红藻氨酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于天然产物的合成技术领域，具体设及一种天然产物红藻氨酸的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 癒痛是神经系统一种常见的疾病，其发病机理目前还不是十分清楚，因此其机理 研究受到科学界广泛重视。红藻氨酸化ainicacid,CAS:58002-62-3)是从日本红海藻中 提取的一种具有双簇基的酸性氨基酸，为谷氨酸的结构类似物，它对神经细胞有较高的选 择性损伤作用。脑内定向注射或系统给予惊厥剂量的红藻氨酸，可诱发动物出现实验性癒 痛发作，运一模型与人类颠叶癒痛的临床表现和神经病理方面的改变高度相似，被学术界 公认为较理想的人类颠叶癒痛的动物模型，此外红藻氨酸还可作为驱虫剂治疗肠虫。
[0003] 红藻氨酸市场价为240元/毫克，价格十分昂贵。目前，商品化的红藻氨酸均来源 于对红藻的提取分离，其工艺复杂，代价昂贵，尽管国内外关于红藻氨酸的全合成报道有30 篇之多，但是其合成路线较长，选用的原料及相关试剂相对比较昂贵，国内外尚未形成一种 成熟的红藻氨酸工业化生产技术。鉴于此，探索发明一种高效快速的红藻氨酸人工合成工 艺具有非常高的实用价值。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有红藻氨酸合成方法存在的问题，提供一 种原料价格低廉、反应步骤短、操作工艺简便、产物总收率高的合成红藻氨酸的方法。 阳〇化]解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
[0006] 1、将（S)-5-氧代-四氨巧喃-3-氨基甲酸节醋与乙醇钢在室溫条件下反应，得到 化合物1。
[0007] 2、W干燥的N，N-二甲基甲酯胺为溶剂，在惰性气氛保护、-20~-60°c下，将化合 物2与氨化钢、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締反应30~60分钟，升溫至0°C~室 溫，加入舰化钟和双=甲基娃基氨基裡，反应3~8小时，分离纯化产物，得到化合物2,其中 化合物1与氨化钢、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締、舰化钟、双S甲基娃基氨基裡 的摩尔比为1:1. 1~1.5:1. 1~1.5:5~15:1. 5~2. 5。
[000引 3、W干燥的四氨巧喃为溶剂，在惰性气氛保护、-10~-30°C下，将化合物2与氨化 侣裡反应15~45分钟，过滤、减压浓缩除去溶剂，将所得浓缩液溶解于二氯甲烧中，加入氧 化剂，室溫反应，得到化合物3。
[0009] 4、将二乙基苯并[d] [1，3]二硫代-2-憐酸醋溶解于干燥的四氨巧喃中，在惰性气 氛保护、-78°C下，加入正下基裡，揽拌10~30分钟后，加入溶解于干燥的四氨巧喃的化合 物3,揽拌15~45分钟，得到化合物4。
[0010] 5、将化合物4溶解于水和甲醇的体积比为1:5~10的混合液中，加入二氯化隶， 60~80°C反应2~4小时，得到化合物5。
[0011] 6、将化合物5依次经醋交换反应、氧化反应、水解反应，得到红藻氨酸，其合成路 线如下：
[0013] 上述步骤2中，优选W干燥的N，N-二甲基甲酯胺为溶剂，在惰性气氛保护、-40°c 下，将化合物2与氨化钢、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締反应30分钟，升溫至(TC， 加入舰化钟和双=甲基娃基氨基裡，反应5小时，分离纯化产物，得到结构式如下的化合物 2,其中化合物1与氨化钢、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締、舰化钟、双S甲基娃基 氨基裡的摩尔比为1:1. 2:1. 3:10:2。
[0014] 上述步骤3中，所述的氧化剂是重铭酸化晚盐、戴斯-马下氧化剂、氯铭酸化晚盐、 琼斯氧化剂等中的任意一种。
[0015]上述步骤4中，优选化合物3与二乙基苯并[d][l，3]二硫代-2-憐酸醋、正下基 裡的摩尔比为1:2~5:2~5。
[0016] 上述步骤5中，优选化合物4与二氯化隶的摩尔比为1:2~4。
[0017] 本发明W(S)-5-氧代-四氨巧喃-3-氨基甲酸节醋为原料，采用氨化钢拔除其N 位的氨，再与巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締发生亲核加成反应即N-締丙基化，然 后与双S甲基娃基氨基裡发生SN2'反应，一步构建红藻氨酸的核屯、骨架一2, 3-顺-3, 4-反 =取代化咯烧中间体，该中间体中的醋基经还原、氧化成醒基后，再经霍纳尔-沃兹沃 思-埃蒙斯反应、隶离子促进的甲醇水解反应得到增加一个碳原子的醋基，最后经醋交换、 氧化、水解得到红藻氨酸。本发明所用原料价格低廉、反应步骤短、操作工艺简便、红藻氨酸 总收率高，可大大降低其合成成本，有望实现红藻氨酸的工业化生产。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于运些实 施例。
[0019] 实施例I
[0020] 1、将I. 37g(59. 6mm〇U金属钢加入120血干燥的无水乙醇中，室溫揽拌2小时，使 金属钢完全溶解，得到0. 5mol/L的乙醇钢溶液。将5. 6g(23.Smmol) (S)-5-氧代-四氨巧 喃-3-氨基甲酸节醋加入烧瓶中，室溫揽拌3小时，加入60mLlmol/L的盐酸水溶液泽灭反 应，用IOOmL乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钢干燥，过滤，采用旋蒸仪浓缩后， 采用柱层色谱纯化（洗脱剂选用石油酸与乙酸乙醋体积比为3:1的混合液），得到4.Og白 色固体化合物1，其收率为97%。 阳02U 2、将277mg(6. 93mmol)氨化钢和200mL干燥的N，N-二甲基甲酯胺加入反应瓶中， 在氣气保护下，冷却至-40°C;将1.0g(5. 77mmol)化合物1溶于50血干燥的N，N-二甲基 甲酯胺中，用注射器将其缓慢注入反应瓶中，在-40°C下揽拌30分钟；将1. 07g(6. 35mmol) 巧)-4-漠代-1 -氯代-2-甲基-2-下締溶于50mL干燥的N，N-二甲基甲酯胺中，用注射器缓 慢注入反应瓶中，在-40°C下继续揽拌30分钟；将反应升溫至0°C，加入9.6g巧7. 75mmol) 干燥的舰化钟和5. 0血(7. 15mmol)双S甲基娃基氨基裡，揽拌5小时，反应完成后用饱和 氯化锭水溶液泽灭反应，用300mL乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，依次经饱和氯化钢水洗 (3XIOOmL)、无水硫酸钢干燥、减压浓缩后，采用柱层色谱纯化（洗脱剂选用石油酸与乙酸 体积比为3:2的混合液），得到550mg白色固体化合物2，其收率为40 %，结构表征数据为：Ih NMR(400MHz，CDCl3) 5 (ppm) :4.89-4. 90 (m，lH)，4.79 (s，lH)，4.58 (dd，J= 9.1、8.0Hz，1H)， 4. 44 (td，J= 7. 9、3. 5Hz，IH)，4. 06-4. 19 (m，3H)，3. 91 (dd，J= 11.8、7.6Hz，IH)，3. 28 (dd，J =11. 9、6. 5Hz，IH)，3. 16-3. 21 (m，IH)，2. 94(dd，J= 9. 2、7. 9Hz，IH)，I. 76 (s，IH)，I. 24(t， J= 7.lHz，3H);"CNMRQOOMHz，CDCI3) 5 (ppm) :170. 6,161.5,142. 0,114. 2,67.6,61. 1， 60.3,52.8,50.5,49. 1，22. 0,14.I;IR:2929,1742,1460,1400,1310,1245,1186,1039， 1009,903cmi;HRMS(ESUm/z 順a〇4(M+化r理论值：262. 1050,实测值 262. 1050 ;0R:
[曰]〇2〇= (c0. 13,C肥I3)42。。 阳02引 3、将500mg(2.09mmol)化合物2和30血干燥的四氨巧喃加入反应瓶中，在氣气气 氛保护、-20°C下，用注射器将0. 3血0. 35mol/L的氨化侣裡四氨巧喃溶液缓慢滴加至反应 瓶中，滴加完后揽拌30分钟，用水巧灭反应，垫娃藻±抽滤，除去不溶物，收集有机相，减压 浓缩后，将所得浓缩液溶解于IOmL二氯甲烧中，加入1.52g(4. (Mmmol)重铭酸化晚盐，室 溫揽拌24小时，垫娃藻±抽滤，用二氯甲烧冲洗，采用柱层色谱纯化（洗脱剂选用石油酸 与乙酸乙醋体积比为1:1的混合液），得到326mg无色透明液体化合物3,其收率为90%， 结构表征数据为：? NMR(400MHz，CDCI3) 5(卵m) :9.65 (s，lH)，4.92 (s，lH)，4.86 (s，lH)， 4. 52-4. 58(m，lH)，4. 39(td，J = 7. 8、3. 4Hz，lH)，4. 10(dd，J = 9. 2、3. 4Hz，lH)，3. 9(dd， J = 12. 1、7. 9Hz，lH)，3. 39(dd，J = 16. 9、7. 4Hz，lH)，3. 12(dd，J = 12. 1、6.6Hz，lH)， 2. 94-2. 99(m，IH)，I. 71 (s，3H) ;1化醒RdOOMHz，CDCI3) 5 (ppm) :199. 8,161. 4, 141. 0， 115. 0,67. 5,57. 9,57. 8,50. 2,47. 7,21. 5 ; IR :3432, 1754, 1633, 1392, 1106,998cm I; HRMS(ESI)m/z :Ci〇HnNNa〇3(M+Nar理论值218. 0788,实测值218. 0791 ;0R : [ a ]〇2°二（c 0. 73,CHCU-66. 5°。 阳02引 4、将1.5g(5. 15mmol)二乙基苯并[d][l，3]二硫代-2-憐酸醋和15血干燥的 四氨巧喃加入反应瓶中，在氣气气氛保护、-78°C下，用注射器将2.lmL2.5mol/L的正下 基裡四氨巧喃溶液缓慢滴加至反应瓶中，滴加完后揽拌15分钟；将200mg(l. 〇3mmol)化 合物3溶于5mL干燥的四氨巧喃中，用注射器缓慢滴加至反应瓶中，滴加完后揽拌30分钟，用饱和氯化锭水溶液泽灭反应，依次经乙酸乙醋萃取、无水硫酸钢干燥、过滤、减 压浓缩后，采用柱层色谱法纯化（洗脱剂选用石油酸与乙酸乙醋体积比为4:1的混合 液），得到296mg淡黄色固体化合物4,其收率为88%，结构表征数据为：?NMR(400MHz， CDCI3) 5 (ppm) :7. 07-7. 20 (m，4H)，5.21 (d，J= 9.6Hz，1H)，4.