16节环抗菌的大环内酯的衍生物的制作方法

专利名称：16节环抗菌的大环内酯的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗菌素。更具体地说，本发明涉及一些作为大环内酯抗菌素蔷薇霉素、里泼罗霉素、5-碳霉糖泰乐菌素(5-mycaminosyltylonolide)、脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星(lactenocin)、O-脱甲基拉克泰诺星、卷须霉素A1和23-脱氧碳霉糖泰乐菌的衍生物的化合物;这些衍生物可药用的酸加成盐;使用这些衍生物治疗由于细菌和类菌质体的病原体而引起的动物疾病的方法;以及对治疗上述疾病有用的药物组合物。这里所说的“动物”包括哺乳动物、鱼和禽类。
现在已知的用于治疗动物的细菌感染疾病的药剂有很多种，但是，对于许多特定的疾病来说，目前可选的药剂还有待于改进。在某些情况下，这些药剂不能在宿主中持续足够长的时间，因此需要频繁地用药以保持对于治疗来说有效的血液和/或组织水平。对于肉用动物(牛、家禽、羊和猪)，这将需要大量的劳动力对动物进行管理，因而增加了生产成本。在另外一些情况下，这些药剂以治疗有效的剂量使用是很难耐受的，或甚至于对宿主是有毒害的。具有增强的效力、较长的半寿期、提高的治疗指数和较宽抗菌活性谱的药剂以及具有较高口服吸收作用的药剂将会扩大可以更加有效地治疗的动物疾病的范围。因此，对于具有改进性能的新的抗菌剂和抗类菌质体药剂的需求始终没有间断过。
与本发明特别相关的疾病是牛的呼吸疾病，引起这种病的主要细菌病原体有溶血巴斯德氏菌，多杀巴斯德氏菌和Haemophilussomnus;猪、山羊、绵羊和家禽的巴斯德氏菌病(多杀巴斯德氏菌);猪的胸膜肺炎(Actinobacillus pleuropneumoniae);猪的链球菌感染(猪流感链球菌);以及所有上面提到的宿主动物由于枝原体属而引起的感染。
业已证实，泰乐菌素及其相关的大环内酯的衍生物对于治疗家禽、牛和猪由于某些革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的感染是有效的，参见美国专利4，920，103(Kirst等)、美国专利4，921，947(Tao等)以及英国专利申请GB2135670A(Kirst等)。
本发明涉及新的抗菌素，它们是大环内酯里泼罗霉素、蔷薇霉素、5-碳霉糖泰乐菌素、脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星、O-脱甲基拉克泰诺星、卷须霉素A1和23-脱氧碳霉糖泰乐菌素的衍生物以及这些衍生物的酸加成盐。与母体化合物相比，这些新的抗菌素具有增强的抗细菌病原体的效力，并且具有抗类菌质体病原体的活性。
本发明的化合物是具有结构式Ⅰ或Ⅱ的化合物及其可药用盐
式中m是0或1;
X1是H或CN;
Z是H或OH;
Q是选自下列的基团H、OH、氟、氯、溴、碘、OX2、SX2、
氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，3-二甲基哌啶-1-基、六氢吖庚因-1-基、八氢吖辛因-1-基、八氢吲哚-1-基、1，3，3a，4，7，7a-六氢异氮杂茚-2-基、十氢喹啉-1-基、十氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、烷基部分具有1-4个碳原子的4-烷基哌嗪-1-基、吗啉代基、2，6-二甲基吗啉-4-基、硫吗啉代基、以及
，其中R3和R4独立地选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3或4个碳原子的链烯基、烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷基、以及在每一个烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷氧基烷基;
X2选自下列基团具有1-4个碳原子的任选地被取代的烷基、具有4-8个碳原子的任选地被取代的环烷基、以及选自下列基团的任选地被取代的芳基、芳烷基或杂芳基苯基、苄基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基和苯并噻唑基;
其中，任选地被取代的烷基和任选地被取代的环烷基可以由独立地选自下列基团的1或2个取代基所取代羟基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、以及具有1-4个碳原子的烷氧基;任选地被取代的芳基、芳烷基和杂芳基是任选地由独立选自下列基团的1或2个取代基所取代具有1-4个碳原子的烷基、氟、氯、溴、乙酰基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、羧基、具有1-4个碳原子的烷氧羰基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氨基烷基、每个烷基部分都具有1-4个碳原子的N-烷基氨基烷基、以及二烷基氨基部分总共具有2-6个碳原子且烷基部分具有1-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基;
R1选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的氨基烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、烷基氨基部分具有1-4个碳原子且烷基部分具有2-4个碳原子的N-烷基氨基烷基、苄基、烷基部分具有2-4个碳原子且烷氧基部分具有1-4个烷原子的烷氧基烷基、二烷基氨基部分具有总共2-6个碳原子且烷基部分具有2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、吗啉代-(C2-C4)烷基、哌啶子基-(C2-C4)烷基、1-吡咯烷基-(C2-C4)烷基、氮杂环丁基-(C2-C4)烷基以及X3;
R2选自下列基团具有1-6个碳原子的任选地被取代的烷基、
具有3-8个碳原子的任选地被取代的环烷基、以及
，其中，任选地被取代的烷基是任选地由独立地选自下列基团的1或2个取代基所取代羟基、氰基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、具有2-4个碳原子的N-(羟烷基)氨基、每个烷基部分都具有2-4个碳原子的N，N-双(羟烷基)氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基、烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧羰基、二烷基氨基部分具有总共2-6个碳原子且烷氧基部分具有2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、每一个烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷氧基、每一个烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷氧基烷氧基，
其中，R5和R6独立地选自氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者R5和R6与它们与之相连的氮合在一起形成一个具有4-6个碳原子的饱和的或不饱和的环、吗啉代基或1-哌嗪基;
A是CH2、NH、O、S或N-低级烷基;B1、B2和B3分别独立地选自氢和(C1-C4)烷基;
任选地被取代的环烷基是由独立地选自下列基团的1-5个取代基所任选地取代羟基、氟、氯、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、在烷氧基部分和烷基部分中各有1-4个碳原子的烷氧基烷基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、以及
，其中氧原子与相邻的环烷基的碳原子相连;
G是任选地由(C1-C4)烷基或羟基取代的(C2-C4)亚烷基;
X4选自氢、甲基和乙基;
X3和X5独立地选自下列基团具有1-6个碳原子的任选地被取代的羟基烷酰基、氨酰基和二肽基，其中，氨酰基以及二肽基团的氨酰基独立地选自下列基团D-或L-形式的(可适用时)丙氨酰基、精氨酰基、天冬酰胺酰基、天冬氨酰基酸、半胱氨酰基、胱氨酰基、谷氨酰基酸、谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟赖氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、β-丙氨酰基、β-赖氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、α，α-二甲基甘氨酰基、α-氨基丁酰基、4-羟苯基甘氨酰基、苯基甘氨酰基、α，γ-二氨基丁酰基、鸟氨酰基、高丝氨酰基、N-二(羟乙基)甘氨酰基、N，N-二乙基-β-丙氨酰基、N，N-二甲基-γ-氨基丁酰基、以及肌氨酰基;
任选地被取代的羟基烷酰基是任选地由一个任选地被取代的苯基所取代，其中，任选地被取代的苯基是任选地由选自下列基团的1-5个取代基所取代(C1-C4)烷基、氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、三氟甲基以及具有1-4个碳原子的羰烷氧基;
或者，X4和X5及它们与之相连的氮合在一起构成
其中Y1选自下列基团C、CH、CH2、N和NH;Y2是O或S;n是0、1或2;R7是具有1-4个碳原子的烷基或
低级烷基;
R8是H或具有1-4个碳原子的烷基;R9选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基和具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基;
或者，R8和R9合在一起构成一个氧代基;
X3A独立地选自与X3相同的基团;
或者，R1和R2及它们与之相连的氮合在一起构成
其中Y3选自下列基团C、CH、CH2、N和NH;Y4是O或S;b是0、1或2;R10是具有1-4个碳原子的烷基或
低级烷基;
R11是H或具有1-4个碳原子的烷基;R12选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基和具有总共2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基;
或者，R11和R12合在一起构成一个氧代基;X3的定义同上;
条件是(1)对于式Ⅰ化合物，如果m是0，X1是H，Z是H或OH，R1是H、苄基、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、或烷基部分有2-4个碳原子且烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基烷基，Q不是氮杂环丁-1-基，那么，R2不能是未取代的烷基或未取代的环烷基，并且R1和R2及它们与之相连的氮不能构成
其中Y3、R10、b和Y4的定义与上述相同;
(2)如果R2是取代的环烷基，那么羟基和氨基取代基不能与该取代的环烷基的1位相连接;
(3)如果R2是取代的环丙基或取代的环丁基，那么
不能是取代基;
(4)对于式Ⅰ化合物，如果m是0，X1是CN，Z是OH，Q是羟基或
，R1是H或具有1-4个碳原子的烷基，那么R2不能是未取代的烷基。
所谓“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基，所谓“烷基”包括直链的和支链的烷基。
本专业的普通技术人员都能理解，本发明的化合物中有一些具有立体化学中心。在存在有立体化学中心的情况下，不言而喻，所有立体异构体均在本申请的范围之内。
对于本专业的普通技术人员来说，很显然，当X2是任选地被取代的杂芳基时，X2与之相连的O或S不能通过环的杂原子与杂芳基相连。
氨酰基是相应氨基酸的衍生物，它们都是本领域众所周知的。下列的D-或L-氨基酸(可以适用时)被用来衍生得到本发明的氨酰基丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、β-丙氨酸、β-赖氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、α，α-二甲基甘氨酸、α-氨基丁酸、4-羟苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、α，α-二氨基丁酸、鸟氨酸、高丝氨酸、N-二(羟乙基)甘氨酸、N，N-二乙基-β-丙氨酸、N，N-二甲基-γ-氨基丁酸、以及肌氨酸。
二肽基包括上面所列氨基酸中采用本专业的普通技术人员熟知的常规肽合成方法偶合的任何可能的两种组合的衍生物。
羟烷酰基是相应链烷酸的衍生物，它们都是本领域众所周知的。举例来说，有乙醇酸、乳酸和扁桃酸，这里所列举的例子是为了说明的目的，不是用来限定其范围。
优选的一组化合物是具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)且其中的m是0的那些化合物。
另一组优选的化合物是具有式(Ⅰ)且式中的符号的含义如下的那些化合物即m是0;Z是H;R1选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、以及烷基部分具有2-4个碳原子且烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷基;R2是具有2-5个碳原子的取代的烷基，其中取代基选自下列基团氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、以及总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基;Q选自下列基团氢、高哌啶-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、N，N-二乙基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二丙氨基、
再有一组优选的化合物是具有式(Ⅱ)且式中符号含义如下的化合物即m是0;Z是H;R1选自H、具有1-4个碳原子的烷基、以及烷基部分具有2-4个碳原子且烷氧基部分具有1-4个碳原子且烷氧基烷基;R2选自H、具有1-4个碳原子的烷基以及具有2-5个碳原子的取代的烷基，其中取代基选自氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基和具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基;或者，R1和R2及它们与之相连的氮合在一起，构成选自下列基团的杂环基氮杂环丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、六氢吖庚因基和吗啉代基;Q是氢。
还有一组优选的化合物是具有化学式(Ⅰ)且式中符号含义如下的那些化合物m是0;R1是X3;X1是H;R2是3-(二甲氨基)丙基;Q、Z和X3与上面式(Ⅰ)中的定义相同。在上组化合物中更为优选的化合物是其中的符号含义如下的化合物，即X3是选自下列基团的氨酰基L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、N，N-二甲基-γ-氨基丁酰基、N，N-二乙基-β-丙氨酰基、肌氨酰基、α，α-二甲基甘氨酰基和α-氨基丁酰基。在这组更为优选的化合物中有两种最理想的化合物，它们是Q是H、Z是H且X3是甘氨酰基的化合物以及Q是H、Z是H且X3是L-丙氨酰基的化合物。
另外还有一组优选的化合物是具有化学式(Ⅰ)且式中符号含义如下的那些化合物m是0;R1是氢或甲基;R2是
;Q、Z、X4和X5的定义与上面的式(Ⅰ)中相同。在这组化合物中更为优选的式中的符号含义如下的那些化合物是G是亚丙基或2，2-二甲基亚丙基，X4是氢或甲基，X5是选自下列基团的氨酰基L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、肌氨酰基、α，α-二甲基甘氨酰基和α-氨基丁酰基。在这组更为优选的化合物中有二种最理想的化合物，它们是，式中Q是H、Z是H、X4是H、R1是H、G是2，2-二甲基亚丙基、X5是L-丙氨酰基的化合物以及式中Q是H、Z是H、X4是甲基、R1是甲基、G是亚丙基、X5是甘氨酰基的化合物。
用以制备本发明化合物的母体大环内酯一般是在C-20位上用某些取代的氨基衍生得到的。这些衍生物是使用还原剂，例如甲酸、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠，通过对C-20位醛基进行还原胺化作用形成的。还原胺化产物的氰基衍生物是在利用氰基硼氢化钠的反应中与非氰基的还原胺化产物一起产生的。下面的反应路线Ⅰ表明了用以获得m是1的本发明化合的中间体的方法，下面的反应路线Ⅱ和Ⅲ说明了用来获得本发明化合物的通用的还原胺化作用。在反应路线Ⅰ-Ⅲ中，X是
分别相应于通式(Ⅰ)和(Ⅱ)。

具有上面所定义的化学式Ⅰ或Ⅱ的本发明的化合物一般可以按下述方法很容易地制备出来使适宜的大环内酯、蔷薇霉素、里泼罗霉素、5-碳霉糖泰乐菌素、脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星、O-脱甲基拉克泰诺星、卷须霉素A1或23-脱氧碳霉糖泰乐菌素与胺进行还原胺化反应，任选地然后转变成酸加成盐，如同下面详细说明的那样。
母体大环内酯在C-23位的衍生作用可采用本专业的普通技术人员熟知的方法来实现，参见J.Antibiotics，40(6)，pp.823-842，1987，引证该文献仅供参考。
在C-20位上衍生式Ⅰ或式Ⅱ化合物时所使用的具体反应条件和试剂要根据该反应中所使用的胺的种类来决定。若还原胺化所使用的是仲胺，则采用下述方法将大环内酯(例如里泼罗霉素)的溶液与过量(一般是约1.5摩尔当量)的仲胺(如氮杂环丁烷)在对于反应呈惰性的溶剂(例如乙酸乙酯)中混合。在搅拌下将反应混合物加热至约60℃-80℃，优选约70℃，向反应混合物中滴加微过量的甲酸，通常是大约1.1摩尔当量，将反应混合物的温度降低约5℃。将该反应进一步搅拌4-7小时，通常是约5小时，冷却到室温使反应停止，用本专业的普通技术人员熟知的常规方法，例如柱色谱法或结晶法，分离出所期望的大环内酯的C-20氨基衍生物。
如果还原胺化中使用的胺是伯胺，那么采用下述的方法配制氰基硼氢化钠和伯胺在对反应呈惰性的溶剂(例如甲醇)中的溶液，氰基硼氢化钠和胺的用量相对于大环内酯分别为大约4摩尔当量和大约1摩尔当量。向氰基硼氢化钠和伯胺的溶液中滴加大环内酯的甲醇溶液，将该混合物搅拌约3-6小时，优选约4小时。用本专业普通技术人员熟知的常规方法分离出所期望的大环内酯的C-20氨基衍生物。在这一反应中还生成了氰基衍生物，其中X1是CN，用本专业普通技术人员熟知的方法可以将其分离出来。
氰基衍生物也可以采用下述方单独地合成制备碘化锌和适宜的大环内酯在甲醇中的溶液，向该甲醇溶液中添加三甲基氰硅烷，搅拌15分钟，然后加入适宜的胺，将这一溶液在约40℃加热2小时左右，用本专业领域中熟知的方法分离出所期望的氰基衍生物。
由上述方法产生的大环内酯的C-20伯氨基衍生物，可以通过对在C-20位的仲氨基进行N-甲基化而进一步衍生。这一合成过程是通过下述方式实现的使C-20仲氨基大环内酯衍生物悬浮于水中，然后加入甲酸。向所得溶液中加入38%的甲醛水溶液，反应混合物被加热至回流温度，在回流下搅拌该反应混合物约4-6小时，优选约5小时，然后冷却到室温，分离出所期望的化合物。
将官能化的胺例如N，N-二甲基-1，3-丙二胺用于还原胺化时，采用下述方法进行还原胺化将大环内酯的甲醇溶液与适宜的胺混合，在室温下搅拌约30分钟，然后使反应混合物冷却至大约0℃，向该混合物中添加等摩尔量的冰醋酸，将该反应进行搅拌，搅拌约10分钟后，向反应混合物中加入氰基硼氢化钠的甲醇溶液，所得溶液在约0℃搅拌1小时左右。升温至室温并浓缩反应混合物使反应停止，然后分离所期望的大环内酯衍生物。实现这类反应的优选方法叙述如下向大环内酯在甲醇中的搅拌着的溶液中加入适宜的胺，搅拌约30分钟，然后使该溶液冷却到0℃左右，将硼氢化钠加入其中，搅拌约2小时后，浓缩该溶液至接近干燥，用本专业领域中熟知的惯用方法分离所期望的化合物。
在C-20位的仲胺可以按照下述方法用氨酰基进一步官能化。将N-保护的氨基酸或N-保护的二肽(t-BOC是优选的保护基团之一)的二氯甲烷溶液，或者O-保护的羟基链烷酸(乙酸酯是优选的保护基之一)、二环己基碳化二亚胺和羟基苯并三唑(它们都是以等摩尔量存在的)的二氯甲烷溶液，冷却到大约0℃。向该冷却的溶液中添加式Ⅰ或式Ⅱ的C-20仲氨基化合物，式中的R1是氢，R2定义同上。使该溶液升温至室温，继续搅拌约48-72小时，用常规方法例如色谱法分离出粗产物，再用惯用的方法将N-保护的氨酰基、N-保护的二肽基或O-保护的羟基烷酰基衍生物脱去保护，得到所期望的产物。
式Ⅰ或式Ⅱ中C-20位是氨基烷氨基的化合物可以按下述方法利用氨酰基团在末端胺处进一步衍生向在C-20位具有氨基烷基氨基基团的式Ⅰ或式Ⅱ化合物在二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入N-保护的(t-BOC是优选的保护基)氨基酸羟基琥珀亚胺酯，将该混合物搅拌约6小时，用常规方法例如硅胶色谱法分离出粗产物，用惯用的方法将N-保护的氨酰基衍生物脱去保护，得到所期望的产物。
按下述通用工艺方法，可以获得C-20氨基大环内酯衍生物的可药用的酸加成盐。例如，将C-20氨基大环内酯衍生物溶解于甲醇的HCl溶液中，然后蒸发掉挥发性组分，即可得到所需要的盐酸盐。甲醇的HCl溶液可以通过把乙酰氯与甲醇混合来制备。除了盐酸盐外，其它优选的可药用的酸加成盐包括柠檬酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、棕榈酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、反丁烯二酸盐和硬脂酸盐。所有这些盐均可按照与上述制得盐酸盐相类似的方法制备，即向碱中添加相当量的适宜的酸。
起始的大环内酯蔷薇霉素可按Wagman 人在Journal of Antibiotics，Vol.XXV，No.11，pp.641-646，November 1972中所述的方法制备和分离。里泼罗霉素是采用美国专利3，975，372(Ganguly等)中指出的方法由蔷微霉素合成的。脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星、O-脱甲基拉克泰诺星和23-脱氧碳霉糖泰乐菌素按照Journal of Antibiotics，35(12)，pp.1675-1682，1982中描述的方法制备和分离。卷须霉素A1按照Journal of Antibiotics，22，p.61，1969中所述的方法制备和分离。引证上述文献仅供参考。合成本发明的化合物所需要的所有其它起始原料和试剂很容易买到或者可以按文献中描述的已知方法制备。
本发明的化合物对细菌病原体的抗菌活性由这些化合物抑制多杀巴斯德氏菌和溶血巴斯德氏菌生长的能力来表征。典型测定方法的步骤叙述如下。测定方法Ⅰ用来测试对抗多杀巴斯德氏菌的活性，测定方法Ⅱ用来测试对抗溶血巴斯德氏菌的活性。
测定方法Ⅰ(多杀巴斯德氏菌)这一测定法是建立在微升级的液体稀释方法的基础上。将一个多杀巴斯德氏菌(菌株59A067)的菌落接种到5ml的脑、心脏浸剂(BHI)液体培养基上。试验化合物是通过将1mg的该化合物溶解于125μl二甲亚砜(DMSO)中制备而成的。使用未接种的BHI液体培养基制备该试验化合物的稀释液。所使用的试验化合物的浓度范围在200μg/ml至0.098μg/ml，是采用两倍连续稀释法得到的。用未接种的BHI液体培养基稀释已接种多杀巴斯德氏菌的BHI，制成每200μl104细胞悬浮液。将这BHI细胞悬浮液分别与试验化合物的连续稀释液相混合，在37℃保温18小时。最低抑制浓度(MIC)等于显示出100%地抑制多杀巴斯德氏菌生长的化合物浓度，它是通过与未接种的对照物比较而确定的。
测定法Ⅱ(溶血巴斯德氏菌)这一测定法是建立在采用SteersReplicator的琼脂稀释方法的基础上。将2-5个与琼脂平板隔开的菌落接种到BHI液体培养基上，在摇动(200rpm)的情况下于37℃保温一液。第二天早晨，将300μl完全长成的溶血巴斯德氏菌予培养物接种到3ml新鲜的BHI液体培养基上，在37℃及摇动(200rpm)的情况下保温培育。将适量的试验化合物溶解在乙醇中，制备一系列的两倍连续稀释液。从各连续稀释液中分别取2ml，与18ml熔融的BHI琼脂混合，然后凝固。当接种的溶血巴斯德氏菌培养物达到0.5McFarland标准密度时，使用SteersReplicator将大约5μl溶血巴斯德氏菌培养物接种到含有各种不同浓度试验化合物的BHI琼脂平板上，在37℃保温18小时。试验化合物的起始浓度在100-200μg/ml范围。MIC等于显示出100%地抑制溶血巴斯德氏菌生长的试验化合物浓度，它是通过与未接种的对照物相比较而确定的。
式Ⅰ或式Ⅱ化合物在活体内的活性可以采用本专业的普通技术人员熟知的常规动物保护研究方法来测定，通常是用小鼠进行。
小鼠送到实验室后，将它们放入笼中(每个笼内装10只)，使它们适应至少48小时后再使用。经腹膜内给这些动物接种0.5ml的3×103CFU/ml细菌悬液(多杀巴斯德氏菌菌株59A006)。每一试验至少要有3个未用药的对照组，包括一组感染了0.1×激发剂量和两组感染了1×激发剂量，也可以使用10×激发剂量组。通常，在一给定的试验中所有小鼠在30-90分钟内可能受到激发，特别是如果采用反复使用的注射器(例如Cornwall
注射器)来实施这种激发。在激发开始后30分钟，给予第一次化合物治疗。如果在30分钟结束时所有这些动物都没有受到激发，可能有必要由第二个人开始化合物给药。给药途径为皮下或经口给药。皮下给药是向颈部背后的松驰皮肤中给药，而经口给药则是借助于喂食针来进行。在这两种情况下，每只鼠均使用0.2ml。在激发后30分钟、4小时和24小时分别将这些化合物给药。每一试验中包括有由相同途径给药的、效果已知的对照化合物。每天观察这些动物，在所提供的表格上记录每一组中存活的数量。对多杀巴斯德氏菌模型，在激发后连续观察96小时(4天)。在研究结束时，用二氧化碳将活下来的小鼠窒息。
PD50是被试验的化合物保护一组小鼠中的50%免于因细菌感染而死亡的计算剂量，所述的细菌感染在没有药物治疗的情况下是会致其死命的。
为了实施本发明的方法，将有效剂量的式Ⅰ或式Ⅱ化合物经肠道外(静脉注射、肌肉注射或皮下注射)、经口或者局部对易感染的动物或感染的动物给药。有效剂量依疾病的严重程度、动物的年龄、体重和状态而有所不同，然而，它通常是在约0.25至约150mg/kg，优选范围是约0.25至约25mg/kg。
适合用于非经肠道给药的赋形剂是该化合物在无菌水中的溶液，或者是该化合物在由至少50%水以及可药用的助溶剂或下列助溶剂组成的溶剂中形成的溶液甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、碳酸酯(如碳酸二乙酯)、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等。悬浮液也是适合用于将本发明化合物给药的赋形剂。悬浮介质可以是例如羧甲基纤维素水溶液、惰性油(例如花生油、高度精制的矿物油)、聚乙烯吡咯烷酮水溶液等。为了使化合物保持悬浮状态，可能需要一些适宜的生理学上允许的辅助剂。这些辅助剂可以从增稠剂(例如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶和藻酸盐)中选择。表面活化剂也可以用来作为悬浮剂。这些表面活化剂包括莱塞星(lethicin)、烷基苯酚聚氧化乙烯加成物、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐和聚氧化乙烯山梨糖醇酐酯。影响表面张力的试剂也会有助于产生有益的悬浮状态。这些试剂包括硅酮防沫剂、山梨糖醇和蔗糖。对于静脉使用来说，应控制溶质的总浓度，以使制剂成为等渗的。
本发明的另一方面是提供了药物组合物，包括式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其可药用的盐以及可以药用的载体或稀释剂。
本发明还提供了一种治疗动物的细菌感染或类菌质体感染的方法，该方法包括将治疗细菌或类菌质体感染有效量的式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其可药用的盐对所述的动物给药。
下面通过实施例来说明本发明，但本发明不受这些实施例细节的限制。本发明产品的高效液相色谱(HPLC)保留时间(RT)是在Dupont公司生产的Zorbax RX
，5微米C8柱(4.6mm ID×15cm长)上测定的(该仪器购自Mac-Mod Analytical Inc.，127 Commons Court，Chadds Ford，PA193171-800-441-7508)。使用45∶55(体积∶体积)的乙腈与50毫摩尔乙酸铵水溶液的混合物作为洗脱液。柱温度保持在40℃，流速为1.0ml/分。将样品溶解在洗脱液(2mg/ml)中，注射(70μl)到Hewlett-Packard 1090高效液相色谱仪中，利用紫外光谱学在254nm或280nm测定与样品输入相对应的峰。
实施例1(方法A)20-(氮杂环丁-1-基)-20-脱氧里泼罗霉素二盐酸盐将里泼罗霉素(6.61g，11.69mmol)、氮杂环丁烷1.00g，17.51mmol)和225ml乙酸乙酯的溶液在搅拌下加热至70℃。向该溶液中滴加甲酸(0.591g，12.8mmol)，使温度降低到65℃。搅拌和加热持续5小时。冷却到室温后，分别用250ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物两次，然后再用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将含水的洗涤物合并在一起，用4份100ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压下蒸发，得到6.56g黄色泡沫状粗产物。将其收集到100ml热的乙醚中，不溶物过滤出并贮存起来。滤液用300ml热的己烷进行处理，再次将所产生的不溶物过滤出并贮存起来。蒸发掉多余的溶剂，将滤液浓缩至约75ml。将所得溶液冷却至室温，然后进一步冷却到5℃达数小时。生成无色的20-(氮杂环丁-1-基)-20-脱氧里泼罗霉素的沉淀物，产率2.58g(36%)，m/e607.4(理论值607)，HPLC保留时间(RT)∶12.91分钟。将初产物的滤液与贮存的不溶物合并在一起，然后将此混合物在450cc的硅胶上进行色谱分离。用1∶9的甲醇/含1%氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到1.88g(27%)的附加产物，总的产率为游离碱的63%。将乙酰氯(1.15g，14.66mmol)滴加到75ml甲醇中，使该溶液在室温下静置75分钟。向这甲醇的HCl溶液中添加4.45g(7.33mmol)的20-(氮杂环丁-1-基)-20-脱氧里泼罗霉素。所得浅黄色的溶液在室温下放置2小时。蒸去挥发性组分，将残留物在减压下干燥，得到5.24g标题化合物。
实施例2(方法B)20-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)-20-脱氧蔷薇霉素二盐酸盐在氮气氛中、室温下及磁搅拌的条件下，将氰基硼氢化钠(0.888g，14.1mmol)、3-氮杂双环[3.2.2]壬烷(0.398g，3.52mmol)和40ml甲醇的溶液，用蔷薇霉素(2.05g，3.53mmol)在20ml甲醇中的溶液逐滴地进行处理。所得溶液搅拌4小时，然后减压蒸发，残留物使用1∶9的甲醇/含1%氢氧化铵的二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离，得到0.910g(41%)标题化合物的游离碱。m/e，691.3;HPLCRT∶23.36分钟。将乙酰氯(0.24ml，0.265g，3.38mmol)逐滴加到15ml甲醇中，所得溶液在室温下放置45分钟。向该甲醇的HCl溶液中添加0.825g(1.21mmol)20-(3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)-20-脱氧蔷薇霉素，得到浅黄色溶液，将其在室温下放置2小时。蒸发掉挥发性组分，残留物在减压下干燥，得到0.786g标题化合物。
实施例3(方法C)20-[N-甲基-N-(3-吗啉代)丙基)氨基]-20-脱氧里泼罗霉素盐酸盐采用方法B(去掉生成HCl盐的步骤)，由里泼罗霉素和3-(吗啉代)丙胺制备20-[3-(吗啉代)丙基]氨基-20-脱氧里泼罗霉素。向20-[3-(吗啉代)丙基]氨基-20-脱氧里泼罗霉素(200mg，0.290mmol)在1.25ml水中的悬浮液中添加517mg甲酸。所得溶液用84μl(1.15mmol)38%的甲醛水溶液进行处理，然后在搅拌下回流加热5小时。使反应混合物冷却到室温，然后在5℃下贮存一夜。在真空条件下蒸去挥发性组分，残留物被分配在饱和碳酸氢钠水溶液与乙醚之间。用乙醚萃取含水层。合并有机层，在无水碳酸钾上干燥，过滤，在减压下蒸发。向残留物中添加二氯甲烷，在减压下蒸去挥发性组分，得到170mg标题化合物的游离碱。m/e709.0;HPLCRT.16.38分钟。将新制备的乙酰氯(30mg，0.387mmol)在3.0ml甲醇中的溶液在室温下放置90分钟。加入游离碱(120mg，0.169mmol)，所得溶液在氮气氛中搅拌2小时。然后在减压下蒸掉挥发性组分，得到136mg灰白色固体状的标题化合物。
实施例4(方法D)20-[3-(二甲氨基)丙基氨基]-20-脱氧里泼罗霉素将里泼罗霉素(18.00g，31.82mmol)溶于300ml甲醇中，然后向该里泼罗霉素溶液中加入3-(二甲氨基)丙胺(8.00ml，63.63mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却到0℃，加入冰醋酸(1.80ml，31.82mmol)。10分钟后，在0℃下加入氰基硼氢化钠(2.00g，31.82mmol)在15ml甲醇中的溶液。在0℃下搅拌这一反应混合物1小时，然后在减压下浓缩。将残留物放入150ml乙酸乙酯和150ml饱和和NaHCO3水溶液中。半两层分离开，含水层用2×150ml乙酸乙酯萃取，合并的有机层用150ml盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。用闪式色谱法(梯度洗脱，9∶1 CH2Cl2/MeOH，然后9∶1 CH2Cl2/MeOH含有1%的Et3N)纯化粗产物，得到10.90g所期望的产物(产率53%)，m/e，653.0;HPLC RT28.63分钟。
作为一种供选择的方案，向里泼罗霉素(10.0g，17.7mmol)在甲醇(88mL)中的处于室温的搅拌溶液中加入3-二甲氨基丙胺(2.2mL，17.7mmol)，约30分钟后将该溶液冷却到0℃左右，加入硼氢化钠(267mg，7.1mmol)。在0℃左右搅拌约2小时后，将这一混合物浓缩至接近干燥，放入氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在硅胶上用1%NH4OH/10%MeOH/CHCl3洗脱，对粗产物进行柱色谱分离，得到5.75g(50%)所期望的产物，m/e，653.0;HPLC RT28.63分钟。
实施例5(方法E)20-[3-(二甲氨基)丙基(L-丙氨酰基)氨基]-20-脱氧里泼罗霉素向N-t-BOC-L-丙氨酸(4.1g，21.8mmol)、二环己基碳化二亚胺(4.5g，21.8mmol)和羟基苯并三唑(2.95g，21.8mmol)在二氯甲烷(109mL)中的0℃左右的溶液中添加20-[3-(二甲氨基)丙基氨基]-20-脱氧里泼罗霉素(14.2g，21.8mmol)。将该混合物升温至室温，搅拌大约3天。过滤该混合物，用旋转蒸发仪除去溶剂。在硅胶上用闪式色谱法(梯度洗脱，2%MeOH/0.25%NH4OH的氯仿溶液至4%MeOH/0.5%NH4OH的氯仿溶液纯化粗产物，得到10.02g(53%)BOC-保护的标题产物。
将该BOC-保护的产物溶解在三氟乙酸与二氯甲烷(1∶1，100mL)的混合物中，在大约0℃搅拌20分钟。用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物用乙醚研制，然后干燥，将该物质溶于水中，添加1NNaOH使溶液达到pH10。所得含水相用氯仿萃取，在硫酸钠上干燥，浓缩得到8.59g(97%)所期望的产物，m/e724;HPLCRT2.16分钟。
实施例6(方法F)20-N[3-(L-丙氨酰基)氨基-2，2-二甲基丙基氨基]-20-脱氧里泼罗霉素三氟乙酸盐向20-N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基氨基)-20-脱氧里泼罗霉素(1.05g，1.60mmol)在DMF(8mL)中的室温下的搅拌溶液中加入N-t-BOC-L-丙氨酸羟基琥珀酰亚胺酯(553mg，1.9mmol)。约6小时后，用旋转蒸发仪除去溶剂，将残留物溶于氯仿中，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。将粗产物在硅胶上用闪式色谱法(2%MeOH/0.25%NH4OH的CH2Cl2溶液)提纯，得到471mg(36%)BOC-保护的标题产物。
将BOC-保护的中间体(453mg，0.55mmol)溶解在二氯甲烷与三氟乙酸的混合物(1∶1，10mL)中，在约0℃下搅拌大约15分钟。用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物用乙醚研制，干燥后得到以三氟乙酸盐的形式存在的所期望的产物，产率定量，m/e724.0。
实施例7(方法G)20-氰基-20-二甲氨基-20-脱氧蔷薇霉素盐酸盐将蔷薇霉素(1.0g，1.72mmol)和54mg碘化锌加到单颈园底烧瓶中。添加足量的无水甲醇以使这一混合物容易搅拌。一次性添加三甲基氰硅烷(0.3mL，2.15mmol)，所得溶液在室温下搅拌约15分钟。添加0.75M的二甲胺在甲醇中(12mL，9.0mmol)的溶液。所得溶液在40℃左右加热约2小时，然后冷却到室温。在减压下蒸掉挥发性组分，得到1.1g黄色残渣。用色谱法提纯该物质，得到无色固体状的标题化合物的游离碱产率388mg(35%);HPLCRT10.16分钟;m/e636。
将标题化合物的游离碱溶解于事先用一当量乙酰氯处理过的甲醇中，制得其盐酸盐，蒸干该溶液得到固体产物m.p.112-120℃。
实施例8(方法H)20-氰基-20-[3-(二甲氨基)丙基氨基]-20-脱氧-12，13-脱环氧卷须霉素A1将在5mL的MeOH中含有325mg(0.56mmol)脱环氧卷须霉素A1和70μl3-(二甲氨基)丙胺(0.56mmol)的溶液冷却到0℃左右，在大约0℃下添加冰醋酸(32μl，0.56mmol)，然后添加NaCNBH3(35mg，0.56mmol)。所得反应混合物在约0℃搅拌1小时左右，然后倾入20mL饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。用闪式色谱法(90%CH2Cl2，9%MeOH，1%Et3N)提纯粗产物，得到0.85mg标题产物。质谱693。
实施例9(方法Ⅰ)20-脱氧-20-[N-甲基-N-(L-丝氨酰)氨基]里泼罗霉素三氟乙酸盐将在2ml无水DMF中含有100mg20-脱氧-20-甲氨基里泼罗霉素(0.17mmol)和35mg BOC-L-丝氨酸(0.17mmol)的溶液冷却至大约0℃。在0℃下加入氰基磷酸二乙酯(0.19mmol，20μl)，再加入无水三乙胺(0.19mmol，26μl)。所得反应混合物在大约0℃下搅拌约20分钟，然后倾入15ml饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。粗产物用闪式色谱法(CHCl3/MeOH/NH4OH＝89∶10∶1)提纯，将纯化的产物溶于1ml CH2Cl2中，冷却到0℃。然后添加无水TFA(1ml)，所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后减压浓缩，用Et2O研制，过滤，干燥，得到53mg以TFA盐形式存在的产物。
实施例10-20按所示方法制备通式为
的实施例10-20的化合物。
的实施例21-118的化合物。
实施例18920-(二甲氨基甲基)-20-脱氧里泼罗霉素在室温下及氮气氛中，将叔丁醇钾(233mg，1.99mmol)一次性添加到(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(682mg，1.99mmol)和8ml无水的1，4-二噁烷的悬浮液中，所得反应混合物搅拌20分钟，然后将在6ml1，4-二噁烷中含有里泼罗霉素(450mg，0.795mmol)的溶液加到新制备的内鎓盐溶液中，所得混合物搅拌3小时，用30ml水稀释，然后用三份30ml的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用三份20ml的饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残留物溶于6ml四氢呋喃与3ml1N盐酸的溶液中。所得溶液在室温下搅拌4小时，然后用10ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用三份10ml的乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压浓缩。在硅胶上色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇＝8∶2，得到200mg(43%)的20-脱氧-2-甲酰基里泼罗霉素，HPLCRT13.91分钟。
先用2.07ml的0.5M二甲胺在甲醇中的溶液，再用39μl(1.03mmol)甲酸，对20-脱氧-20-甲酰基里泼罗霉素(300mg，0.517mmol)在5.0ml乙酸乙酯中的溶液进行处理。所得溶液在70-75℃加热3小时。该反应溶液冷却到室温时，用15ml乙酸乙酯稀释，然后用两份5ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，再用5ml盐水洗涤一次，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，洗脱液为8∶2的二氯甲烷/甲醇至8∶2的二氯甲烷/甲醇+1%三乙胺。得到180mg(57%)标题化合物，HPLCRT14.36分钟。
实施例190
20-(氮杂环丁-1-基-甲基)-20-脱氧里泼罗霉素按照实施例189中所述的方法，用氮杂环丁烷代替二甲胺，得到标题化合物，HPLCRT13.45分钟。
实施例19120-氰基-20-[3-二甲氨基)丙氨基]-20-脱氧-12，13-脱环氧-23-六氢吖庚因-1-基)卷须霉素A1按照与实施例8中方法H相类似的方法，使用23-(六氢吖庚因-1-基)脱环氧卷须霉素A1代替脱环氧卷须霉素A1，得到标题化合物m/e 883。
实施例19220-氰基-20-脱氧-20-[2-(1-吡咯烷基)乙氨基]脱碳霉糖泰乐菌素按照与实施例8中方法H相类似的方法，用脱碳霉糖泰乐菌素代替脱环氧卷须霉素A1并用2-(1-吡咯烷基)乙胺代替N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺，制得标题化合物m/e 895。
实施例19320-氰基-20-脱氧-20-[3-(二甲氨基)丙氨基]脱碳霉糖泰乐菌素按照与实施例8中方法H相类似的方法，用脱碳霉糖泰乐菌素代替脱环氧卷须霉素A1，制得标题化合物m/e 883。
实施例19420-氰基-20-脱氧-20-[(2-羟乙基)氨基]脱碳霉糖泰乐菌素按照与实施例8中方法H所描述相类似的方法，用脱碳霉糖泰乐菌素代替脱环氧卷须霉素A1并且用2-氨基乙醇代替N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺，制得标题化合物m/e 842。
实施例19520-氰基-20-脱氧-20-[(2-氟乙基)氨基]脱碳霉糖泰乐菌素按照与实施例8中方法H所述相类似的方法，用脱碳霉糖泰乐菌素代替脱环氧卷须霉素A1并用2-氟乙胺代替N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺，制得标题化合物m/e 844。
实施例19620-[N-甲基-N-(3-二甲氨基)丙氨基]-20-脱氧-4′-脱氧碳霉糖泰乐菌素按照与实施例1中方法A所述相类似的方法，使用4′-脱氧碳霉糖泰乐菌素和N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺制得标题化合物m/e681。
实施例19720-[N-(4-二甲氨基丁基)氨基]-20-脱氧-4′-脱氧碳霉糖泰乐菌素按照与实施例2中方法B所述相类似的方法，使用4′-脱氧碳霉糖泰乐菌素和N-[4-(二甲氨基)丁基]胺制得标题化合物m/e681。
实施例19820-[N-3-(甘氨酰氨基)丙基-N-(2-羟乙基)氨基]-20-脱氧里泼罗霉素向20-[N-(3-氨基丙基)-N-(2-羟乙基)氨基]-20-脱氧里泼罗霉素(150mg，0.23mmol)和N-t-BOC-甘氨酸(39mg，0.23mmol)在乙腈(2mL)中的室温溶液中添加2-环氧-1-环氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，搅拌一夜后，用旋转蒸发仪除去溶剂，将残留物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用两份CH2Cl2萃取含水层，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物用闪式色谱法在硅胶(7%MeOH/0.4%NH4OH的CH2Cl2溶液)上提纯，得到109mg(59%)BOC-保护的标题产物。
将该BOC-保护的产物溶于三氟乙酸(1mL)和CH2Cl2(1.5mL)的溶液中，在0℃左右搅拌的1小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，用饱和NaHCO3水溶液和1N NaOH将所得到的油调整至pH≥9，然后用CH2Cl2萃取(2X)。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤及浓缩，得到70mg(82%)所期望的产物，m/e 725。
实施例19920-脱氧-20[N-(3-二甲氨基)丙基-N-(L-组氨酰基)氨基]-里泼罗霉素三氟乙酸盐。
将在2ml无水DMF中含有200mg 20-脱氧-20-(3-二甲氨基)丙氨基里泼罗霉素(0.31mmol)和78mg N-BOC-L-组氨酸(0.31mmol)的溶液冷却至0℃左右。在约0℃下加入二苯基磷酰基叠氮化物(73μl，0.34mmol)，再加入无水三乙胺(51μl，0.37mmol)。所得反应混合物在0℃左右搅拌约5小时，然后升温到室温，搅拌约30分钟。这时，用15ml饱和NaHCO3水溶液使反应混合物停止，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，进行干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。用闪式色谱法(CHCl3/MeOH/NH4OH＝89∶10∶1)提纯粗产物，提纯后的产物溶解在2ml CH2Cl2中，冷却至大约0℃，添加无水TFA(2ml)，所得反应混合物在0℃左右搅拌大约30分钟，然后减压浓缩，用Et2O研制，过滤，干燥，生成86mg作为TFA盐的产物。
权利要求
1.式Ⅰ或式Ⅱ化合物及其可药用的盐
式中m是0或1；X1是H或CN；Z是H或OH；Q是选自下列的基团H、OH、氟、氯、溴、碘、OX2、SX2、
氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，3-二甲基哌啶-1-基、六氢吖庚因-1-基、八氢吖辛因-1-基、八氢吲哚-1-基、1，3，3a，4，7，7a-六氢异氮杂茚-2-基、十氢喹啉-1-基、十氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、烷基部分具有1-4个碳原子的4-烷基哌嗪-1-基、吗啉代基、2，6-二甲基吗啉-4-基、硫吗啉代基、以及
其中R3和R4独立地选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3或4个碳原子的链烯基、烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷基、以及在每一个烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷氧基烷基；X2选自下列基团具有1-4个碳原子的任选地被取代的烷基、具有4-8个碳原子的任选地被取代的环烷基、以及选自下列基团的任选地被取代的芳基、芳烷基或杂芳基苯基、苄基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；其中，任选地被取代的烷基和任选地被取代的环烷基可以由独立地选自下列基团的1或2个取代基所取代羟基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、以及具有1-4个碳原子的烷氧基；任选地被取代的芳基、芳烷基和杂芳基是任选地由独立选自下列基团的1或2个取代基所取代具有1-4个碳原子的烷基、氟、氯、溴、乙酰基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、羧基、具有1-4个碳原子的烷氧羰基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氨基烷基、每个烷基部分都具有1-4个碳原子的N-烷基氨基烷基、以及二烷基氨基部分总共具有2-6个碳原子且烷基部分具有1-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；R1选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的氨基烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、烷基氨基部分具有1-4个碳原子且烷基部分具有2-4个碳原子的N-烷基氨基烷基、苄基、烷基部分具有2-4个碳原子且烷氧基部分具有1-4个烷原子的烷氧基烷基、二烷基氨基部分具有总共2-6个碳原子且烷基部分具有2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、吗啉代-(C2-C4)烷基、哌啶子基-(C2-C4)烷基、1-吡咯烷基-(C2-C4)烷基、氮杂环丁基-(C2-C4)烷基以及X3；R2选自下列基团具有1-6个碳原子的任选地被取代的烷基、
具有3-8个碳原子的任选地被取代的环烷基、以及
其中，任选地被取代的烷基是任选地由独立地选自下列基团的1或2个取代基所取代羟基、氰基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基、具有2-4个碳原子的N-(羟烷基)氨基、每个烷基部分都具有2-4个碳原子的N，N-双(羟烷基)氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基、烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧羰基、二烷基氨基部分具有总共2-6个碳原子且烷氧基部分具有2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、每一个烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷氧基、每一个烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷氧基烷氧基，
其中，R5和R6独立地选自氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者R5和R6与它们与之相连的氮合在一起形成一个具有4-6个碳原子的饱和的或不饱和的环、吗啉代基或1-哌嗪基；A是CH2、NH、O、S或N-低级烷基；B1、B2和B3分别独立地选自氢和(C1-C4)烷基；任选地被取代的环烷基是由独立地选自下列基团的1-5个取代基所任选地取代羟基、氟、氯、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的羟烷基、在烷氧基部分和烷基部分中各有1-4个碳原子的烷氧基烷基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基，以及
，其中氧原子与相邻的环烷基的碳原子相连；G是任选地由(C1-C4)烷基或羟基取代的(C2-C4)亚烷基；X4选自氢、甲基和乙基；X3和X5独立地选自下列基团；具有1-6个碳原子的任选地被取代的羟基烷酰基、氨酰基和二肽基，其中，氨酰基以及二肽基团的氨酰基独立地选自下列基团D-或L-形式的(可适用时)丙氨酰基、精氨酰基、天冬酰胺酰基、天冬氨酰基酸、半胱氨酰基、胱氨酰基、谷氨酰基酸、谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟赖氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、β-丙氨酰基、β-赖氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、α，α-二甲基甘氨酰基、α-氨基丁酰基、4-羟苯基甘氨酰基、苯基甘氨酰基、α，γ-二氨基丁酰基、鸟氨酰基、高丝氨酰基、N-二(羟乙基)甘氨酰基、N，N-二乙基-β-丙氨酰基、N，N-二甲基-γ-氨基丁酰基、以及肌氨酰基；任选地被取代的羟基烷酰基是任选地由一个任选地被取代的苯基所取代，其中，任选地被取代的苯基是任选地由选自下列基团的1-5个取代基所取代(C1-C4)烷基、氟、氯、溴、碘、(C1-C4)烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、三氟甲基以及具有1-4个碳原子的羰烷氧基；或者，X4和X5及它们与之相连的氮合在一起构成
其中Y1选自下列基团C、CH、CH2、N和NH；Y2是O或S；n是0、1或2；R7是具有1-4个碳原子的烷基或
低级烷基；R8是H或具有1-4个碳原子的烷基；R9选自下列基团；H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基和具有总共2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基；或者，R8和R9合在一起构成一个氧代基；X3A独立地选自与X3相同的基团；或者，R1和R2及它们与之相连的氮合在一起构成
其中Y3选自下列基团C、CH、CH2、N和NH；Y4是O或S；b是0、1或2；R10是具有1-4个碳原子的烷基或
低级烷基；R11是H或具有1-4个碳原子的烷基；R12选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基和具有总共2-4个碳原子的N，N-二烷基氨基；或者，R11和R12合在一起构成一个氧代基；X3的定义同上；条件是(1)对于式Ⅰ化合物，如果m是0，X1是H，Z是H或OH，R1是H、苄基、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、或烷基部分有2-4个碳原子且烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基烷基，Q不是氮杂环丁-1-基，那么，R2不能是未取代的烷基或未取代的环烷基，并且R1和R2及它们与之相连的氮不能构成
其中Y3、R10、b和Y4的定义与上述相同；(2)如果R2是取代的环烷基，那么羟基和氨基取代基不能与该取代的环烷基的1位相连接；(3)如果R2是取代的环丙基或取代的环丁基，那么
不能是取代基；(4)对于式Ⅰ化合物，如果m是0，X1是CN，Z是OH，Q是羟基或
，R1是H或具有1-4个碳原子的烷基，那么R2不能是未取代的烷基。
2.权利要求1所述具有化学式Ⅰ的化合物或其可药用的盐，其中m是0。
3.权利要求1所述具有化学式Ⅰ的化合物或其可药用的盐，其中m是1。
4.权利要求1所述具有化学式Ⅱ的化合物或其可药用的盐，其中m是0。
5.权利要求1所述具有化学式Ⅱ的化合物或其可药用的盐，其中m是1。
6.权利要求2所述的化学或其可药用的盐，其中，R1选自下列基团H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、以及烷基部分具有2-4个碳原子且烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷基;R2是具有2-5个碳原子的取代的烷基，其中取代基选自下列基团氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基、以及总共具有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基;Q选自下列基团氢、高哌啶-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、N，N-二乙基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二丙氨基、
7.权利要求4所述的化合物或其可药用的盐，其中，R1选自H、具有1-4个碳原子的烷基、以及烷基部分具有2-4个碳原子且烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基烷基;R2选自H、具有1-4个碳原子的烷基和具有2-5个碳原子的取代的烷基，其中取代基选自羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的N-烷基氨基以及总共有2-6个碳原子的N，N-二烷基氨基;或者，R1和R2及它们与之相连的氮合在一起形成一个选自下列基团的杂环基团氮杂环丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、六氢吖庚因基和吗啉代基;Q是氢。
8.权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，其中X是H;Z是H;Q是H;R1是甲基且R2是3-(二甲氨基)丙基。
9.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中R1是X3。
10.权利要求9所述的化合物或其可药用的盐，其中X1是H且R2是3-(二甲氨基)丙基。
11.权利要求10所述的化合物或其可药用的盐，其中X3是选自下列基团的氨酰基L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、N，N-二甲基-γ-氨基丁酰基、N，N-二甲基-β-丙氨酰基、肌氨酰基、α，α-二甲基甘氨酰基和α-氨基丁酰基。
12.权利要求11所述的化合物或其可药用的盐，其中Q是H，Z是H且X3是甘氨酰基。
13.权利要求11所述的化合物或其可药用的盐，其中Q是H，Z是H且X3是L-丙氨酰基。
14.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中R1是氢或甲基且R2是
。
15.权利要求14所述的化合物或其可药用的盐，其中G是亚丙基或2，2-二甲基亚丙基且X4是氢或甲基。
16.权利要求15所述的化合物或其可药用的盐，其中X5是选自下列基团的氨酰基L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、肌氨酰基、α，α-二甲基甘氨酰基和α-氨基丁酰基。
17.权利要求16所述的化合物或其可药用的盐，其中Q是H;Z是H;R1是氢;X4是氢;G是2，2-二甲基亚丙基;X5是L-丙氨酰基。
18.权利要求16所述的化合物或其可药用的盐，其中Q是H;Z是H;R1是甲基;X4是甲基;G是亚丙基;X5是甘氨酰基。
19.权利要求16所述的化合物或其可药用的盐，其中Q是H;Z是H;R1是甲基;X4是甲基;G是亚丙基;X5是L-丙氨酰基。
20.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中Q是H;Z是H;X1是H;R1是X3且R2是甲基。
21.一种药物组合物，它含有有效量的权利要求1的化合物和可药用的载体或稀释剂。
22.治疗动物的细菌感染的方法，它包括将治疗细菌感染有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐对所述的动物给药。
23.治疗动物的类菌质体感染的方法，它包括将治疗类菌质体感染有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐对所述的动物给药。
全文摘要
本发明涉及16节环大环内酯抗菌素蔷薇霉素、里泼罗霉素、5-碳霉糖泰乐菌素、脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星、O-脱甲基拉克泰诺星、卷须霉素A
文档编号A61P31/04GK1083068SQ93108458
公开日1994年3月2日 申请日期1993年7月14日 优先权日1992年7月15日
发明者S·J·赫克, M·R·杰夫森, J·W·麦克法兰 申请人:美国辉瑞有限公司