大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
【专利说明】
[000。 有关申请 本申请是国际申请日为2011年9月20日的发明名称为"大环脯氨酸衍生的HCV丝氨酸 蛋白酶抑制剂"的PCT/US2011/052304号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶 段获得的国家申请号为201180055762. 6,并且其要求下列申请的优先权；2010年9月21日 提交的美国临时申请号61/385, 058,2011年6月22日提交的美国临时申请号61/499, 994， W及2011年7月5日提交的美国临时申请号61/504, 616。上述申请的整体教导并入本文 作为参考。
[0002] 联合研究协议 本申请中所述的发明是由联合研究协议的各方化anta制药公司和Abbott实验室或W其名义完成，该协议在完成该发明当日或在此之前仍有效，且此类发明是作为在本联合研 究协议范围内所采取活动的结果而完成。
技术领域
[0003] 本发明设及新颖的丙型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制剂化合物，使用其治疗HCV感 染的方法W及制备此类化合物的方法。
【背景技术】
[0004]HCV为引起非甲型、非己型肝炎的主要原因，在发达国家和发展中国家，HCV成为 越来越严重的公共健康问题。据估计，全球超过2亿人感染该病毒，超过感染人类免疫缺陷 病毒化IV)人数的近5倍。由于有高百分率的罹患慢性感染的个体，HCV感染患者形成肝 硬化、随后发展为肝细胞癌和晚期肝病的风险很高。在西方国家，HCV是肝细胞癌的最常见 原因W及患者需要肝移植的原因。
[0005] 在抗HCV疗法开发中存在相当多的障碍，包括但不限于病毒的持续性、病毒在宿 主中复制时的遗传多样性、病毒形成耐药性突变体的高发生率、缺少可再现的感染培养体 系W及HCV复制和发病机理的小动物模型。在多数情况下，鉴于温和病程的感染W及肝的 复杂生物学特征，必须小屯、考虑是否使用抗病毒药，因为很可能产生很大的副作用。
[0006]目前对HCV感染只有两种已批准的疗法。原始治疗方案通常包括3-12个月疗程 的静脉内干扰素-a(IFN-a)，而新批准的第二代治疗包括IFN-a和常用抗病毒核巧模拟 物如利己韦林联合治疗。该两种治疗方法都具有与干扰素相关的副作用且抗HCV感染的低 效。由于目前存在的疗法耐受性较差且效力令人失望，因此仍需要发展治疗HCV感染的高 效抗病毒药物。
[0007] 在患者人群中，大部分个体是慢性感染和无症状的，预后不明，有效药物的副作用 必须显著少于现有疗法的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是一种蛋白水解酶，其是 加工病毒多蛋白W及由此引起的病毒复制所必须的。尽管存在大量HCV感染相关的病毒变 异体，但是NS3蛋白酶活性位点仍然高度保存，由此使其抑制作用成为一种有吸引力的介 入模式。最近用蛋白酶抑制剂对HIV的成功治疗支持了该样的观点；在抗HCV的斗争中，对 NS3的抑制是一个关键祀标。
[0008] HCV是一种黄病毒科（flaviridae)型RNA病毒。HCV基因组被包膜，包含由大约 9600个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肤。
[0009] HCV多蛋白由病毒和宿主肤酶加工为10个具有不同功能的简（discreet)肤。有 S种结构蛋白，C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，由高度不稳定序列组成。有6种非结构蛋 白。NS2是一种锋依赖性金属蛋白酶，在结合部分NS3蛋白中起作用。NS3包括两种催化功 能（使它与结合的NS2分开）；N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，它需要作为辅助因子的NS4A， 和駿基末端的ATP酶-依赖性解螺旋酶功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的一种非共价紧密结合 的辅助因子。
[0010] NS3/4A蛋白酶参与切割病毒多蛋白的四个位点。NS3-NS4A裂解是自身催化型顺 式裂解。其余S种水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都是反式水解。NS3是一种结 构上属于糜蛋白酶样蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活 性，但是就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶并不是一种有效的酶。已经证实，NS4A蛋白的 中屯、疏水区对于此增强作用是必须的。似乎NS3蛋白与NS4A形成复合物是加工事件所必 须的，W增强所有位点的蛋白水解效力。
[0011] 开发抗病毒药物的一般策略是使病毒编码的酶（包括NS3)失活，而该些酶正是 病毒复制所必须的。S.Tan,A.Pause,Y.化i，N.Sonenberg，化patitisC"Therapeutics; CurrentStatusandEmergingStrategies，NatureRev.DrugDiscov.，1，867-881(2002) 总结了开发NS3蛋白酶抑制剂的现有成果。。
[001引发明概述 一方面，本发明提供由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、醋或前药：
【主权项】
1. 一种式I化合物
其中 A 为不存在、-(C = 0) -、-S (O) 2_、-C ( = N-OR1)-或-C ( = N-CN)-; ?选自-C3-C12环烷基、取代的-C 3_C12环烷基；-C 3_C12环烯基、取代的-C 3_C12环稀 基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C 3_C12杂环烷基； 或者?是,其中&和R 8各自独立地为c ^c8烷基或c 2-c8烯基，且各自独立地 任选被一个或多个卤素取代； Mjp M 2各自独立地选自0或NR i; 各R1在每次出现时独立地选自： Q)氢； (ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基； (iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和 (Iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的 杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或 3个选自0、S或N的杂原子；-C3-C 12环烷基、取代的-C 3-(：12环烷基；-C 3-C12环烯基或取代 的-C3-C12环烯基； 1^和L 2各自独立地选自-C「(：8亚烷基、-C 2-(：8亚烯基或-C 2-C8亚炔基，其各自含有 0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C 8亚烯基或取代 的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；-C 3-C12亚环烷基或取 代的-C3-C12#环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；-C 3-(：12亚环烯基 和取代的-C3-C12#环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子； W 为不存在、-0_、-S-、-NH-、-N (Me) -、-C (0) NH-或-C (0) N (Me)-; X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂 环基、取代的杂环基、碳环基和取代的碳环基的环状部分； 是N或-C(R2)-，其中R2选自： (i)氢、卤素、CN、CF3、N02、0R3、SR3、-NHS(O) 2-R3' -NH(SO2)NR4R5' NR4R5' CO2R3' COR3' CONR4RpN(R1) COR3;芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基； (ii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和 (Ui)-C1-QJI基、-C2-C8烯基或-C2-C 8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N 的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2 或3个选自0、S或N的杂原子；-C3-C 12环烷基、取代的-C 3-(：12环烷基；-C 3-C12环烯基或取 代的43-(：12环烯基； 各R3独立地选自C ^C8烷基、-C 2-C8烯基或-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自 0、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含 有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；和-C 3-C12环烷基、取代的-C 3-(：12环烷基；-C3-C12 环烯基或取代的43-(：12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取 代的杂芳基； 各&和R 5独立地选自H和R 3，或者&和R 5与其所连接的N结合形成杂环； R和W各自独立地选自： ⑴-C1-QJI基、-C2-C8烯基或-C2-C 8炔基，其各自含有0、