专利名称：2－脱氧－β－腺苷的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及2-脱氧-β-腺苷的合成方法。
背景技术：
2-脱氧-β-腺苷是DNA的基本组成单元，在生物技术及制药领域有非常广泛的应用，需求量极大。一般的制备方法都存在立体选择性较差，产品难以分离等缺点，因此难以实现工业化。文献报道较多的有两种方法一种方法据文献是Biochimica et Biophysica Acta 1967，145，221.报道腺嘌呤与2-脱氧-D-核糖直接缩合得到等摩尔αβ异构体的混合物，但产品必须通过色谱分离，因而无法应用于工业生产。
另一种方法是J.Am.Chem.Soc.1983，105，4059.报道β-腺苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(TPDS-Cl2)反应生成3’，5’-环状化合物，将3’和5’位的羟基选择性地保护起来，再脱去2’位的氧，最后脱去保护基。这种方法所用试剂较为昂贵，而且使用了剧毒的锡化合物，不适合工业生产。
第三种方法是Chem.Lett.1989，1365.和Ep 373919，20 Jun.，1990报道的把腺嘌呤用三甲基硅基保护，再与1-氯-2-脱氧-3，5-O-二(对氯苯甲酰基)-核糖反应生成带保护基的2-脱氧β-腺苷与α异构体的混合物，柱色谱分离，然后脱保护。脱保护前的最高产率为46％，最高选择性β∶α＝9∶1，脱保护一步的产率为89％。
第四种方法是Chem.Lett.1989，235.和Ep350292，10 Jan.，1990报道的将腺嘌呤9-位活泼氢取代使其转化为负离子，再与1-氯-2-脱氧-3，5-O-二(对甲基苯甲酰基)-核糖反应生成带保护基的2-脱氧β-腺苷与与α异构体的混合物，柱色谱分离，再脱保护。脱保护前的最高产率43％，脱保护一步的产率为89％。
以上方法都不能避免采用色谱分离法，产率也较低，无法适合工业生产的要求。
发明内容
本发明所要解决的问题在于克服上述不足之处，设计能适合工业化生产的方法。
本发明提供了一种2-脱氧-β-腺苷的合成方法，该方法包括下列步骤 (1)将0.96克脱氧核糖溶于18-22毫升无水甲醇中，加入0.07-0.09毫升1mol/L的干氯化氢甲醇溶液，保温25-30℃搅拌1-1.5小时或加0.20-0.24毫升1mol/L的干氯化氢甲醇溶液，保温25-30℃搅拌0.5小时，加0.015-0.017克碳酸氢钠，再搅拌1小时，旋干，加2毫升甲苯和2毫升吡啶，旋干，所得糖浆状物溶于5毫升吡啶中，冷却至0-5℃，快速滴加2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃3-4小时，加20毫升水和20毫升异丙醚，搅拌片刻，转移到分液漏斗中，摇匀，静置，分出醚层，用约60毫升5％稀硫酸洗4次，再用约50毫升5％碳酸氢钠溶液洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，通入无水氯化氢约1小时，析出大量沉淀，继续通1小时，抽滤，得腺嘌呤；(2)将0.493-0.573g腺嘌呤与0.139g氢氧化钠加入到15-20ml无水甲醇中，加热，固体完全溶解后，回流1h，旋干，加入少量无水甲苯共沸脱水2-3次，得到0.573g腺嘌呤钠盐；(3)将0.43g腺嘌呤钠盐悬浮于15ml丁酮中，加入0.784g1-氯-2-脱氧-3，5-O-二(对氯苯甲酰基)-核糖，室温搅拌4-5小时，再加入部分乙酸乙脂搅拌10-12小时，然后将此悬浊液用水和饱和食盐水洗，将溶剂蒸干，加甲苯，加热溶解，搅拌下冷却至室温，抽滤，滤液蒸干得未脱保护的2-脱氧β-腺苷；(4)将0.550g上述化合物溶于10-12ml甲醇溶液中，在5℃以下通入氨气至饱和，搅拌2h，然后再室温搅拌15-20小时，除去溶剂，残留固体溶于10ml氯仿和10ml水中，分液，水层用氯仿洗净，蒸去水，残留固体甲苯共沸脱水，得白色粉末，将此粉末用少量水溶解，重结晶，得白色晶体纯的2-脱氧β-腺苷。
本发明与其他文献方法相比具有以下特点产率和立体选择性提高，无须色谱分离，中间产物不经提纯直接进行下一步反应，简化了工艺，降低了成本，工业应用价值提高。
具体实施例方式实例11-氯-2-脱氧-3，5-O-二(对氯苯甲酰基)-核糖的合成0.96克脱氧核糖溶于18毫升无水甲醇中，加入0.07毫升1mol/L的干氯化氢甲醇溶液，保温25℃搅拌1小时或加0.20毫升1mol/L的干氯化氢甲醇溶液，保温25℃搅拌0.5小时，加0.015克碳酸氢钠，再搅拌1小时，旋干，加2毫升甲苯和2毫升吡啶，旋干，所得糖浆状物溶于5毫升吡啶中，冷却至0℃，快速滴加2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃3小时，加20毫升水和20毫升异丙醚，搅拌片刻，转移到分液漏斗中，摇匀，静置，分出醚层，用约60毫升5％稀硫酸洗4次，再用约50毫升5％碳酸氢钠溶液洗1次，无水硫酸镁干燥。
过滤，通入无水氯化氢约1小时，析出大量沉淀，继续通1小时，抽滤，得白色粉末2.31克，产率75％，熔点115℃。此化合物不稳定，易分解，应置于放有五氧化二磷和氢氧化钠的真空干燥器中放置。
实例2腺嘌呤钠盐的制备0.493g腺嘌呤与0.139g氢氧化钠加入到15ml无水甲醇中，加热，固体完全溶解后，回流1h，旋干，加入少量无水甲苯共沸脱水2次，得到0.573g腺嘌呤钠盐，为白色粉末，产率100％。
实例3未脱保护的2-脱氧β-腺苷将0.43g腺嘌呤钠盐悬浮于15ml丁酮中，加入0.784g1-氯-2-脱氧-3，5-O-二(对氯苯甲酰基)-核糖，室温搅拌4小时，再加入部分乙酸乙脂搅拌10小时。然后将此悬浊液用水和饱和食盐水洗，将溶剂蒸干，加甲苯，加热溶解，搅拌下冷却至室温，抽滤，滤液蒸干得白色蜡状固体0.530g，产率55％。
实例42-脱氧β-腺苷将0.550g上述化合物溶于10ml甲醇溶液中，在5℃以下通入氨气至饱和，搅拌2h，然后再室温搅拌15小时，除去溶剂，残留固体溶于10ml氯仿和10ml水中，分液，水层用氯仿洗净，蒸去水，残留固体甲苯共沸脱水，得白色粉末0.243g，产率94％，将此粉末用少量水溶解，重结晶，得白色晶体0.214g，产率88％，m.p.183.5℃，经核磁检验为纯的2-脱氧β-腺苷。
权利要求
1.一种2-脱氧-β-腺苷的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)将0.96克脱氧核糖溶于18-22毫升无水甲醇中，加入0.07-0.09毫升1mol/L的干氯化氢甲醇溶液，保温25-30℃搅拌1-1.5小时或加0.20-0.24毫升1mol/L的干氯化氢甲醇溶液，保温25-30℃搅拌0.5小时，加0.015-0.017克碳酸氢钠，再搅拌1小时，旋干，加2毫升甲苯和2毫升吡啶，旋干，所得糖浆状物溶于5毫升吡啶中，冷却至0-5℃，快速滴加2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃3-4小时，加20毫升水和20毫升异丙醚，搅拌片刻，转移到分液漏斗中，摇匀，静置，分出醚层，用约60毫升5％稀硫酸洗4次，再用约50毫升5％碳酸氢钠溶液洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，通入无水氯化氢约1小时，析出大量沉淀，继续通1小时，抽滤，得腺嘌呤；(2)将0.493-0.573g腺嘌呤与0.139g氢氧化钠加入到15-20ml无水甲醇中，加热，固体完全溶解后，回流1h，旋干，加入少量无水甲苯共沸脱水2-3次，得到0.573g腺嘌呤钠盐；(3)将0.43g腺嘌呤钠盐悬浮于15ml丁酮中，加入0.784g 1-氯-2-脱氧-3，5-O-二(对氯苯甲酰基)-核糖，室温搅拌4-5小时，再加入部分乙酸乙脂搅拌10-12小时，然后将此悬浊液用水和饱和食盐水洗，将溶剂蒸干，加甲苯，加热溶解，搅拌下冷却至室温，抽滤，滤液蒸干得未脱保护的2-脱氧β-腺苷；(4)将0.550g上述化合物溶于10-12ml甲醇溶液中，在5℃以下通入氨气至饱和，搅拌2h，然后再室温搅拌15-20小时，除去溶剂，残留固体溶于10ml氯仿和10ml水中，分液，水层用氯仿洗净，蒸去水，残留固体甲苯共沸脱水，得白色粉末，将此粉末用少量水溶解，重结晶，得白色晶体纯的2-脱氧β-腺苷。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种2－脱氧－β－腺苷的合成方法。将2－脱氧－D－核糖制成1－氯－2－脱氧－3，5－O－二(对氯苯甲酰基)－核糖后与腺嘌呤钠盐在丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂中反应，再由甲醇/氨溶液脱保护可得纯的2－脱氧－β－腺苷。本发明与其他方法相比具有以下特点立体选择性高，无须色谱分离，产率高，成本低，操作简单，适合工业生产。
文档编号C07H19/00GK1789275SQ200410093220
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月17日 优先权日2004年12月17日
发明者徐胜平, 孟继本, 李金亮, 季奇, 黄飞, 郭辉 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司