微米菱形块dopo-hq环三磷腈衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种D0P0-HQ环三磷腈衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 磷腈类聚合物是以磷、氮原子交替排列作为主链结构，通过在磷原子上连接不同 的功能性取代基团来获取特殊性能的一类新型大分子化合物，其特殊的结构导致了这类化 合物集稳定性与活泼性于一身。其稳定性主要体现在磷腈类物质的这种无机主链具有耐 7K、耐溶剂、耐油和化学药品、耐辐射、耐高温和低温、阻燃、光学透明性好、光热稳定性高等 优良性能；另一方面活泼氯原子很容易被取代而引入不同的功能性基团，从而制备不同功 能性材料。磷腈类物质一直以来作为阻燃材料、特种橡胶及低温弹性材料使用，随着科技的 发展，近年来其在光电高分子材料、高分子液晶、高分子催化剂及染料、分离膜等领域的应 用有了长足的发展。目前，磷腈类物质在药物缓释和生物医用材料方面的应用引起了人们 的极大关注，成为了当前的研究热点。
[0003] 聚磷腈大分子不仅具有很好的生物相容性，并且能在体内降解为无毒的小分子 (主链降解为磷酸，氨和相应的侧基），其降解速度通过侧链设计来调节，因此，该类有机化 合物在药物与生物医用材料方面的广阔的应用前景。国内外的许多科研人员和研究小组对 聚磷腈大分子的合成及应用进行了研究。1966年，Allcock和Kuge首次合成了水敏性氨基 聚磷腈，此后，Allcock小组于1977年合成了侧链甘氨酸乙酯取代的聚磷腈，该物质能溶 于苯、四氢呋喃和丙酮，但不溶于水，能在水中润胀然后逐渐降解消失。该课题组经过系统 研究，合成了甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸酯（甲酯，乙酯，叔丁酯，苄酯）为侧基的聚 磷腈。侧基为氨基酸酯的大分子化合物可以避免交联，羧基由于酯化而受到了保护，防止了 取代过程中的主链解聚。酯键对水敏感，有利于整个聚合物水解，水解的产物（包括氨基酸 酯、氨基酸和醇）对人体无害。1992年，比利时的Crommen小组报道了侧基为氨基酸-2-羟 基丙酸酯（羟基乙酸酯）双酯结构的聚磷腈的合成及其生物应用；荷兰的Goedemoed小 组制备了以侧基为甘氨酸乙酯和谷氨酸乙酯（物质的量之比为1:1)的聚磷腈为载体的 Melphalan药物，用于肿瘤的治疗；韩国的Moon和Park用相同材料制备了类似的Haloxone 持续释放植入剂，用于戒毒；意大利的Caliceti制备了聚磷腈（80%苯丙氨酸乙酯，20%咪 唑）抗癌药秋水克辛碱药膜。
[0004] 这些研究的共同点是以聚磷腈为主链，通过改变侧链的分子结构来实现聚磷腈的 不同性能，使得聚磷腈类物质在生物医用领域具有良好的应用前景。但是聚磷腈主链合成 的缺点（如：聚合条件苛刻，很难实现工业化；产率低，价格昂贵；聚合重现性差，分子量分 布较宽等）极大的限制了这类衍生物的应用。
[0005]六氯环三磷腈是聚磷腈主链合成的单体，制备方法简单，成本较低。结构中含有六 个活性的氯原子被取代可以制得多种环三磷腈衍生物，已见一些报道研究环三磷腈衍生物 的合成和应用，但是环三磷腈衍生物用于生物医药用的研究较少，仅见Sohn等合成了两亲 环三磷腈衍生物，用来包合抗癌药物，提高药物传递的靶向性，降低抗癌药物的生理毒性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了提供微米菱形块D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)及其制备 方法，PZHQ是一种可降解的疏水性环三磷腈衍生物，PZHQ通过自组装过程实现有序排列， 形成具有一定尺寸的微米菱形块且具有荧光特性，可实现药物的荧光示踪和控制释放。
[0007] 本发明的微米菱形块D0P0-HQ环三磷腈衍生物的结构通式如下：
[0009] 本发明中微米菱形块D0P0-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的：
[0010] 步骤一、将干燥的D0P0-HQ加入混合溶剂，搅拌至完全溶解；
[0011] 步骤二、然后加入缚酸剂，滴加六氯环三磷腈的混合溶剂溶液，然后磁力搅拌下或 超声条件下回流10~12h;
[0012] 步骤三、然后浓缩，过滤得到浓缩液，向浓缩液中以1~15mL/min速度滴加超纯 水，再倒入蒸馏水，离心后过滤，得到微米菱形块D0P0-HQ环三磷腈衍生物；
[0013] 其中，步骤一和步骤二中的有机溶剂相同，所述混合溶剂是四氢呋喃和无水乙醇 的混合，或者丙酮和无水乙醇的混合；
[0014] 步骤一中D0P0-HQ的摩尔量与混合溶剂的体积比为lmmol: (18~30)mL，步骤二所 述六氯环三磷腈与步骤一所述D0P0-HQ的摩尔比为1: (2. 7~3. 3)，步骤二中六氯环三磷腈 的摩尔量与缚酸剂的体积的比例为lmmol: (0. 5~6)mL，步骤二所述六氯环三磷腈的混合 溶剂溶液是由六氯环三磷腈和混合溶剂按六氯环三磷腈的摩尔量与混合溶剂体积的比为 lmmol: (10~50)mL的配比配制的；步骤三中，浓缩至D0P0-HQ环三磷腈衍生物的质量与浓 缩液体积的比为lg: (4~10)mL，浓缩液与超纯水的体积比为1: (1~20)，蒸馏水与超纯水 的体积比为（10~20) : 1。
[0015] 步骤二中超声回流是在温度为60°C~90°C条件下进行的。
[0016] 步骤二中缚酸剂为三乙胺或吡啶；其中三乙胺可选用精制三乙胺。
[0017] 步骤三超纯水的滴加速度为5~10mL/min。
[0018] 所述混合溶剂中四氢呋喃与无水乙醇的体积比为9:1或95:5。
[0019] 所述混合溶剂中丙酮与无水乙醇的体积比为9:1或95:5。
[0020] 本发明的DOPO-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)荧光微米菱形块是指由DOPO-HQ环三 磷腈衍生物（PZHQ)组成的微米菱形块，粒径为4ym~白色或淡黄色粉末，结构稳 定、生物相容性好，易降解，且降解产物无毒、无炎症反应的优点。本发明的DOPO-HQ环三磷 腈衍生物（PZHQ)的制备方法高效实用，产率高，达90 %以上，反应条件温和，工艺简单，具 有很好的工业化应用前景。
[0021] PZHQ自组装成微米菱形块，然后利用水对环三磷腈的不溶解性能，使微米菱形块 组装体形貌冻结固定，体型对称分子在一定条件下也可以组装成具有一定规则的形貌。
[0022] 本发明将D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)结构中的存在的Jr-JT共辄，在溶液中 自组装成具有规则形貌的条形组装体胶束，组装体胶束可受紫外光激发产生荧光现象，因 此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
【附图说明】
[0023] 图1是【具体实施方式】二方法制得D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)的红外光谱图；
[0024] 图2是【具体实施方式】二方法制得D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)荧光微米菱 形块的扫描电子显微镜照片；图3是【具体实施方式】二方法制得D0P0-HQ环三磷腈衍生物 (PZHQ)荧光微米菱形块的荧光显微镜照片。
【具体实施方式】
【具体实施方式】 [0025] 一：本实施方式中微米菱形块D0P0-HQ环三磷腈衍生物的制备方法 是按下述步骤进行的：
[0026] 在常压蒸馏装置中，加入50mL三乙胺，蒸馏收集89~90°C间馏分，得到精制三乙 胺，待用。
[0027] 在配备超声波混合装置的250mL三口瓶中加入1. 36gD0P0-HQ和120mL混合溶剂， 超声溶解。量取2.OmL精制三乙胺，加入D0P0-HQ的混合溶剂溶液（D0P0-HQ的混合溶剂溶 液是由（1.36g)D0P0-HQ和（30mL)混合溶剂配制的，混合溶剂是四氢呋喃和无水乙醇或丙 酮和无水乙醇，体积比是9:1)中，混合5min。称取六氯环三磷腈0. 5g，加入30mL混合溶剂 搅拌溶解后，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加至反应器中，滴加完毕后，磁力搅拌（5000r/min) 反