s,3H)，1.62(s，3H)，2.24(s,6H)，2.39國2.48(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，3.12-3.30(m，4H)，3.39-3.53(m，2H)，3.92-4.05(m，2H)，4.37(d，1H)，4.46(d，1H)，4.75(s，1H)，5.45(dd，1H)，6.23-6.33(m，1H)，6.58(d，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.81曙7.86(m，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.15(d，1H)，9.00(d，1H)。实施例16制备式I化合物，其中Ri为(苯基甲氧基)M，W为氢，W为甲基且Z为氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12R，15R,15aS)-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8,10，12，15a-六甲基-2，5，ll，13-四氧-9-[3，4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-|3-0-木吡喃己糖基1氧基]-211-呋喃并[2，3-(;1氧杂环十四烯-3-甲酸甲酸苯基甲基酯(M6)。A](10E)-10，ll-二脱氩-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素2，-乙酸酯4，，-(苯基甲基碳酸酯)12-[[(笨基甲氧基)氣基乙酸酯(VIII-16)于室温，保持在氩气下，在200亳克(221微摩尔)(1(^)-10，11-二脱氲-11-脱氧-6-0-甲基-红霉素2，-乙酸酯4"-(苯基甲M酸酯)和8.09毫克(66.2微摩尔)DMAP的10亳升二氯甲烷溶液中，用两天加入343亳克(~50%纯度，883微摩尔)丙二酸单苄酯的4毫升二氯甲烷溶液和182毫克(883賴傳尔)DCC的4毫升二氯曱烷溶液。加入后，于室温进一步搅拌反应混合物12小时。溶剂减压下部分蒸发，过滤剩余的悬浮液。滤液用二氯甲烷稀释，用3%NaHC03水溶液洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品珪胶快速层析(CH2Cl2/MeOH/NH397:3:0.01—>96:4:0.01)纯化两次，得到190毫克目标产物，为淡黄色泡沫。MS(ISP):1082.4(MH+)。1H-NMR(CDC13)，仅给出特征信号0.81(t,3H),0.91(d，3H)，1.82(s,3H)，2.00(s，3H)，2.23(s,6H)，2.40(d，1H)，3.14(s，3H),3.32(s3H)，3.36(s,2H)，4.68(dd，1H)，5.68(dd，1H)，6.59(s,1H)，7，25-7.41(m，IOH)。Bj(3R或S，3aS，,R或S，6R，8R,9R，IOS，11S,12R，15R,15aS)-9-[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-i-D-木吡喃己糖基氧基l-ll[[2，6-二脱氧-3-C-曱基-3-0-甲基-4-0-[(苯基甲氧基)羰基-a-L-核吡喃己糖基氧基-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4,6，8,10,12,15a-六甲基-2，5，13-三氧-2H-呋喃并[2，3-cj氧杂环十四烯-3-甲酸苯基曱基酯，为非对映异构体的混合物(IX-16)于0°C,保持在氩气下，在56亳克(51.7微摩尔)VIII-16的3毫升无水DMF溶液中，加入65微升溶液叔丁醇钾(1M,在THF中)。反应混合物于0'C搅拌1小时。反应随后用2亳升饱和的NH4C1溶液淬灭，分配于乙醚和3%NaHC037jC溶液之间。用3%的NaHC03水溶液洗涤有机层三次，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析(CH2Cl2/MeOH/NH397:3:0.01—>96:4:0.01)初步純化并直接用于下一步反应。MS(ISP):1082.4(MH+)C(3R或S，3aS，4R或S,6R，8R，9R，10S,11S,12R,15R，lSaS)-9-[2-0-乙酰基-3^，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-D-木吡喃己糖基氧基-15-乙基十六氢-ll-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六曱基-2，5，13-三氧-211-呋喃并[2，3-(:氧杂环十四烯-3-曱酸笨基曱基酯，为非对映异构体的混合物(XI-16)将实施例16步骤B的产物溶解于4毫升含有3%HC1的曱醇。于室温搅拌反应混合物3.5小时，随后蒸发溶剂。残留物溶解于二氯甲烷，用3%NaHC03水溶液洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经珪胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH394:6:0.01—>93:7:0.01)，得到15毫克目标产物，为泡沫状形式(非对映异构体的混合物)。MS(ISP):790.2(MHD(3R或S,3aS,4R或S，6R,8R，9R，10R，12R，15R,15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3,4,6-三脱氧-3-(二甲基MHJ-D-木吡喃己糖基氧基-15-乙基十六氲-8-甲氧基-4，6，8,10,12,153-六甲基-2，5，11，13-四氧-211-呋喃并[2，3-(^氧杂环十四烯_3_甲酸苯基甲基酯，非对映异构体的混合物(XII-16)将15毫克(19.0微摩尔)XI-16、24.4毫克(127.2微摩尔)EDC^HC1和24.3微升(34L8孩傳尔)DMSO溶解于1.5亳升二氯甲烷中，在10分钟内加入24.6毫克(127.2樣t摯尔)三氟乙酸吡咬备t的0.5亳升二氯曱烷溶液。于室温搅拌反应混合物2小时。溶液用二氯曱烷稀释，用3。/。NaHC03水溶液洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH396:4:0.01—>94:6:0.01)，得到12毫克泡沫状目标产物(非对映异构体的混合物)。MS(ISP):788.3(MH+)。Ej(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R9R，IOR，12R,15R，15aS)-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，ll，13-四氧-9-[[3,4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-^D-木吡喃己糖基I氧基卜2H-呋喃并[2，3-cl氧杂环十四烯-3-曱酸苯基甲基酯(1-16)将步骤D的产物(XII-16，13毫克，14.8毫摩尔)溶解于4亳升甲醇并于室温搅拌3天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH395:5:0.01),得到2.5毫克目标产物无色固体，为单一非对映异构体形式。iH-NMR(CDCb),仅给出特征信号0.79(t，3H)，2.28(s，6H)，2.52(s，3H),3.03隱3.22(m，4H),3.48-3.60(m,2H)，3.82(q，1H),4.19(d，1H),431(d，1H)，4.37(d，1H)，5.23(s，2H)，5.25(dd，1H)，7.27-7.44(m，5H)。实施例17:制备式I化合物1-17，其中R1为2-[4-(二甲基^J0苯基-2-氧代乙基硫代，RZ为氢，RS为甲基且Z为氧。采用XV-3和a-溴代-4-二乙基氨基乙酰苯作为原料，按照实施例4制备该目标化合物。MS(ISP):833.3(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.89(t，3H)，1.14(d，3H)，1.18(d，3H)，1.22(t，6H),1.25(s，3H)，1.31(d，3H)，1.37(d，3H)，1.51(s,3H)，1，55-l，80(m,3H)，1.95(m，1H)，2.31(s，6H)，2.62(s,1H),2.64(s，3H),3.02(q，1H)，3.05画3.15(m，1H)，3.22(m，1H)，3.42(q,4H)，3.56(m，1H)，3.82(q，1H)，4.26(d，1H),4.22(d,1H)，4.28(d,1H)，4.40(s，1H)，5.50(dd，1H)，6.61(d，2H)，7.78(d，2H)。实施例18:制备式I化合物1-18,其中R1为[2-(lH-2，3-二氢吲咪-l-基)-2-氧代乙基疏代，112为氩，RS为曱基且Z为氣。采用XV-3和l-(溴代乙酰基)-2,3-二氢-lH-P引哚作为原料，按照实施例4制备该目标化合物。MS(ISP):803.3(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.90(t，3H)，1.12(d，3H),1.24(d,3H)，1.28(s,3H),1.31(d，3H)，1.36(d，3H)，1.52(s，3H)，1，55-l，80(m，4H)，1.95(m，1H)，2.28(s，6H)，2.45-2.60(m，3H),2.64(s，1H)，2.75(s,3H)，3.00-3.25(m，5H)，3.55(m，1H)，3.82(q，1H)，3.93(q，2H)，4.12-4.20(m，2H)，4.24(d，1H)，4.31(d,1H)，4.46(s，1H)，5.50(dd，1H)，6"9(t，1H)，7.17(t，2H)，8.22(d，1H)。实施例19:制备式I化合物，其中I^为口-[(3-吡妙羰基)M]乙基疏代，W为氢，R3为曱基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S,6R，8R，9R,IOR，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-吡錄羰基)氨基]乙基硫代卜9-U-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-/3-0-木吡喃己糖基氧基I-2H-呋喃并[2，3-cl氧杂环十四烯-2,5，ll,13(3H，6H，12H)-四酮(I-19)。Aj(10E)-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素(V,方案1)将35.4克(47.3毫摩尔)克拉霉素、35.4克(402.4毫摩尔)碳酸亚乙酯和32.7克(236.7毫摩尔)碳酸钾溶解于200亳升无水DMF，反应物加热至110。C直至无起始材料剩余(10小时)。然后将混合物冷却至50。C,在真空中蒸发溶剂。残余物溶于1000毫升二乙醚。用400亳升3%的NaHC03水溶液洗涤有机层两次，经Na2S04干燥和减压浓缩至小体积，以沉淀出目标产物。滤液经珪胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH396:4:0.01)，获得25.2克(73%)目标产物V。MS(ISP):730.4(MH"")。iH-NMR(CDCl3),仅给出特征信号0.90(t，3H)，1.10(d，3H)，1.16(d，3H)，1.21(d，2H)，1.24(s，3H>1.24(d,3H)，1.29(d,3H)，1.40(d，3H)，1.41(s，3H)，1.55(s，3H)，2.01(s，3H),2.27(s，6H)，2.34-2.46(m，2H)，2.83-2.93(m,1H),3.01(dd,1H),3.19(dd，1H)，3.23(s，3H),3.31(s，3H)，3.38(s,3H)，3.42-3.51(m，1H)，3.67(d，1H)，3.96画4.07(m，2H)，4.36(d，1H)，4.85(d,1H),5.01(dd，1H)，6.63(s，1H)。B(10E)-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素2，，4，，-二苯甲酸酯(VI-19)，(方案l，式VI)保持在氩气下，在16.9克(23.2毫摩尔)(10E)-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-6-0-甲基-红霉素(V)的150毫升无水THF溶液中，加入2.83克(23.2亳摩尔)DMAP、11^毫升(92;7亳摩尔)三乙胺和20.97克(92.7毫摩尔)苯甲酸酐。在35。C搅拌反应物两天。蒸发大部分溶剂，残留物溶解于600毫升乙酸乙酯。用200毫升5。/。NaHC03水溶液和200毫升盐水洗涤有机层两次，经Na2S04干燥并在真空中浓缩。粗产品通过从少量乙酸乙酯/己烷中结晶纯化，母液随后经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH397:3:0.01》95:5:0.01),得到15.4克(71%)目标产物VI-19。MS(ISP):938.4(MH、Cl(10E)-10，ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素2，，4，，-二苯曱酸酯12-(氯乙酸酯)(VII-19),(方案2，式VII)按照实施例1步骤A描述的方法，采用8.6克(9.17毫摩尔)VI-19制备该4b合物。粗产品经^^快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到7.07克(76%)泡沫状VII-19。MS(ISP):1014.5(MH+)。DJ(10E)-10,ll-二脱氢-ll-脱氧-6-O-甲基-红霉素2，，4，，-二苯曱酸酯12-[[[2-[[(1,1-二甲基乙氧基)絲1絲乙基1硫代乙酸酯1(VIII-19)，(方案2，式VIII)在5.8克(5.7毫摩尔)VII-19的100毫升丙酮溶液中加入0.938亳升(6.28毫摩尔)DBU和催化量的碘化钠。一次性加入1.115克(6.29毫摩尔)2(-叔-丁氧基g氨基)乙硫醇，于室温搅拌产生的悬浮液l.S小时。减压蒸发大部分溶剂，在残留物中加入150毫升二氯甲烷。用70亳升NaHC03水溶液洗涤有机层两次，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到5.68克(86%)泡沫状VIII-19。MS(ISP):1155.5(MH+)。E1(3R或S，3aR，4R或S，6R,8R,9R，10S,IIS，12R，15R,15aS)-9-[[2-0-苯甲酰基-3，4,6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-^D-木吡喃己糖基J氧基卜ll-[4-0-苯甲酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核吡喃己糖基]氧基l-15-乙基十氢-8-甲氧基-4,6，8,10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基氨基1乙基疏代-2H-呋喃并[2，3-cI氧杂环十四烯-2，5，13(3H,6H)-三酮;非对映异构体的混合物，(IX-19)，(方案2，式IX)保持在氩气下,向冰冷的2.0克(1.73毫摩尔)VIII陽19的20亳升无水DMF溶液中，加入2.16毫升K()tBu溶液(1M,在THF中)。于0。C搅拌反应物2小时，然后分配于150毫升二乙醚和80毫升KH2P04水溶液(O.SM)之间。用80毫升3。/。的NaHCO3水溶液洗涤有机层两次，用80亳升盐水洗'涤一次，经Na2S04干燥和减压下蒸发。粗产品(1.91克)不经纯化可用于下一步骤。MS(ISP):1155.6(MH+)。F(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R,10S，IIS，12R,15R，15aS)-9-口-0-苯甲酰基-3，4,6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-^D-木吡喃己糖基氧基卜15-乙基十氢-ll-幾基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[[(l，l曙二甲基乙氧基)羰基〗氨基1乙基]硫代l-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯画2，5，13(3H，6H)-三酮;非对映异构体的混合物，(XI-19)，(方案2，式XI)。将1.90克(1.64毫摩尔)IX-19溶解于100亳升含有3%HC1的甲醇中。溶液于室温保持24小时，在高真空下蒸发并干燥。粗盐酸盐悬浮于20.0亳升THF，加入12.0毫升N-乙基二异丙基胺和1.08克(4.92毫摩尔)二碳酸二-叔丁基酯。于室温，在氩气下搅拌反应物2小时。再加入70亳升二氯曱烷，用50毫升饱和的NaHCO3水溶液、50毫升盐水洗涤有机层，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01),得到1.06克(72.2。/。)泡沫状XI-19。MS(ISP):893.2(MH、G(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2國0-苯甲酰基-3,4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-Z3-D-木吡喃己糖基]氧基]-lS-乙基十氬画8-甲氧基-4，6,8,10,12，15a-六甲基-3-[[2國[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基氨基乙基l^L代]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5,13(3H，6H，12H)-四酮;非对映异构体的混合物，(XLIII-19)，(方案ll，式XLin)。按照实施例1步骤E描述的方法，采用1.06克(1.19毫摩尔)XI-19制备该化合物。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01),得到0.87克(82。/。)泡沫状XLIII-19。MS(ISP):891.4(MH+)。Hj(3R或S，3aR,4R或S，6R，8R，9R,10R，12R,15R,15aS)誦3-[(2-氨基乙基)硫代-9-[[2-0-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-zJ-D-木吡喃己糖基l氧基l-15-乙基八氢-8-甲氣基4,6，8，10，12,15a-六曱基-2H-呋喃并2，3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H,12H)-四酮(XLV-19)(方案ll，式XLV)在150毫克(0.168毫摩尔)XII-19的5毫升二氯甲烷溶液中加入1.0亳升三氟代乙酸。于室温搅拌反应物1小时。混合物用25亳升二氯甲烷稀释，用20毫升饱和的NaHC03水溶液洗涤有机层一次，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品(112毫克)不经纯化可用于下一步骤。MS(ISP):791.2(MH+)396.2([MH21，。I(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12R，15R，15aS)-9-[[2-0-苯甲酰基-3,4，6-三脱氧-3-(二曱基^J0-(8-D-木吡喃己糖基]氧基卜15-乙基八氬-8-曱氧基-4，6，8，10,12，15&-六曱基-3-[[2-[(3-吡咬基羰基)氨基乙基1硫代-2H-呋喃并2,3-cl氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-19)(方案ll，式XII)保持在氩气下，在112mg((U4亳摩尔)粗品XLV-19的15毫升二氯甲烷溶液中，加入58.2微升(0.42亳摩尔)三乙胺和27.4毫克(0.154亳摩尔)3-吡咬碳酰氯。于室温搅拌反应混合物直至无起始反应物剩余(约2小时)。用10毫升饱和的NaHCO3水溶液洗涤有机层，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01),得到100亳克(卯％)泡沫状XII曙19。MS(ISP):896.2(MH+)，448.6([MH2],。K(3R或S，3aR,4R或S，6R，8R，9R,10R,12R，15R，15aS)-15-乙基八氬-8-甲氧基-4,6,8，10,12，15a-六甲基-3-2-(3-吡咬基羰基)氨基l乙基硫代1-9-[-3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-^D-木吡喃己糖基氧基卜2H-呋喃并[2,3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(I-19)(方案ll，式Ik)将100毫克(112微摩尔)XII-19溶解于5亳升甲醇，并于室温、在氩气下搅拌3天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH395:5:0.01)，得到44毫克(50%)1-19，为单一非对映异构体形式。MS(ISP):792.2(MH+)。iH-NMR(CDCl3),仅给出特征信号:0.87(t,3H),l.ll(d,3H),1.14(d，3H)，1.23(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d,3H)，1.34(d,3H)，1.64-1.80(m，3H)，1.87-1.99(m，1H),2.27(s，6H)，2.41-2.50(m，1H),2.55(s,3H),2.56(d，1H)，2.57國2.65(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.03-3.12(m，2H)，3,17(dd，1H)，3.30曙3.37(m,1H)，3.51誦3.61(m,1H)，3.63-3.74(m，1H),3.84(q1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.23(d，1H)，4.28画4.33(m，2H)，5.31(dd,1H)，7.30画7,35(m，1H)，7.65-7.73(s,br,1H)，8.19國8.26(m，1H)，8.66-8.72(m，1H),9.14-9.18(m，1H)。实施例20制备式I化合物1-20，其中R1为[2-[(2，l,3-苯并噁二唑-5-基羰基)絲乙基j硫代，W为氢，R"为甲基且Z为氧。按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和2，1，3-苯并喁二唑-5-碳酰氯作为原料。MS(ISP):(MH+)。^-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.87(t,3H),1.07(s，3H)l,12(d，3H)，1.14(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(d，3H)，1.34(d,3H)，1.51(d,3H)，1.51(s，3H)，1.63-1.81(m，3H),1.88匿1.97(m，1H)，2.26(s，6H)，2.39曙2.48(m，1H)，2.51(s，3H),2.54-2.64(m，1H)，2.89誦3.11(m，3H)，3.15(dd，1H)，3.33-3.57m，3H),3.64國3.76(m，1H)，3.82(q,1H)，4.13-4,22(m，2H)，4.24画4.30(m，2H),5.29(dd，1H)，7.83國7.91(m，2H)，7.94画7.99(m,1H)，8.50-8.52(m，1H)。实施例21制备式I化合物1-21，其中R1为2-[[[5-(2-吡咬基)噻吩-2-基磺酰基〗氨基乙基硫代，议2为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和5-(2-吡咬基)-2-硫代苯磺酰氯作为原料。MS(ISP):(MH+)。^-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.86(t，3H)，1.05(d，3H)，1.10(d，3H),1.21(d，3H),1.25(d，3H),1.31(d,3H)，1.34(s，3H)，1.37(d，3H)，1.47(s，3H)，2.27(s，6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.76(s，3H),2.78-2.87(m，1H)，2.98画3,25(m，4H),3.45-3.61(m,4H),3.83(q，1H),4.15(s，1H)，4.26(d,1H)，4.32(d，1H),5.21(dd，1H)，6.00-6,06(m，br，1H)，7.46-7.49(m,1H),7.59國7.62(m，1H)，7.64-7.68(m，1H),7.70-7.75(m，1H)，8.55-8.59(m,1H)。实施例22制备式I化合物1-22，其中R1为2-[[(2,l,3-苯并哺、二唑-4-基)磺酰基氨基]乙基]硫代，W为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和2，1,3-苯并巧悉二唑-5-磺酰氯作为原料。MS(ISP):867.3(MH,。^-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.87(t，3H)，1.02(d，3H)，1.09(d，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(s，3H)，1.37(d，3H)，1.47(s,3H)，1.84-1.94(m，1H),2.27(s，6H),2.75(s，3H)，2.79國2.89(m,1H)，2.95-3.22(m，4H)，3.53國3.63(m，3H)，3.83(q,1H)，4.14(s，1H)，4.27(d,1H)，4.33(d，1H)，5.20(dd，1H)，6.13(s，br，1H)，7.49-7.57(m，1H),8.03-8.10(m，2H)。实施例23:制备式1化合物1-23,其中W为[3-(4-絲苯基)丙-2-炔基硫代，R2为氢，W为甲基且Z为氧。A(3R或S,3aR,4R或S,6R，8R，9R，IOS，IIS，12R，15R，15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-i3-D-木吡喃己糖基l氧基-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-丙炔-2-基硫代-2H-呋喃并[2,3-c氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)画四酮(XVII画23，X=CH2OC,Q=印采用XV-3和炔丙基溴作为原料，但不用甲醇脱保护，按照实施例4获4寻化合物XVII-23。MS(ISP):724.4(MH+)。Bj(3R或S，3aR,4R或S,6R，8R，9R，IOS，IIS，12R，15R,15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3,4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-3-D-木吡喃己糖基l氧基誦3-(4曙氰基苯基)丙-2画炔基-硫代-15-乙基十氢-8画曱氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-cI氧杂环十四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(XVIII-23)于室温、在氩气下，将50毫克(69微摩尔)XVII-23在1.5亳升乙腈和0.04毫升三乙胺的溶液用1亳克硖化铜(I)、3.0毫克双(三苯膦)钯(H)二氯化物和16毫克4-石典节腈处理24小时。反应混合物用20亳升二氯甲烷稀释，用20毫升5Y。NaHCO3水溶液、20毫升盐水洗涤并蒸发。获得55毫克(96%)粗品XVIII-23并直接用于下一步骤。MS(ISP):825.2(MH+)。按照实施例1G的描述，对XVIII-23进行脱保护，得到产物1-23，无色固体，为单一非对映异构体形式。MS(ISP):783.3(MH+)。^H-NMR(CDCl3)仅给出特征信号:0.87(t,3H)，1.14(d，3H)，1.16(d，3H)，1.22(s，3H)，1.31(d，3H)，1.38(d，3H)，1.52(s，3H),l，55-l，80(m，4H),1.95(m，1H)，2.58(s宽峰，6H)，2.65(s，1H)，2.78(s，3H)，3.00-3.25(m,2H)，3.45(m，1H)，3.66(d,1H),3.84(q，1H)，4.03(d，1H)，4.12隱4.20(m，2H)，4.26(d，1H)，4.39(d，1H)，4.59(s，1H),5.45(dd，1H)，7.09(d，2H),7.13(d,2H)。实施例24:制备式I化合物1-24,其中R1为[2-[(苯基甲基)氨基l磺酰基j乙基硫代，W为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例4制备目标化合物，采用XV-3和N-(苯基曱基)-乙磺酰胺。MS(ISP):841.3(MH+)。iH國NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.86(t，3H),1.12(d，3H),1.16(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(d，3H)，1.31(d，3H)，1.36(d，3H),1.50(s，3H)，1，60-l，80(m，3H)，1.92(m，1H)，2.26(s，6H),2.58(s，1H)，2.70(s，3H),2.90-3.25(m,6H)，3.35-3.60(m,4H)，3.82(q，1H)，4.20-4.35(m，4H)，5.38(dd，1H)，7.20誦7.40(m，5H)。实施例25:制备式I化合物1-25，其中R1为[2-(8-喹啉基^J^)-2-氧代乙基l硫代，W为氟代，R"为甲基且Z为氧。A](3R或S，3aR，4R或S,6R,8R，9R，IOR，12S，15R,15aS)画9-[[2-0曙乙酰基-3A6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-j8-D-木吡喃己糖基氧基1-15-乙基-12-氟代y^氢-8-甲氧基-4，6，8,10，12，15a-六甲基-3-[(3-硝基-2-吡^^)二疏代l-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5,ll，13(3H，6H，12H)-四酮，非对映异构体的混合物(XV-25)。按照实施例3步骤A，用3-硝基-2-吡咬亚磺酰氯处理化合物XIV-l,制备化合物XV-25。MS(ISP):858.1(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号l.Ol(t，3H)，l.(B(d，3H)，1.16(d，3H)，1.34(s，3H)，138(d，3H),1.54(s，3H)，1，55-l，75(m，2H)，1.78(d，3H)，2.27(s宽峰，6H),2.59(s，1H)，2.77(s，3H),3.05-3.15(m，2H)，3.52(m，2H)，4.38(d，1H)，4.78(m，1H),5.82(dd，0.6H)，5.92(dd，0.4H),7.33(dd,1H)，8.52(d，1H)，8.85(d，1H)。按照实施例4制备目标化合物，采用XV-25和2-溴-]^-8-会啉基-乙酰胺。MS(ISP):847.6(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.93(t，3H),1.12(d,3H)，1.14(d，3H)，1.23(s，3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.55(s,3H)，1,6O-l，80(m，3H)，1.78(d，3H)，1.94(m，1H)，2.28(s，6H)，2.50(s，1H),2.72(s，3H)，3.01(q，1H)，3.18(m，1H)，3.44-3.62(m，2H),3.72(d,1H)，4.08(d,1H),4.30(d，1H)，4.38(s,1H)，5.46(dd，1H)，7眉(dd，1H)，7，45誦7.55(m,2H)，8.16(dd，1H)，8.75國8.85(m，2H),10.56(s.宽峰，1H)。实施例26:制备式I化合物1-26，其中R1为2-(5-会啉基^J0-2-氧代乙基硫代，W为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(会啉-5-基)乙酰胺。MS(ISP):828.5(MH"。力-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.91(t，3H),1.05(2d，6H),1.26(s,3H)，1.32(d，3H)，1.40(d，3H)，1.56(s，3H)，1，50画l，80(m，3H)，1.96(m,1H)，2.26(s，6H)，2.61(s，1H)，2.81(s，3H)，3.00-3.20(m，3H)，3.58(m,1H)，3.63(d，1H)，3.84(q,1H)，4.09(d，1H)，4.12-4.36(m，2H)，1H)，4.44(s，1H)，5.40(dd，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.71(m，1H)，7.90-8.10(m,2H)，8.42(m,1H)，8.95(m,1H)，9.50(s，宽峰，1H)。实施例27制备式I化合物，其中Ri为[2-(3-^^基羰基)g]乙基]硫代，W为氢，R3为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R,12R,15R,15aS)-15-乙基八氢-8-曱氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-喹啉基羰基)氨基l乙基l硫代l-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-j3-D-木吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5,ll，13(3H,6H,12H)-四酮(I-27)。A(3R或S，3aR，4R或S，6R,8R，9R，IOR，12R,15R^15aS)誦9画[2-0-苯甲酖基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-i3-D-木吡喃己糖基l氧基l-15-乙基八氬-8-甲氧基-4，6，8,10,12，15a-六甲基-3-[[2-[(3-查啉基羰基)氨基]乙基硫代-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5,ll,13(3H，6H，12H)-四酮(XII-27)(方案ll,式XII)在21.9毫克(0.126毫摩尔)3-奮啉甲酸溶液中，加入69.1亳克(0.133毫摩尔)苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷六氟代磷酸锈和65微升N-乙基二异丙基胺的5毫升二氯甲烷溶液，10分钟后加入100亳克(0.126毫摩尔)粗品XLV-19。于室温、在氩气下，搅拌反应混合物直至无起始反应物剩余(约6小时)。用10毫升饱和的NaHC03水溶液洗涤有机层，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到97毫克(81。/o)泡沫状XII-27。B(3R或S,3aR,4R或S,6R，8R，9R，IOR，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-2-[(3-会啉基羰基)^J^乙基l硫代I-9-[3，4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基H5-D-木吡喃己糖基氧基卜2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(I-27)(方案11,式Ik)将97毫克(103微摩尔)XII-27溶解于5亳升甲醇，并于室温、在氩气下搅拌3天。减压下除去溶剂，粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到23毫克(27%)1-27，为单一非对映异构体形式。MS(ISP):842.4(MH、iH-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.86(t，3H)，1.03(s，3H)，1.09(d，3H)，1.12(d，3H)，1,22(d，3H)，1.27(d，3H)，1.32(d，3H)，1.49(s，3H),2.32(s，6H),2.40(s，3H)，2.45-2.61(m，3H)，2.98腸3.10(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.32-3.40(m，1H),3.48-3.58(m,1H)，3.68-3.85(m,3H)，4.12(d，1H)，4.13-4.22(m,1H),4.26(d，1H)，4.31(s,1H)，5.31(dd，1H),7.55國7.61(m，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.80陽7.86(m,br,1H),7.89-7.93(m，1H)，8.09-8.14(m，1H),8.72(m，1H)，9.42(m，1H)。实施例28制备式I化合物1-28，其中R1为[2-5-(二甲基氨基)-l-萘基l磺酰基氨基乙基疏代，R"为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和5陽(二甲基氨基)-l-萘基磺酰基氯化物。MS(ISP):918.1(M-H+)。iH-NMR(CDCls),仅给出特征信号0.86(t，3H)，1.04(d,3H)，1.12(d,3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H),1.33(s,3H)，1.37(d，3H)，1.48(s，3H)，2.28(s,6H)，2.42画2.62(m，3H)，2.66-2.75(叫1H)，2.75(s，3H)，2.88(s，6H)，2.98-2.12(m，3H),3.19(dd，1H)，3.31-3.39(m，1H)，3.82(q，1H)，4.29(d，1H)，4.27(d,1H),4.33(d，1H)，5.21(dd，1H)，6.03(br，1H)，7.16(d，1H)，7.47-7.55(m，2H)，8.27(d，1H),8.39(d，1H)，8.52(d，1H)。实施例29制备式1化合物1-29,其中R1为[2-[[(8-唤啉基)磺酰基j氨基]乙基硫代，W为氢，W为曱基且Z为氧。按照实施例19步骤I-K描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和8-喹#^酰氯。MS(ISP):876.3(M-H+)。iH國NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.85(t,3H),l.OO(d，3H)，1.09(d，3H)，1.26(d，3H)，1.29(s,3H)，1，31(d，3H)，1.37(d,3H),1.45(s，3H),1.62醒1.78(m,3H)，1,79-1.90(m，1H)，2.26(s，6H),2.41-2.57(m，3H),2.70(s，3H)，2.73-2.89(m，1H)，2.90-3.01(m,2H)，3.04-3.13(m,lH)，3.13-3.21(m，1H)，3.29-3.37(m，2H)，3.47(s，br，1H),3.513.61(m，1H)，3.83(q，1H)，4.10(s，1H),4.26(d,1H)，4.33(d,1H),5.27(dd，1H),6.71(dd,br,1H),7.51-7.58(m，1H)，7.60誦7.68(m，1H)，8.00-8.07(m，1H)，8.22誦8,28(m，1H),8.41-8.47(m，1H),9.05-9.11(m,1H)。实施例30制备式I化合物1-30，其中R1为[2-U(l，3-笨并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基卜2-氧代乙基硫代，议2为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氯-乙酰胺。MS(ISP):835.32(MH+)。实施例31制备式I化合物1-31,其中R1为2-[(2-呋喃基甲基)M]-2-氧代乙基]硫代，W为氢，RS为曱基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(2-呋喃基曱基)-乙酰胺。MS(ISP):781.3(MH^)。实施例32制备式I化合物1-32,其中R1为[2-[(2-吡錄甲基)餘]-2-氧代乙基硫代，112为氢，RS为曱基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(2-吡咬基曱基)-乙酰胺。MS(ISP):882.36(MH+)。实施例33制备式I化合物1-33，其中R1为[2-[(5-曱基-3-异喷、唑基)Ml-2-氧代乙基1硫代，W为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-乙酰胺。MS(ISP):782.3(MH+)。实施例34制备式I化合物1-34,其中R1为[2-(2-苯并噻唑基甲基)氨基]-2-氧代乙基l硫代，W为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-(2-苯并噻唑基甲基)-2-氯-乙酰胺。MS(ISP):848.3(MH+)。实施例35制备式I化合物1-35，其中R1为[2-t(lH-咪唑-2-基甲基)氨基-2-氧代乙基]石充代，W为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描迷的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-(lH-咪哇-2-基曱基)-乙酰胺。MS(ISP):781.3(MH+)。实施例36:制备式I化合物1-36，其中R1为[3-(5-壹啉基M)-3-氧代丙基硫代，ie为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描迷的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-5-喹啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP):842.2(MH+)。力-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.84(t，3H)，1.10(ld,3H)，1.19(s，3H),1.21(s,3H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.51(s，3H)，1.96(m，1H)，2.23(s，6H)，2.27(s，3H)，2.58(s，1H),2.90-3.25(m，7H)，3，40-3.60(m，3H)，3.79(q,1H),4.02(d,1H)，4'22(d，1H)，1H)，4.35(s，1H),5.27(dd,1H),7.42(dd，1H),7.69(t，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.53(d，1H)，8.90(s宽峰，1H)。实施例37:制备式1化合物1-37，其中Ri为[2-(2-壹啉基M)-2-氧代乙基硫代，W为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-2-喹淋基-乙酰胺。MS(ISP):828.4(MH,。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号:0.95(t,3H),l.ll(d，3H),1.27(d，3H)，1.35(d，3H)，1.41(s，3H)，1.43(s,3H)，1.53(s，3H),1，50-l，80(m，3H)，1.94(m,1H),2.27(s，6H),2.40-2.60(m，2H)，2.71(s，1H),2.92(s，3H),3.00-3.25(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.62(d,1H),3.85(q，1H)，4.(,2(d，1H)，4.28(d，1H)，4.34(d，IH)，4.43(s，IH),5.43(dd，IH)，7.41(t，IH)，7.61(t，IH),7.76(d，IH),7.82(d，1H)，S.16(d,1H)，8.45(d，IH)，9.41(s宽峰，IH)。实施例38:制备式I化合物1-38，其中R1为[2-(6-会啉基^J0-2-氧代乙基I疏代，W为氲，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-6-全啉基-乙酰胺。MS(ISP):828.4(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.89(t，3H)，1.12(d，3H)，1.17(d，3H)，1.31(d，3H),1.35(s，3H),1.52(s，3H)，1，50-l，80(m，3H)，1.96(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40-2.70(m,2H)，2.62(s，1H),2.83(s，3H)，3.05画3.25(m，4H)，3.50画3.60(m，2H)，3.58(d，1H)，3.87(q，1H),4.14(d，1H)，4.15(d，1H)，4.29(d，1H),4.30-4.40(m,2H)，5.33(dd,1H)，7.38(dd，1H),7.99(dd，1H)，8.05(d,1H)，8.13(d，1H),8.61(m，1H)，8.83(m，1H)，9,54(s宽峰，1H)。实施例39:制备式I化合物1-39，其中R1为[2-(3-奮啉基#^)-2-氧代乙基疏代，W为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-3-喹啉基-乙跣胺。MS(ISP):828.4(MH,。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.92(t,3H)，1.12(d,3H),1.16(d，3H)，1.28(d，3H)，1.34(d，3H)，1.42(s,3H)，1.53(s，1H)，1，50-l,80(m，3H)，1.95(m，1H)，2.26(s，6H)，2.40画2.50(m，1H)，2.58(s,1H),2.65-2.75(m,1H)，2.85(s，3H),3.05-3.25(m，3H),3.50画3.60(m,1H)，3.54(d，1H)，3.86(q，1H)，4.26(d，1H)，4.30-4.45(m，3H)，5.30(dd，1H)，7.52(m,1H),7.62(m,1H)，7.82(d,1H)，8.05(d，1H)，9.01(m，1H)，9.18(m，1H)，9.69(s宽峰，1H)。实施例40:制备式I化合物1~40，其中R1为[2-(5-异会啉基M)-2-氧代乙基硫代，W为氬，W为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-氯-N-5-异全啉基-乙酰胺。MS(ISP):828.4(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号:0.91(t，3H)，l.lO(d，3H)，1.12(d，3H)，1.28(d，3H)，1.31(s,3H)，1.41(s，3H)，1.53(s，1H),l,50-l，80(m，3H),1.94(m,1H)，2.26(s，6H)，2.40國2.50(m，2H)，2.62(s，1H)，2.83(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，3.45-3.60(m，1H),3.63(d，1H),3.87(q，1H)，4.20(d，1H)，4.28(d，1H)，4.31(d,1H)，4.46(s，1H)，5.42(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.82(d，1H)，7.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.55(d，1H)，9.26(s,1H)，9.54(s宽峰，1H)。实施例41:制备式I化合物1-41，其中R1为13-(6-*啉基氨基)-3-氧代丙基1硫代，R2为氢，R3为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-6-奮啉基-2-丙烯酰胺。MS(ISP):842.3(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.85(t，3H)，l.Ol(s，3H)，1.18(d，3H)，1.21(d,3H),1.31(s，3H),1.51(s,3H)，1，5O-l，80(m,3H)，1.91(m,1H)，2.24(s，6H)，2.39(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.62(s，1H)，2.90-3.20(m,6H)，3.40-3.55(m，3H)，3.82(q,1H)，4.12(d,1H)，4.26(d，1H)，435(s，1H)，5.32(dd,1H)，7.33(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.11(d，1H)，8.51(m，1H)，8.77(s宽峰，1H)，9.54(m,1H)。实施例42:制备式I化合物1-42，其中R1为[3-(3-喹啉基M)-3-氧代丙基l硫代，ie为氢，RS为曱基且Z为氧。AN-3-会啉基-2-丙烯酰胺将0.39克(3.81亳摩尔)三乙胺加入0.5克(3.47毫摩尔)3-#^##在5毫升丙酮中的悬浮液。于0。C,在悬浮液中滴加0.35克(3.81亳摩尔)丙烯酰氯。于0。C搅拌黄色悬浮液1小时。用25亳升3。/。NaHC03稀释反应混合物，用25毫升乙酸乙酯萃取两次。用25毫升水、25亳升盐水洗涤合并的有机层，经MgS04干燥，减压下除去溶剂。用10亳升乙酸乙酯研磨结晶物，过滤分离出0.354克(51.5%)米黄色的产物，并于室温在真空中干燥。MS(ISP):199.3(MH+)。^-NMRCCDCls):5.85(dd,1H),6.34(dd，1H)，6.55(dd，1H)，7.56画7.70(m，2H),7.90(m，2H)，8.79(m,1H),8.95(m,1H)。Bj按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-3-壹啉基画2-丙烯酰胺。MS(ISP):842.3(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号:0.85(t，3H)，0.90(s，3H)，1.14(d，3H)，1.21(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(d，3H)，1.31(d,3H),1.55(s,3H)，1，S0-l，80(m，3H)，1.92(m，1H)，2.24(s，6H),2.33(s，3H)，2.62(s，1H)，2.85-3.20(m，6H),3.40國3.55(m，3H),3.81(q，1H)，4.09(d，1H),4.23(d，1H)，4.38(s，1H),5.32(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(d，1H),7.98(d，1H)，8.88(m，1H),8.91(s宽峰，1H)。实施例43制备式I化合物，其中Ri为[2-[(3-吡^&羰基)氨基]乙基l磺酰基，R2为氢，R3为甲基且Z为氧，(3R或S，3aR4R或S，6R，8R，9R，IOR，12R，15R，15aS)-15-乙基八氬-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六曱基-3-l[2-I(3-吡^&羰基)氨基乙基磺酰基1-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-/3-0-木吡喃己糖基氧基l-2H-呋喃并2，3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H,6H，12H)-四酮(I-43)。A](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12R，15R，15aS)-9-[[2画0-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基M)-j5-D-木吡喃己糖基氧基-15-乙基十氢-8-曱氧基-4，6，8，10，12，153-六甲基-3-[[2-[[(1,1-二甲基乙基)絲氨基乙基1磺酰基-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5,13(3H，6H，12H)-四酮，非对映异构体的混合物，(XLIV-43)，(方案1l,式XLIV)。于0°C，向150亳克(0.168毫摩尔)XLIII-19的5毫升二氯甲烷溶液中，加入247毫克(2.94亳摩尔)碳酸氬钠和363亳克(1.47亳摩尔)m-氯代过苯甲酸。混合物升温至室温并搅拌4天。加入5亳升焦亚硫酸钠水溶液，剧烈搅拌混合物l小时。用饱和的碳酸钠水溶液调整溶液的pH值到9，用10毫升二氯甲烷萃取两次。用10亳升3。/oNaHCO3水溶液、10毫升盐水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥并蒸发，得到148亳克淡黄色固体。MS(ISP):923.3(MH+)。B(3R或S,3aR，4R或S，6R，8R，9R，IOR，12R，15R，15aS)-3-[(2-氨基乙基)磺酰基卜9-[[2-0-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-jS-D-木吡喃己糖基氧基-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并2，3-c]氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(XLV-43)(方案11，式XLV,p=2)按照实施例19步骤H描述的方法制备该化合物，采用XLIV-43。MS(ISP):823.2(1\111+)412.5([]\1112广)。C(3R或S，3aR，4R或S,6R，8R,9R，IOR，12R,15R，15aS)-9-2-0曙苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)^-D-木吡喃己糖基]氧基-15-乙基八氳-8-甲氧基-4,6,8，10，12，15a-六甲基-;H[2-[(3-吡啶基羰基)氨基l乙基l磺酰基卜2H-呋喃并[2,3-cj氧杂环十四烯-2，5，ll,13(3H，6H，12H)-四酮(XII-43)(方案11，式XII)按照实施例19步骤I描述的方法制备该化合物，采用XLV-43和3-吡淀碳酰氯。MS(ISP):928.3(MH+)。D(3R或S，3aR，4R或S，6R,8R，9R，IOR，12R,15R,15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15&-六甲基-3-[[2-[(3-吡咬基羰基)氨基乙基]磺酰基1-9-[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-^-0-木吡喃己糖基I氧基]-2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(I-43)(方案ll，式Ik)。按照实施例19步骤K描述的方法制备该化合物。MS(ISP):824.5(MH+)。iH-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.87(t,3H)，0.92(d，3H)，1.08(d，3H)，2.30(s，6H)，2.80(s，3H)，3.29(s，1H),3.87(q，1H)，4.36(d,1H)，4.37(d，1H),4.93(s，1H)，5.62(dd，1H),7.30-7.37(m，1H)，7.65(dd，br，1H)，8,11画8.18(m，1H),8,68画8.73(m，1H)，9.00-9.06(m,1H)实施例44制备式I化合物1-44，其中Ri为[2-l(2，l，3-笨并噁二唑-5-基ai0狄l乙基磺酰基，W为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例43步骤B-D描迷的方法制备目标化合物，采用XLV-43和2,1，3-苯并哺、二唑-5-碳酰氯。MS(ISP):865.5(MH+)。iH-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.88(t，3H)，0.99(d，3H),1.07(d,3H)，1.27(d，3H)，1.30(s，3H),1.34(d,3H)，1.37(d，3H)，1.60(s，3H)，2.27(s，6H)，2.81(s,3H)，3.87(q,1H)，4.35(d，1H)，4.37(d，1H)，4.97(s,1H),5.62(dd，1H)，7.80(dd，br，1H)，7.84-7.94(m，2H)，8.36(s，1H)。实施例45制备式1化合物1-45，其中Ri为[2-[2，4-二曱氧基苯基-2-氧代乙基硫代，W为氢，RS为曱基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和2-溴-l-(2，4-二甲氧基苯基)-乙酮。MS(ISP):822.38(MH^。实施例46制备式I化合物，其中R1为[2-(5-f^吡咬-2-基)Ml乙基]硫代，R2为氢，R3为曱基且Z为氧，(3R或S,3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R,12R，15R,15aS)-3-[2-(5-絲吡咬-2画基)氨基I乙基l硫代卜15-乙基八氢-8曙甲氧基曙4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二曱基氨基)-13-0-木吡喃己糖基氧基卜2H-呋喃并[2,3-cI氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(1-46)。A(3R或S，3aR,4R或S，6R，8R，9R，10R,12R,15R，15aS)-9-[[2画0-苯曱酰基-3,4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-z3-D-木吡喃己糖基氧基卜3-[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基1硫代卜15-乙基八氲-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六曱基2H-呋喃并[2，3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(XII-46)。向130m克(~0.16亳摩尔)粗品XLV-19和75微升(0.54毫摩尔)三乙胺的20毫升乙腈溶液中加入33.8亳克(0.25亳摩尔)6-氯-3-吡啶甲腈。加热反应混合物至回流保持36小时，加入50毫升乙酸乙酯，用10毫升饱和的NaHC03水溶液洗涤有机层，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到81毫克(55%)泡沫状XII-46。^-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.83(t，3H)，2.26(s，6H)，2.72(s,3H)，3.71(q，1H)，4.56(d，1H)，5.04(dd，1H),5.29(dd,1H)，6.20(s，br，1H),6.50(d，1H),7.39-7.61(m，4H)，7.99-8.07(m，2H)，8.35(d,1H)。B(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R,IOR，12R,15R,15aS)-3-[[2-〖(5-氰基吡咬-2-基)氨基l乙基]硫代-15-乙基八氬-8-曱氧基-4，6，8,10，12，15a-六甲基-9-[[-3，4，6-三脱氧-3-(二曱基^>^-0-木吡喃己糖基I氧基卜2H-呋喃并[2,3-c]氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H，12H)-四酮(I-46)。将步骤A的产物(23毫克，0.027毫摩尔)溶解于5亳升甲醇并于室温搅拌4天。减压下除去溶剂，产物经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到44亳克(62%)1-46，为单一非对映异构体形式。MS(ISP):789.5(MH+)。iH-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.87(t，3H)，1.10(d，3H)，1.15(d，3H)，1.26(d,3H)，1.32(d，3H)，1.33(s，3H)，1.36(d，3H)，1.50(s，3H)，1.64國L84(m，3H)，1.86-1.98(m，lH)，2.26(s,6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.54-2.64(m，2H)，2.74(s,3H),2.92-3.02(m，1H)，3.02-3.13(m，2H)，3.18(dd，1H),3.22-3.31(m，1H)，3.48(s，br，1H)，3.52隱3.61(m，2H)，3.47-3.91(m，3H),4.24-4.30(m，2H)，4.33(d，1H),5.31(dd，1H),6.22(s，br，1H)，6.51(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.36(d，1H)。实施例47制备式I化合物1-47，其中R1为[2-[(6-嗇啉基羰基)氨基l乙基l硫代，W为氢，R"为甲基且Z为氧。按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-奎啉甲酸。MS(ISP):842.5(MH+)。iH-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.86(t，3H),2.35(s，6H)，2.49(s，3H)，2.50-2.60(m，2H),2.54(s，1H)，3.82(q!1H)，4.12-4.22(m,2H)，4.28(d，1H),4.33(s，1H),5.33(dd,1H),7.41-7.48(m，1H),7.69(dd，br，1H)，8.09-8.29(m，3H)，8.45(s，1H)，8.93-8.99(m,1H)。实施例48制备式I化合物1-48，其中R1为[2-[[[6-(lH-咪唑-l-基)-3-吡p錄]lt^氨基乙基硫代，W为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-(lH-咪唑-l-基)-3-吡啶甲酸。MS(ISP):858.6(MH十)。实施例49制备式I化合物1-49,其中R1为[2-[(8-会啉基羰基)氨基l乙基1硫代，W为氢，RS为曱基且Z为氧。按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和8-会啉甲酸。MS(ISP):842.5(MH、^-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.86(t,3H)，2.27(s,6H)，2.41-2.51(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.66(s,1H),2.68(s，3H),3.00誦3.21(m，4H),3.27國3.36(m，1H)，3.50-3.60(m,1H)，3.84(q,1H),3.89-4.06(m，2H)，4.23(d，1H)，4.32(d，1H)，4,37(s,1H)，5.49(dd，1H)，7.43-7.50(m,1H),7.62-7.70(m，1H)，7.93(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.84(dd，1H)，9.02(dd，1H)，11.51(dd，br,1H)。实施例50制备式I化合物1-50，其中R1为[2-[6-(lH-吡唑-l-基)-3-吡^&l羰基氨基乙基硫代，112为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例27步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-(lH画吡唑-l-基)-3-吡啶曱酸。MS(ISP):858.6(MH+)。iH-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.88(t,3H)，2.29(s，6H),2.44-2.54(m，1H)，2.55(s，1H),2.56(s，3H)，2.60誦2.69(m,1H),2.88画2.98(m，1H)，3.04-3.13(m，2H)，3.19(dd，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.49画3.58(m，1H)，3.59-3.70(m，1H),3.84(q,1H)，4.16画4.27(m，2H),4.28-4.34(m，2H)，5.32(dd，1H)，6.44(s，1H)，7.73(s,1H)，7.77(s,br，1H),8.02(d，1H)，8.38(dd,1H),8.57(d，1H),9.03(d,1H)。实施例51制备式I化合物1-51，其中R1为[2-[(lH-噤呤-6-基)氨基乙基硫代，W为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例46步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和6-氯-lH-噤呤。MS(ISP):805.6(MH+)。iH-NMR(CDCb)，仅给出特征信号0.87(t,3H)，2.27(s，6H),2.42-2.52(m，1H)，2.59-2.69(m,2H)，2.77(s，br:3H)，3.02画3.16(m，3H)，3.19(dd,1H)，3.31曙3.41(m,1H)，3.51画3.62(m，1H),3.84(q，1H)，3.卯-4.04(m，br，1H)，4.15-4.26(m，br，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d,1H),4.39(s，br，1H)，5.37(dd,1H)，6.67(s，br，1H)，7.89(s，br，1H)，8.40(s，br，1H)。实施例52制备式I化合物1-52，其中R1为[2-[(6-溴-2-甲基-喹唑啉-4-基)^J^乙基l硫代，112为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例46步骤A-B描述的方法制备目标化合物，采用XLV-19和7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉(W00220488),唯一不同A^应于室温进行。MS(ISP):卯9.5(MH+)。iH-NMR(CDCl3)，仅给出特征信号0.86(t，3H),2.26(s，6H)，2.41-2.50(m，1H)，2.58(s，3H)，2.59(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，3.05-3,15(m,2H)，3.19(dd，1H)3.34-3.42(m，1H),3.44-3.52(s，br，1H)，3.52國3.62(m，1H)，3.78-3.89(m，2H)，4.25(d，1H),4.33(d,1H),4.34-4.44(m，2H)，533(dd,1H),7.11(dd，br，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.88-7.96(m，2H)。实施例53制备式I化合物1-53，其中R1为[2-[2，-甲氧基-(l，l，-联苯基)-2-基l氨基]-2-氧代乙基磅u代，尺2为氢，RS为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-[2，-甲M-(1，1，-联苯基)-2-基-2-氯-乙酰胺。MS(ISP):883.7(MH,。实施例54制备式I化合物1-54，其中R1为[2-苯并[b镶吩-3-基-2-氧代乙基]硫代，议2为氢，W为甲基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和l-苯并[b塞吩-3-基-2-溴乙酮。MS(ISP):818.6(MH+)。实施例55制备式I化合物1-55，其中R1为[2-(3，4-二甲基笨基4J^)-2-氧代乙基疏代，R"为氢，RS为曱基且Z为氧。按照实施例4描述的方法制备目标化合物，采用XV-3和N-(3,4-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺。MS(ISP):805.69(MH+)。实施例56:制备式I化合物1-56，其中R1为[2-[6-氨基-9H-噤呤-9-基乙基l疏代，W为氟代，RS为甲基且Z为氧。A9-(2-碘乙基)-6-氨基-9H-嘌呤在氩气下，将1克(5毫摩尔)9-(2-氯代乙基)-6-氩基-9H-嘌呤(JournalofHeterocyclicChemistry1994,31(2)，375-376)和0.84克^f匕卸在40亳升n-丁醇中的悬浮液回流27小时。在真空中除去n-丁醇，固体残留物悬浮于40毫升水，得到的淤浆搅拌15分钟。过滤分离出产物，用40亳升水洗涤并于室温在真空中干燥。产量0.67克(45.8%)。MS(ISP):290.0(MH4)。^画NMR(DMSO-d6):3.69(t，2H),4.50(t，2H)，7.25(s宽峰，2H)，8.1S(s，1H)，8.17(s，lH)。B](3R或S，3aR,4R或S，6R，8R,9R，IOR，12S，15R,15aS)-9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基;H8-D-木吡喃己糖基]氧基]-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-3-甲基二硫代-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并2,3-c氧杂环十四烯-2，5，ll，13(3H，6H,12H)-四酮，(XV-56)。于室温，在化合物XIV-1(0.225克，0.273毫摩尔)的5毫升二氯曱烷'溶液中加入二甲基(甲硫基)锍四氟代硼酸盐(0.107克，0.546毫摩尔)。于室温搅拌反应混合物30分钟。将硫基乙酸(0.075克，0.82毫摩尔)加入深棕色混合物，搅拌反应混合物15分钟。将反应混合物溶于20毫升二氯甲烷，用25毫升5。/oNa2C03水溶液洗涤两次，用25毫升水、25毫升盐水各洗涤一次并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到0.19克(94%)目标化合物，为淡黄色泡沫状。MS(ISP):750.3(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.90(t，3H),1.09(d，3H)，1.16(d，3H)，1.30(s，3H)，1.35(d，3H),1.49(s，3H),1，55画l，75(m，2H)，1.78(d，3H),2.06(s，3H)，2.26(s，6H)，2.59(s，1H)，2.61(s，1H),2,65(s，3H),2.98-3.15(m，3H)，3.53(m，2H)，4.06(d，1H),4.31(s,1H)，4.38(d，1H)，4.74(dd，1H)，5.21(dd，1H)。按照实施例4，采用9-(2-碘乙基)-6-^J^-9H-噤呤和XV-56获得目标化合物。MS(ISP):823.2(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.89(t,3H)，L18(d,3H),1.27(d，3H)，1.31(d，3H)，1.37(s，3H)，1.54(s，3H)，1.77(d，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.28(s，6H),2.38(s，1H)，2.45(m，1H)，2.54(s，3H)，2.65(m，1H)，3.00誦3,25(m,3H),3.45-3.65(m,3H)，4.09(d，1H)，4.23(s，1H),4.32(d，1H)，4.46(m，1H)，4.67(m,1H),5.29(dd，1H),5.53(s宽峰，2H)，8.28(s，lH)，8.34(s，1H)。实施例57:制备式I化合物1-57,其中R1为[3-[6-氨基-9H-噤呤-9-基丙基j亚磺酰基，R"为氟代，R"为甲基且Z为氧。A制备(3R或S,3aR，4R或S,6R，8R,9R，IOR，12S,15R，15aS)-3-[[2-[6-乙酰氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫代-9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-Z-D-木吡喃己糖基氧基l-15-乙基-12-氟代八氬-8-甲氧基-4,6，8,10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-cl氧杂环十四烯-2,5，11,13(311,611,1211)画四酮(乂￥111-57)将100毫克(0.12毫摩尔)石危化物XII-13溶解于5毫升二氯甲烷中，用50微升(0.48毫摩尔)乙酸酐和70微升(0.48毫摩尔)三乙胺处理。于室温搅拌反应混合物115小时。用25亳升二氯甲烷稀释后，混合物用25毫升5%NaHCOs洗涤两次、用25亳升水和25毫升盐7JC各洗涤一次。蒸发产生108毫克(98。/o)XVIII-57，为淡黄色泡沫状。MS(ISP):903.3(MH+)。B]制备(3R或S，3aR，4R或S，6R，8R,9R,IOR，12S,15R，15aS)画9-[[2-0-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-zJ-D-木吡喃己糖基l氧基]-3-[[2-[6-乙酰氨基-9H-嘌呤-9-基丙基亚磺酰-15-乙基-12-氟代八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-cI氧杂环十四烯-2，5，11，13(311，611，1211)-四酮(^0^￥111-57)将55毫克(0.06毫摩尔)化合物XVIII-57乙酰胺溶解于5毫升二氯甲烷，于0'C,用51毫克(0.21毫摩尔)m-氯代过苯曱酸和35毫克碳酸氢钠处理1小时。加入5毫升10%焦硫酸钠水溶液，于室温搅拌两层体系1小时。用饱和的碳酸钠溶液调整溶液的pH值到9，用25毫升二氯甲烷萃取两次。用25毫升3%NaHCOs和25亳升盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥并蒸发，得到54毫克(96。/。)XXXVIII-57，为淡黄色泡沫状。MS(ISP):937.學H+)。于室温，将54毫克粗XXXVIII-57用5%氨水的甲醇溶液处理48小时制备目标化合物。蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷/甲醇/氨水90:10:1洗脱经快速层析纯化，得到28毫克(55%)1-59无色固体。MS(ISP):853.4(MH+)。^-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.91(t，3H)，L16(d，3H)，1.21(d，3H)，1.27(d，3H)，1.32(s，3H)，1.58(s，3H),1.76(d，3H),1.86-2，00(m，2H)，2.28(s，6H),2.40画2.60(m,3H)，2.66(s，3H)，2.67(s，1H)，2.89(m，1H),2.95-3.25(m，3H)，3.48國3.70(m，3H)，4.05(d,1H)，4.13(d，1H)，4.32(d，1H)，4.43(t，1H)，5.46(dd，1H),5.56(s宽峰，2H)，7.92(s，1H)，8.36(s，1H)。实施例58:制备式I化合物1-58，其中R1为[3-[6-tJ^9H-嘌呤-9-基]丙基l磺酰基，W为氟代，R"为甲基且Z为氧。按照实施例59，步骤A和B制备目标化合物，采用化合物XVIII-57作为原料，唯一不同的是氧化步骤采用10当量m-氯代过苯甲酸进行。MS(ISP):869.3(MH+)。iH-NMR(CDCl3)仅给出特征信号0.94(t，3H)，1.1l(d，3H)，1.18(d，3H)，1.26(d，3H)，1.29(d，3H)，1.62(s，3H),1.77(d，3H)，1.86國2,00(m，2H)，2.29(s，6H)，2.40-2.70(m，3H)，2.65(s，1H)，2.66(s，3H)，3.11(m,1H)，3.15-3.25(m,3H)，3.35-3.70(m,3H)，4.09(d，1H)，4.31(d，1H)，4,40画4,55(m,2H),4,70(m，1H)，5.50(dd，1H)，5.51(s宽峰，2H)，7.93(s，1H)，8.35(s,1H)。实施例59制备式I化合物，其中Ri为〖2-(2-吡!t^)乙基]Ml羰基，W为氢，R3为曱基且Z为氧，(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R,9R,10R,12R，15R,15aSH5-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5,ll，13-四氧-9-[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-|8-0-木吡喃己糖基]氧基-N-[2-(2-吡啶基)乙基I-2H-呋喃并[2，3-cj氧杂环十四烯-3-甲酰胺(I-59)。Al3-氧代-3-[[2-(2-吡M)乙基氨基-丙酸苯基甲基酯将2.0克(10.3毫摩尔)丙二酸单苄酯溶于20毫升二氯甲烷，保持在氩气下，在此冰冷溶液中加入2.37克(12，36毫摩尔)EDC*HC1和3.7克DMAP,随后加入L27克(10.4亳摩尔)2-吡咬乙胺。反应混合物升温至室温，并于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物溶解于50毫升乙酸乙酯。用20毫升5%NaHC03水溶液和20亳升盐水各洗涤有机层两次，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经珪胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到1.9克(62%)目标化合物，为白色固体形式。MS(ISP):299.2(MH+)。iH國NMR(CDCb):2.97誦3.03(m，2H)，3.33(s，2H)，3.60-3.75(m，2H)，5.15(s，2H)，7.11-7.17(m,2H),7.29-7.39(m，5H)，7.52(s，br，1H)，7.55-7.63(m，1H)，8.50-8.56(m，1H)。Bj3-氧代-3-[2-(2-吡咬基)乙基氨基-丙酸将900亳克(3.03亳摩尔)3-氧代-3-[2-(2-吡^^)乙基1氨基]-丙酸苯基甲基酯溶解于25毫升THF,加入15毫克披把炭(10%)。用气嚢保持反应在氢气氛下10小时。混合物经过滤涂料(dicalite)过滤，用THF和甲醇洗涤固体，蒸发合并的滤液并在高真空下干燥。粗产品(300亳克)不需纯^i用于下一步反应。力画NMR(CDCl3):2.82-2.90(m，2H)，3.08(s，2H)，3.38-3.47(m，2H)，7.19隱7,28(m，2H)，7.65-7.74(m，1H),8.16-8.24(m，br，1H)，8.47誦8.51(m，H)。q(10E)-10，ll-二脱氬-ll-脱氧-6-O-曱基-红霉素2，，4，，-二苯曱酸酯12-[[[2-(2-吡淀基)乙基氨基I羰基乙酸酯l(VIII-59)将300毫克(1.44亳摩尔)3-氧代-3-[2-(2-吡^)乙基]M-丙酸、450毫克(0.48毫摩尔)化合物VI-19和18亳克(0.15毫摩尔)DMAP悬浮于10毫升二氯甲烷。用4小时滴加300毫克(1.45毫摩尔)DCC的5毫升二氯甲烷溶液。于室温继续搅拌反应物4小时，加入10毫升饱和的NaHCO3水溶液。用10毫升二氯甲烷萃取混合物两次，合并的有机层经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Ch:MeOH:NH398:2:0.01),得到449亳克(83%)目标化合物。MS(ISP):1128.6(MH+)，565.4(IMH2,。DI(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，IIS，12R，15R，15aS)-9-[[2-0-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-zS-D-木吡喃己糖基]氧基-ll-[[4-0-苯曱酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核吡喃己糖基氧基l-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧-N-[2-(2-p比哽基)乙基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四烯-3-曱酰胺(IX-59)将250毫克(0.22亳摩尔)化合物VIII-59溶于5亳升无水THF,保持在氩气下，在此冰冷溶液中加入0.28亳升(0.28亳摩尔)K(yBu的THF(1M)溶液。于0。C搅拌反应物2小时。混合物用50毫升二氯甲烷稀释。用10毫升NaHC03水溶液、10亳升盐水洗涤有机层两次，经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2CV.MeOH:NH398:2:0.01),得到160毫克(64%)目标化合物。MS(ISP):1128.6(MH+)，565.3([MH2]++)。E(3R或S，3aS，4R或S，6R，8R,9R，10S,11S,12R，15R，15aS)-9-[[2-0-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-j8-D-木吡喃己糖基氧基H5-乙基十六氢-ll-羟基-8-甲氧基-4，6,8，10,12,15a-六甲基-2，5，13-三氧-^[2_(2-吡1^)乙基1-2H-呋喃并；;3-cl氧杂环十四烯-S-甲酰胺(XI-59)在165亳克(0.146亳摩尔)化合物IX-59的5毫升乙醇溶液中加入1.54毫升2N的HC1。用24小时将反应混合物加热至45°C。加入1.54毫升2N的NaOH,然后加入20毫升水，用50亳升乙酸乙酯萃取溶液两次。合并的有机层经Na2S04干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH:NH398:2:0.01)，得到66亳克(52%)目标化合物。MS(ISP):866.6(MH+)。iH隱NMR(CDCl3):0.71(d，3H)，0.82(t，3H)，0.95(d，3H)，l.OO(s，3H),1.08(d，3H)，1.13(d,3H)，1.29(s，3H)，2.25(s，6H)，2.46誦2.55(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，2.90誦3.06(m，4H)，3.18(s，3H)，3.19-3.26(m，1H),3.50-3.63(m,2H)，3.64-3.81(m，3H)，3.87(d，1H)，4.66(d，br，1H),4.78(d，1H),4.92(dd，1H)，4.99(dd，1H)，6.83(dd，br，1H)，7.10-7.20(m,2H)，7.40國7.47(m，2H),7.51-7.64(m，2H),8.02-8.09(m，2H)，8.50-8.56(m，1H)。F(3R或S,3aS，4R或S，6R，8R，9R，IOR，IIS，12R，15R，15aS)-9-[[2-0-苯甲酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-iS-D-木吡喃己糖基氧基l-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5,ll，13-四氧-^[2-(2_吡咬基)乙基-2H-呋喃并p^-c氧杂环十四烯J-甲酰胺(XII-59)按照实施例1步骤E描述的方法，采用30毫克(0.035毫摩尔)XI-59制备该化合物。粗产品经珪胶快速层析纯化(CH2Cb:MeOH:NH398:2:0.01)，得到23毫克(78。/o)XII-59，为异构体混合物形式。MS(ISP):864.5(MH+)。G](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R,9R,IOR，12R，15R，15aS)-15-乙基十六氪-8-甲氧基-4，6，8，10，12,15a-六甲基-2,5,ll，13-四氧-9-[-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-iS-D-木吡喃己糖基氧基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-呋喃并[2,3化1氧杂环十四烯-3-氨甲酰(I-外)将步骤F的产物(23毫克，0.027亳摩尔)溶解于5毫升甲醇并于室温搅拌5天。减压下除去溶剂，残留物经HPLCRP-C18(用10-50%乙腈的水/甲酸99.9:0.1溶液梯度洗脱)纯化。MS(ISP):760.5(MH+)。实施例60制备式I化合物1-60，，其中R^2-(3-吡咬基)乙基M羰基，RZ为氬，W为甲基且Z为氧。按照实施例59步骤A-G描述的方法制备目标化合物，采用丙二酸单节酯、3-吡啶乙胺和VI-19。MS(ISP):760.5(MH+)。实施例A按常规方法，制备具有下列成分的片剂活性成分乳糖玉米淀粉孩t晶纤维素硬脂酸镁片重亳克/片500-10001000-1500按常规方法:活寸生成分乳糖玉米淀粉滑石粉胶嚢填充重量实施例B制备具有下列成分的胶嚢毫克/胶嚢500-10001000-1500首先将活性成分、乳糖和玉未淀粉在混合器中混合，然后置入粉碎机。使混合物返回到混合器中，再加入滑石粉并彻底混合。将混合物填入硬明胶胶嚢。实施例c按常规方法制备具有下列成分的栓剂亳克/栓剂活性成分500栓剂基质总重量1300将栓剂基质在玻璃或钢制器皿中融化，彻底混合并冷却至45'C。然后向其中加入细粉状活性成分并搅拌直至彻底分布均匀。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中并放凉，然后从模具中取出栓刑并用蟮紙或锡紙独立包装。图1分别给出了红霉素A(l)、克拉霉素(2)、阿齐霉素(3)和泰利霉素(4)的结构。权利要求1.通式IX的化合物其中R1为氢、氰基或-Y-X-Q基团；Y为S、SO、SO2、NH、NCH3、CH2O、CH2NH、CH2NCH3或CO；X为键或由C、N、O和/或S组成的至多9个原子的线性基团，其中2个原子可为N，一个原子可为O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，一个硫原子可以SO2基团的形式出现，两个相邻的C原子可以-CH＝CH-或-C≡C-形式出现，Q为氢；C1-C12烷基；杂环基，选自哌啶基、吗啉基、2-、3-或4-吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基、呋喃基、1H-氮杂id="icf0002"file="A2008100965670002C2.tif"wi="5"he="6"top="204"left="136"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、四氢噻吩基、3H-1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二硫杂环基、异噁唑基、异噻唑基、4H-1，2，4-噁二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，3，5-噁噻二嗪基、1，3，4-噻二氮杂id="icf0003"file="A2008100965670002C3.tif"wi="5"he="6"top="231"left="53"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、1，2，5，6-噁三氮杂id="icf0004"file="A2008100965670002C4.tif"wi="5"he="5"top="230"left="105"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基、1，6，3，4-二噁二硫杂环庚烷基、噁唑烷基、四氢噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1H-苯并三唑基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、嘌呤基、1H-2，3-二氢吲哚-1-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-苯并[b]噻吩-3-基和3，4-二氢-1H-2-氧代-喹啉-6-基；或C6-C14芳基；其中所述杂环基和芳基可被一或多个选自下列的取代基进一步取代C1-C12烷基基团；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；卤素；三氟甲基、三氯乙基；硝基；氨基；C1-C12烷基氨基；二C1-C12烷基氨基；C1-C12烷硫基；巯基；羟基；氨甲酰基；羧基基团；氧代；未被取代的C6-C14芳基或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代的C6-C14芳基苯基；C1-C12烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基或正-丁氧基；卤素；羟基；氨基；C1-C12烷基氨基；二C1-C12烷基氨基；硝基或氰基；或杂环基，所述杂环基的定义与上述定义相同；R7为甲基、烯丙基或炔丙基，且Rp1和Rp2为乙酰基或苯甲酰基。全文摘要本发明涉及通式IX的化合物，其可用于制备具有改善的生物学性质的式I的新大环内酯抗生素，其中各取代基的定义如说明书中所述。文档编号A61P31/16GK101289483SQ20081009656公开日2008年10月22日申请日期2003年2月24日优先权日2002年2月28日发明者J·L·克伦贝热,P·古里,S·布朗夏尔申请人:巴斯利尔药物股份公司