专利名称：不对称转化法制备d－色氨酸的方法
技术领域：
本发明是一种手性有机化合物的制备方法，尤其是一种由DL-色氨酸制备D-色氨酸的方法。
背景技术：
D-色氨酸作为一种非蛋白光学活性氨基酸，具有特殊的生理学性质，在食品、饲料工业以及农业中均有一定的价值，可以作为非营养性甜味剂、饲料添加剂、植物生长剂。特别是在医药行业中，D-色氨酸是抗癌剂和免疫抑制剂的重要合成前体，也是合成安神药的重要中间体。D-色氨酸甲酯盐酸盐等D-色氨酸衍生物可作为手性试剂和手性中间体，用于多肽的合成。目前关于D-色氨酸的生产，多数是用合成方法制备DL-色氨酸，然后进行拆分得到。因此，DL-色氨酸的拆分是D-色氨酸生产过程中一个非常重要的步骤。
目前，最常用的拆分DL-色氨酸的方法是化学拆分法，即DL-色氨酸与手性有机酸或手性有机酸衍生物作用生成非对映体，利用非对映体的物理、化学性质的差异而将它们分开。然而，通过此方法理论上只能得到50％的D-色氨酸，而实际总收率仅有30％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产成本低、效率高的利用不对称转化方法制备D-色氨酸的方法。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案一种不对称转化法制备D-色氨酸的方法，本发明包括以下步骤a、首先将DL-色氨酸与酒石酸类转换剂按摩尔比1∶2-2∶1的比例混合并溶于DL-色氨酸质量8～12倍的丙酸中，通常10倍既可，以使体系搅拌均匀；b、在上述溶液中加入DL-色氨酸质量1.0-5.0％的芳香醛类催化剂，在70℃-90℃的温度下反应4-8小时；
c、将上述反应液冷却到0℃-20℃，过滤，固体用无水乙醚洗涤，干燥即可得到D-色氨酸酒石酸盐；d、将得到的D-色氨酸酒石酸盐溶于4-10倍量的溶剂中，边搅拌边加入2倍于D-色氨酸酒石酸盐的氨化剂进行氨化，1小时后冷却到5℃-10℃，经过滤和溶剂洗涤得到D-色氨酸。
本发明提出了由DL-色氨酸制备D-色氨酸的不对称转化新工艺，将产品的收率从30％左右提高到60％以上，大大降低了生产成本，避免了对映体的夹带析出，提高了光学纯度。通过拆分母液循环使用，减少了有机酸溶剂的使用量。在氨化步骤中，既可以氨水为反应试剂中和酒石酸类，也可以用其它碱性试剂；反应溶剂既可以用醇类，也可以用水，结果相差不大，提高了反应的适应性。氨化后所得的D-色氨酸不经纯化即可达到相应的要求，简化了后处理程序。
催化剂为苯甲醛、硝基苯甲醛、甲基苯甲醛、水杨醛、2-羟基萘醛等芳香醛。
综上所述，本发明解决了由DL-色氨酸制备D-色氨酸工艺中收率低、成本高等问题。因此，由DL-色氨酸制备D-色氨酸不对称转化工艺可用于大批量工业化生产。
具体实施方案在催化剂存在下，旋光氨基酸在一定温度下可以发生消旋化生成外消旋氨基酸，外消旋氨基酸与手性酸或碱作用生成非对映体盐，非对映体盐溶解度不同，可利用溶解度的差异将其分开。本发明中，当向DL-色氨酸溶液中加入酒石酸类试剂后，D-色氨酸与其所生成的盐在有机酸中溶解度较小，从溶液中析出；而L-色氨酸与其所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。在催化剂存在下，L-色氨酸与酒石酸类试剂生成的盐通过沉淀溶解平衡不断向D-色氨酸酒石酸类盐转变，一段时间后，溶液中的L-色氨酸及其盐大部分转化成D-色氨酸酒石酸类盐，并从溶液中析出，从而实现了L-色氨酸向D-色氨酸的转化。
由D-色氨酸·酒石酸类盐氨化制D-色氨酸所依据的是简单的酸碱中和反应原理。在本发明中，较强的碱(氨水或三乙氨)与较强的酸(D-色氨酸·酒石酸类盐)作用生成较弱的酸(酒石酸类胺盐)和较弱的碱(D-色氨酸)。
其实例为以下首先提供制备D-色氨酸·酒石酸盐的实例例1将DL-色氨酸10.2g(0.05mol)、酒石酸7.5g(0.05mol)的混合物溶于110.0ml丙酸中，加入1-5％的芳香醛，在70-90℃下搅拌6-8小时，冷却至室温后再用冰水浴冷却0.5小时，然后过滤，母液可循环使用。固体用无水乙醚洗涤，干燥，得到白色晶体D-色氨酸·酒石酸盐15.61g，收率为88.2％。
例2将DL-色氨酸10.2g(0.05mol)、酒石酸15.0g(0.10mol)的混合物溶于110.0ml丙酸中，其它同例1，得到白色晶体D-色氨酸·酒石酸盐16.82g，收率为66.7％。
例3将DL-色氨酸10.2g(0.05mol)、酒石酸3.75g(0.025mol)的混合物溶于110.0ml丙酸中，加入1-5％的芳香醛，在70-90℃下搅拌6-8小时，冷却至室温后再用冰水浴冷却0.5小时，然后过滤，母液可循环使用。固体用无水乙醚洗涤，干燥，得到白色晶体D-色氨酸·酒石酸盐8.61g，收率为61.7％。
例4将DL-色氨酸16.3g(0.08mol)、酒石酸12.0g(0.08mol)的混合物溶于150.0ml丙酸中，其它同例1，得到白色晶体D-色氨酸·酒石酸盐23.97g，收率为84.7％。
以下提供由D-色氨酸·酒石酸盐制备D-色氨酸的实例例1将10.62gD-色氨酸·酒石酸盐溶解于9.0ml三乙胺和60ml无水乙醇中，在室温下搅拌1小时，冷却至5-10℃，过滤并用适量乙醇洗涤固体2-3次，得到D-色氨酸白色固体5.04g，收率为82.4％。检测旋光度为[α]D20＝+31.7°。
例2将10.62gD-色氨酸·酒石酸盐溶解于9.0ml三乙胺和60ml甲醇中，在室温下搅拌1小时，冷却至5-10℃，过滤并用适量甲醇洗涤固体2-3次，得到D-色氨酸白色固体4.62g，收率为75.5％。
例3将10.62gD-色氨酸·酒石酸盐溶解于6倍量的水中，加入2倍量的浓氨水，在室温下搅拌1小时，冷却至5-10℃过滤，并浓缩母液。将母液浓缩得到的固体和过滤得到的固体合并，用适量冷水洗涤2-3次，得到D-色氨酸晶体4.51g，收率为73.7％。
权利要求
1.一种不对称转化法制备D-色氨酸的方法，本发明包括以下步骤a、首先将DL-色氨酸与酒石酸类转换剂按摩尔比1∶2-2∶1的比例混合并溶于DL-色氨酸质量8～12倍的丙酸中；b、在上述溶液中加入DL-色氨酸质量1.0-5.0％的芳香醛类催化剂，在70℃-90℃的温度下反应4-8小时；c、将上述反应液冷却到0℃-20℃，过滤，固体用无水乙醚洗涤，干燥即可得到D-色氨酸酒石酸盐；d、将得到的D-色氨酸酒石酸盐溶于4-10倍量的溶剂中，边搅拌边加入2倍于D-色氨酸酒石酸盐的氨化剂进行氨化，1小时后冷却到5℃-10℃，经过滤和溶剂洗涤得到D-色氨酸。
2.根据权利要求1所述的不对称转化法制备D-色氨酸的方法，其特征在于在氨化过程中所用的溶剂为水或醇类。
3.根据权利要求1所述的不对称转化法制备D-色氨酸的方法，其特征在于在氨化的过程中，氨化剂为氨气、氨水或其它碱性试剂。
4.根据权利要求1所述的不对称转化法制备D-色氨酸的方法，其特征在于催化剂为苯甲醛、硝基苯甲醛、甲基苯甲醛、水杨醛、2-羟基萘醛等芳香醛。
全文摘要
本发明涉及一种手性有机化合物的制备方法，尤其是一种由DL－色氨酸制备D－色氨酸的方法，首先将DL－色氨酸与酒石酸类试剂按摩尔比1∶2－2∶1的比例混合并溶于丙酸中，加入1.0－5.0％的芳香醛类催化剂，在70℃－90℃的温度下反应4－8小时，冷却到0℃－20℃，过滤，固体用无水乙醚洗涤，干燥即可得到D－色氨酸酒石酸盐；将得到的D－色氨酸酒石酸盐溶于4－10倍量的溶剂中，边搅拌边加入2倍于D－色氨酸酒石酸盐的氨化剂进行氨化，1小时后冷却到5℃－10℃，经过滤和溶剂洗涤得到D－色氨酸。本发明提供的不对称转化工艺可用于大批量工业生产。
文档编号C07B57/00GK1876631SQ20061008201
公开日2006年12月13日 申请日期2006年7月17日 优先权日2006年7月17日
发明者马云峰, 柴多里, 王组元 申请人:安徽省恒锐新技术开发有限责任公司