聚天冬氨酸衍生物，其制备，纳米结构，排铅活性和应用的制作方法
【专利摘要】聚天冬氨酸衍生物，其制备，纳米结构，排铅活性和应用。本发明公开了式Ia-b代表的聚天冬氨酸衍生物，式中AA为L-Met，L-Cys残基，公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，公开了它们在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用，进一步公开了它们在小鼠体内并无毒性作用。因而本发明阐明了聚天冬氨酸衍生物Ia-b作为铅驱排剂的临床应用前景。
【专利说明】聚天冬氨酸衍生物，其制备，纳米结构，排铅活性和应用 发明领域
[0001] 本发明涉及Ia-b代表的聚天冬氨酸衍生物，式中AA为L-Met，L-Cys残基，涉及它 们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，涉及它们 在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用，进一步涉及了它们在小鼠体内并无毒性作用。因而 本发明阐明了聚天冬氨酸衍生物Ia-b作为铅驱排剂的临床应用前景。本发明属于生物医 药领域。
【背景技术】
[0002] 铅作为人类最早使用的重金属之一，给我们生活带来便宜的同时，也给我们带来 重金属污染的问题。铅经过呼吸系统，消化系统及皮肤进入我们的血液循环，从而对我们的 组织器官产生毒副作用。临床上经常使用的驱铅治疗药物（青霉胺等）或由于金属离子络 合选择性差，或由于对器官毒副作用，或会排出人体必需金属元素，不能用以预防铅中毒。 寻找安全，可口服，毒副作用小，铅螯合能力强，不影响人体必需金属元素的铅中毒解毒剂 有明确的应用前景。
[0003] 聚天冬氨酸衍生物和羟基化合物具有潜在的驱排重金属的作用，不容易积蓄。聚 天冬氨酸是一类具有优良生物降解性的高分子，在人体内能生物降解成内源性物质天冬氨 酸，不产生毒副作用。发明人的前期将聚天冬氨酸和L-Met，L-Cys形成缀合物，发现其对各 个器官均有一定的排铅能力，但是对血铅没有驱排效果。发明人前期认识到，用2-氨基-1， 3_丙二醇对铅中毒小鼠进行治疗，其对血铅表现出确切的驱排效果。按照这些认识，发明人 以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合，使排器官铅和血铅 的活性更优异。发明人还认识到，以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚 天冬氨酸缀合不会影响人体必需的微量元素。发明人进一步认识到，以L-Met和L-Cys为 连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合可以形成纳米结构，有利于体内输送。根 据这些认识，发明人提出了本发明。
[0004] 本发明的突出创造性在于，1)以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二 醇与聚天冬氨酸缀合，使排器官铅和血铅的活性更优异；2)以L-Met和L-Cys为连接臂将 2_氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合不会影响人体必需的微量元素；3)以L-Met和 L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合可以形成纳米结构，有利于体内 输送。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一个内容是提供Ia-b代表的新型排铅剂。
[0006]
【权利要求】
1. 式Ia-b代表的聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ia)，聚天冬酰半胱氨 酰_2_氨基-1，3-丙二醇（Ib)。
2. 权利要求1的聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ia)，聚天冬酰半胱氨 醜_2_氨基-1，3-丙二醇（Ib)的制备方法，该方法包括以下步骤： 1) 冰浴四氢呋喃作溶剂下，经硼氢化钠还原制备L-甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇， L-半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇； 2) 在蒸馏水中用三乙胺调节L-甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇，L-半胱氨酰-2-氨 基-1，3-丙二醇的pH为8,在40°C下，与聚丁二酰亚胺进行反应生成聚天冬酰甲硫氨 酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ia)，聚天冬酰半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ib)。
3. 权利要求1的聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ia)，聚天冬酰半胱氨 酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ib)的纳米结构。
4. 权利要求1的聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ia)，聚天冬酰半胱氨 酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ib)的排铅活性。
5. 权利要求1的聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ia)，聚天冬酰半胱氨 酰-2-氨基-1，3-丙二醇（Ib)作为排铅剂的用途。
【文档编号】C08G73/10GK104211961SQ201310225689
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月5日 优先权日:2013年6月5日
【发明者】彭师奇, 赵明, 王玉记, 吴建辉, 郝程杰 申请人:首都医科大学