专利名称：作为ampa/红藻氨酸受体抑制剂的1,3－二氧杂环戊烷并/4,5－h//2,3/苯并－二氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物、其药用组合物及制备该活性组分的方法。
更具体地讲，本发明涉及新的式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及药用酸加成盐
其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示卤原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中
R3和R4独立地表示氢原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基是C1-C4烷氧基，n为0、1或2，m为0、1或2，或者A与B在8和9位一起形成价键，其在此情况下，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个相同或不同的取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基，后者选择性地被取代、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或多个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，其中该取代基是卤原子或C1-C4烷氧基，并且对于苯氧基(C1-C4烷基)基团，该烷基选择性地被1或2个羟基取代，p为0、1或2，R2表示硝基、氨基或(C1-C4烷酰基)氨基。
已知几种2，3-苯并-二氮杂具有生物活性。
托非索泮即1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8-二甲氧基-4-甲基-5H-2，3-苯并-二氮杂，具有抗焦虑作用，分别见专利HU155572和GB1202579。已知化合物不合有环系1，3-二氧杂环戊烷并-/4，5-H//2，3/苯并-二氮杂。
由HU186760知道较其它化合物而言7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3/苯并-二氮杂衍生物对中枢神经系统具有作用。这些已知化合物通过还原相应的8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物制备。
由专利HU191698及相应的GB2162184可知很多取代的8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物。这些已知化合物具有抗攻击和抗焦虑活性。
由HU191702可知制备部分是新的8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物的新方法。按照此新方法，适当取代的2-丙酮基-4，5-亚甲二氧基苯酮与过量的肼水合物反应。
其它具有抗抑郁和抗帕金森氏病活性的7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物见HU206719。
一些2，3-苯并-二氮杂衍生物通过非竞争性抑制AMPA/红藻氨酸受体发挥作用(Donevan，S.D.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，271，25-29(1994))。
从这些文献中可以得知AMPA/红藻氨酸受体在中枢神经系统的急慢性疾病中扮演重要角色。通过抑制这些受体，可以得到肌肉松弛、保护神经和抗惊厥作用(Vizi，E.S.等，CNS Drug Reviews，2，91-126(1996)；Lees，G.L.，CNS Drugs，5，51-74(1996))。
本发明的目的是制备新的2，3-苯并-二氮杂衍生物，它们比已知的2，3-苯并-二氮杂衍生物更有效并低毒。
发现由于其非竞争性AMPA/红藻氨酸作用，基于其肌肉松弛、保护神经和抗惊厥活性，通过1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物达到了上述目的。因此，这些新化合物可以用于治疗其中抑制AMPA/红藻氨酸受体对患者有利的任何疾病(如癫痫、肌肉痉挛导致的疾病、多种神经变性疾病、中风)。
在本说明书和权利要求书中，在取代基的定义中，卤原子主要指氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。
C1-C4烷基指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。优选C1-C4烷基是甲基、乙基或异丙基。
C1-C4烷氧基主要指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基，优选甲氧基。
C1-C4烷酰基主要指甲酰基、乙酰基或正丙酰基。优选C1-C4烷酰基是乙酰基或丙酰基。
C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
饱和并含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子的5或6元杂环优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、三唑基或吗啉代。
哌嗪基的另一个氮原子适当地被取代。
在R3和R4的定义中，其中与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和5或6元杂环，所述杂环含有1或2个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且此杂环不含双键或其含有一个或多个双键。此杂环的氮原子或氮原子之一连接于R1定义基团的羰基上。例如，此杂环是吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基等。优选上述杂环是吡咯烷基、吡啶基、吗啉代或哌嗪基。特别优选所述杂环基团是哌嗪基。此哌嗪基的另一个氮原子适当地被取代。
所谓药用酸加成盐即与药用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，或与药用有机酸如甲酸、乙酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、甲磺酸等形成的酸加成盐。
本发明包括式I化合物的任何异构体及其混合物。
所谓式I化合物的异构体指由于存在至少一个手性中心产生的两个对映体，及由于某些取代基存在下造成的异构现象即异构体E和Z、非对映异构体、互变异构体形式，及其混合物如外消旋体。
优选式I化合物的亚类是7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示氯原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个甲氧基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个甲氧基取代，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基或氨基。
在上述亚类中，适宜的7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物为下列式I的化合物及其药用酸加成盐，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、甲氧基、氨基、二甲基氨基苯基或C1-C2烷基，该烷基选择性地被苯基、吗啉代或哌嗪基取代，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成咪唑基、吗啉代或哌嗪基，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，n为0、1或2，m为0、1或2，
R2表示硝基或氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
特别优选的7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物为下列的式I化合物及其药用酸加成盐，其中R3表示氢原子，R4表示环丙基、甲氧基或氨基，n是0，m是0，R2是氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
本发明化合物的另一类优选的亚类为式I的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或吗啉代基团取代，该苯基选择性使被1或2个C1-C2烷氧基取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被卤原子或C1-C4烷氧基取代，p为0、1或2，
R2表示硝基、氨基。
在后面的亚类中，适宜的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物为下列式I的化合物及其药用酸加成盐，其中A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R2表示硝基或氨基，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示氯原子、苯氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基或C1-C3烷基，该烷基选择性地被苯基、二甲氧基苯基或吗啉代基团取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、甲氧基苯基、氟苯基、苄基或(甲氧基苯氧基)-(羟基丙基)，p为0、1或2。
在后面的亚类中，特别优选的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物为下列式I的化合物及其药用酸加成盐，其中R2表示氨基，R1、A和B定义如上一种亚类。
式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物制备如下a)为了制备式I的化合物，其中R1表示-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示卤原子或吡啶基，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基，A和B表示氢原子，式III的7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
其中Y表示离去基团，R5为卤原子或吡啶基；或者b)为了制备式I的化合物，其中R1表示-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示咪唑基，n为0，m为0，R2表示硝基，A和B表示氢原子，式III的7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂与1，1′-羰基二咪唑反应；或者c)为了制备式I的化合物，其中R1表示-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示基团-NR3R4，其中R3、R4、n、m定义如式I，R2表示硝基，A和B表示氢原子，式III的7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂与式VI的试剂反应，其中Y和R5独立地表示离去基团，n和m定义如上，并得到式IV的苯并-二氮杂衍生物
其中X表示离去基团，n和m定义如上，与式VII的胺反应
其中R3和R4定义如上；或者d)为了制备式I的化合物，其中R1表示-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基或C1-C4烷氧基，p是0、1或2，A和B一起形成价键，R2表示硝基，式II的8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
与式IX的酰化试剂反应，
其中Y表示离去基团，X′表示卤原子、苯氧基或C1-C4烷氧基，p为0、1或2；或者e)为了制备式I的化合物，其中R1表示-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示-NR7R8，其中R7、R8和p定义如式I，A和B一起形成价键，R2表示硝基，式II的8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂与式IX的酰化试剂反应，其中每个Y和X′各自独立地表示离去基团，p定义如上，且得到的酰化的式VIII化合物
其中X′和p定义如上，与式HNR7R8的胺反应，其中R7和R8定义如上；并且，如果需要，所得式I的化合物，其中R2表示硝基，R1，A和B定义如式I，还原转变为其中R2表示氨基的式I化合物；
如果需要，所得式I化合物，其中R2表示氨基，R1、A和B定义如式I，与C1-C4烷基羧酸或其反应性酰化衍生物反应；如果需要，所得式I的碱转变为药用酸加成盐或从酸加成盐中释出。
如果使用n为0的式VI试剂，所述试剂是酰化试剂如酰卤化物、羧酸酐、碳酸酯、羰基二咪唑、omega-卤代-酰卤、omega-卤代碳酸酯等。该酰化反应在酸结合剂和/或吡啶的存在下或不存在下，在-20至+150℃，在存在或不存在有机溶剂的条件下进行。
如果使用n为1或2的式VI试剂，所述试剂是烷基化试剂，例如相应的卤化物。此烷基化反应在存在或不存在酸结合剂，在20至200℃，在存在或不存在有机溶剂的条件下进行。
式IV的苯并-二氮杂与式VII的胺的反应以文献中的已知方式进行(Houben-WeylMethoden der Organischen Chemie，BandXi，Amine，G.Thieme Verlag，Stuttgart，1957；S.PataiThechemistry of amine group，Interscience Publishers，1968)。
式II化合物与式IX酰化试剂的酰化反应以及式VIII化合物与式HNR7R8的胺的氨化反应以与上述相似的方式进行。
式I的硝基化合物本身可以以已知方式还原为相应的氨基化合物。例如，此还原反应可以用氯化锡(II)或在催化剂的存在下用氢源进行。例如，催化剂可以是阮内镍、钯或铂氧化物，例如，氢源是肼、肼水合物、甲酸、三烷基甲酸铵或甲酸碱金属盐。
如果需要，式I与无机酸或有机酸反应转变为药用酸加成盐，或用强碱将式I的碱从酸加成盐中释出。
起始化合物式III的7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂可以通过文献中描述的类似方法(Houben-WeylMethoden der OrganischenChemie Band IV，Reduktion，G.Thieme Verlag，Stuttgart，1989)或用HU186760的已知方法将式II的8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂还原而制备。
式II的化合物可以通过HU-P No.191702已知的方法制备。
式VI和IX的试剂以及式VII的胺和HNR7R8可以商购。
式I的新化合物的药理作用通过体外和体内方法研究。用HUP No.191698和GB2162184已知的8-甲基-5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂(化合物A)作为参考物质。
体外测定AMPA激动剂作用PSI(峰群抑制)实验在鼠海马的CA1神经元中检测电刺激Shaffer侧突连合途径引起的场电位(峰群)。峰群可以被AMPA/红藻氨酸激动剂抑制。表I给出了非累积性IC50值(Tarnawa，I.，Molnar，P.，Gaal，L.，Andrasi，F.Inhibition of hippocampal field potentials byGYKI 52466 in vitro and in vivo，Acta Physiol.Hung.，79(2)，163-9(1992))。
SD(扩散阻抑)实验此方法基于在小鸡中的分离的视网膜中红藻氨酸引起的扩散阻抑现象。扩散阻抑的形成被AMPA/红藻氨酸激动剂抑制(延迟)(Sheardown M.J.The triggering of spreading depressionin the chichen retinaa pharmacological study，Brain Res.，607(1-2)，189-194(1993))。所得IC50值见表I。
表I适于检测体外AMPA激动剂作用的实验中获得的结果化合物 峰群的抑制百分 SDa(实施例号) 率 IC50(10mM) (mM)16 100 1.317 95 1.519 95 无数据46 无数据 6.561 无数据 2.8A58 9.5a扩散阻抑实验。
如表I所示，新化合物的抑制作用比参考化合物A的显著增强体内试验肌肉松弛作用该试验按Hoppe所述在体重20-25g的雄性NMRI小鼠上进行，每组10(Hoppe，J.O.J.pharmacol.Exp.Ther.，100，333(1950))。ip处理小鼠后，记录肌肉减弱的小鼠数，头1小时每隔10分钟，以后每隔半小时。在30秒内倾斜60°的动物认为是阳性的。在每个时间测定所试化合物的E050值。当作用至少30％时作用的持续时间定义为持续观察到的时间。
表II 肌肉松弛作用化合物 肌肉松弛作用时间(实施例号)ED50x，腹膜内，mg/kg (小时)16 21.1＞217 18.14A24.51x在最大作用的时间点测定虽然这些新化合物的肌肉松弛活性与参考化合物A的基本相同，但是如表II所示其作用时间显著地延长。
最大电击实验(MES)用重20至30g的雄性NMRI小鼠，使用Swinyard等的方法(Swinyard，E.A.，Brown，W.C.和Goodman，L.S.Comparativeassays of antiepileptic drugs in mice and rats，J.Pharmacol.，106，319(1952))。每10个一组的动物用多种剂量的被测物质或载体腹膜内处理。30分钟后，通过角膜电极提供0.4秒的50Hz，40mA电击。登记后腿发生了强伸肌痉挛的动物数，计算抑制百分率，并用Litchfield和Wilcoxon的方法确定ED50值(Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F.A.A simplified method ofevaluating dose-effect experiments，J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949))并总结于表III。
音源性癫痫发作(AS)实验用稍加改进的De Sarro等的方法进行此实验(De Sarro，G.B.，Croucher，M.J.和Meldrum B.S.Anticonvulsant action of DS103-282，Neuropharm.，23，525(1984))。重7至14g的8只雄性DBA/2j株小鼠组用被测物质10ml/kg的量腹膜内处理。15分钟后，将这些动物装入封盖的玻璃容器(直径30cm)中并放14kHz120dB声音，最多进行60秒。用下列平分评价癫痫发作反应0＝正常行为，1＝轻度发作，2＝阵挛，3＝强屈肌癫痫发作，4＝强伸肌癫痫发作。记录每个动物在60秒刺激期间的最大反应。也注意致死率。用Litchfield和Wilcoxon有关阵挛癫痫发作和强伸肌癫痫发作的方法确定ED50值。结果见表III。
表III腹膜内处理后的抗痉挛作用化合物 MESxASxx(实施例号) ED50，mg/kg强痉挛阵挛16 4.6 1.6 2.517 3.7 无数据无数据A 6.9 3.6 4.3x对最大电击的抑制xx对声音引起的癫痫发作的抑制在抑制最大电击和声音引起的癫痫发作方面，如表III所示这些新化合物比参考化合物A具有更显著的效果。
在MES实验中实施例46的化合物具有约10mg/kg ip.的抗痉挛ED50值(表III中未给出)，而在斜网中其60mg/kg的剂量却无肌肉松弛作用。相反，参考化合物A的抗痉挛ED50为6.9mg/kg，然而以约高出4.5倍的剂量，参考化合物产生了约50％的肌肉松弛作用，而在60mg/kg的剂量所有被处理的动物表现出肌肉松弛。因为强的肌松作用可能严重限制药物的治疗应用，本发明的一些新化合物缺乏肌松作用，这在临床使用中较参考化合物A提供了潜在的优点。
由氯化镁引起的脑局部缺血按照Berga等的描述进行这些实验(Berga，P.，Bechett，P.R.，Roberts，D.J.，Llenas，J.，Massingham，R.在脑缺氧症和局部缺血的一些动物模型中吡拉西坦和二氢麦角克科尔宁的协同作用，Arzneim.-Forsch.，36，1314-1320(1986))。重20至25g的10只雄性NMRI小鼠组用10mg/kg量的被测物质腹膜内处理。30分钟后，静脉使用饱和氯化镁水溶液，导致即发性心动停止。检测在静脉注射和最后痉挛之间的经过时间(痉挛时间)。被处理组的平均值以相当于对照组的百分率表示。通过ANOVA再用DUNCAN检验进行统计分析。通过线性回归计算导致痉挛时间降低50％的剂量(ID50)。结果见表IV。
表IV氯化镁诱发的小鼠脑局部缺血实验中痉挛时间的增加化合物 剂量 作用ID50(实施例号) mg/kg ip.(％)mg/kg ip.
16 30 61 1317 30 52 27A 30 55 30从表IV中看出实施例16的新化合物在13mg/kg剂量有效地保护神经，而参考化合物A剂量为30mg/kg。
因此，新的式I的8-取代的-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物可以用作药物组合物的活性组分。
基于上述结果，本发明的新化合物，由于其竞争性AMPA/红藻氨酸激动剂性质，具有相当的肌肉松弛、保护神经和抗痉挛作用。于是，这些新化合物可以用于治疗其中抑制AMPA/红藻氨酸受体对患者有利的任何疾病如癫痫、肌肉痉挛导致的疾病、神经变性疾病、中风后症状、偏头痛和呕吐。
本发明的一些化合物具有相当的抗痉挛和神经保护活性，同时没有或具有弱的肌松作用，它们可以主要用作抗癫痫药。在其应用构成中，较已知的AMPA/红藻氨酸激动剂2，3-苯并-二氮杂衍生物而言，缺乏肌松作用提供了引人注目的益处。
本发明的药物组合物包括治疗有效量的式I化合物或其药用酸加成盐以及一种或多种常规载体。
本发明的药物组合物适于口服、非肠道或直肠给药或适于局部治疗，并可以是固体或液体。
适于口服给药的固体药物组合物可以是散剂、胶囊、片剂、膜包衣片剂、微囊等，并可以含有粘合剂如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙等；压片辅助物质如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等；湿润剂如十二烷基硫酸钠等作为载体。
适于口服反应的液体药物组合物可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，并可以含有，例如，助悬剂如明胶、羧甲基纤维素等；乳化剂如脱水山梨醇单油酸酯等；溶剂如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯等作为载体。
适于非肠道给药的药物组合物一般由活性组分的灭菌溶液组成。
上述剂型及其它剂型是本领域技术人员已知的，例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack PublishingCo.，Easton，USA(1990)。
本发明的药物组合物一般含有0.1至95.0％(重量)的式I化合物或其药用酸加成盐。对于成人来说典型的剂量为每天0.1至20mg的式I化合物或其药用酸加成盐。上述剂量可以一次或分次给药。确切的剂量依赖于多种因素并由医生确定。
本发明的药物组合物通过将式I化合物或其药用酸加成盐与一种或多种载体混合制备，并用本领域已知的方式将所得混合物转变为药物组合物。可利用的方法从文献中可知，例如，Remington′sPharmaceutical Scciences。
本发明药物组合物的优选的亚类含有式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示氯原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个甲氧基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个甲氧基取代，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基或氨基。
在上述亚类中，本发明适宜的药物组合物含有式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、甲氧基、氨基、二甲基氨基苯基或C1-C2烷基，该烷基选择性地被苯基、吗啉代或哌嗪基，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成咪唑基、吗啉代或哌嗪基，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，n为0或1，m为0或1，R2表示硝基或氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
在上述亚类中，本发明的特别优选的药物组合物含有式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中R3表示氢原子，R4表示环丙基、甲氧基或氨基，n是0，m是0，R2是氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
本发明药物组合物的另一亚类含有式I的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或吗啉代基团取代，该苯基选择性使被1或2个C1-C2烷氧基取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被卤原子或C1-C4烷氧基取代，p为0、1或2，R2表示硝基或氨基。
在该亚类中，本发明的适宜的药物组合物含有式I的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R2表示硝基或氨基，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示氯原子、苯氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基或C1-C3烷基，该烷基选择性地被苯基、二甲氧基苯基或吗啉代基团取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、甲氧基苯基、氟苯基、苄基或(甲氧基苯氧基)-(羟基丙基)，p为0、1或2。
在后面的亚类中，特别优选的本发明的药物组合物含有式I的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中R2表示氨基，R1、A和B定义如上一种亚类。
此外，本发明涉及对特别是癫痫或神经变性疾病的患者或中风后症状的药物治疗方法，包括使用治疗有效量的式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物或其药用酸加成盐。
本发明通过下述实施例进一步详细地说明。
实施例1(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-甲酸-咪唑酰胺将3.25g(10.0mmol)的(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂和1.95g(12.0mmol)的1，1′-羰基二咪唑在75ml无水四氢呋喃中沸腾20小时。用冰水冷却该反应混合物，滤出沉淀的产物，并用50ml乙醚洗涤。
于是得到了3.58g(85％)标题化合物。M.p.244-248℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(1H，s)，7.04(1H，s)，6.88(1H，s)，6.53(1H，s)，6.08(1H，d，J＝1.3Hz)，6.05(1H，d，J＝1.3Hz)，5.24(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝14.5 and 4.8 Hz)，2.78(1H，dd，J＝14.6 and10.2 Hz)，1.40(3H，d，J＝6.4 Hz).
实施例2(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-烟碱基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将3.25g(10.0mmol)的(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂溶解于100ml无水二氯甲烷中，向所得溶液中，加入2.43g(3.25ml，24.0mmol)的三乙胺并以小批量加入1.96g(11.0mmol)烟酸盐酸盐。室温下将此反应混合物搅拌4小时，然后用水洗涤3次，每次用水30ml，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。将此粗品用70ml乙腈结晶，并用15ml乙醚洗涤此结晶。
于是得到了3.40g(79％)标题化合物。
M.p.226-228℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.66(2H，m)，8.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，dt，J＝7.9 and 2.0Hz)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，m)，6.86(1H，s)，6.51(1H，s)，6.08(1H，d，J＝1.3Hz)，6.06(1H，d，J＝1.3Hz)，5.47(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝14.4 and 4.2 Hz)，2.85(1H，dd，J＝14.4 and 9.6 Hz)，1.33(3H，d，J＝6.4Hz).
实施例3(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-/N-(4-吗啉代乙基)氨基甲酰基/-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将2.09g(5.0mmol)实施例1的咪唑酰胺衍生物悬浮于100ml二氯甲烷中，并向此悬浮液中加入1.44g(1.44ml，11.0mmol)的(4-吗啉代乙基)胺。将此反应混合物沸腾10小时，然后用水洗涤三次，每次30ml，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。用85ml乙腈将此粗品结晶，用10ml乙醚洗涤此结晶。
于是得到了1.83g(76％)标题化合物。
M.p.198-203℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.24(2H，d，J＝8.9Hz)，7.68(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(1H，t，J＝5.0Hz)，6.73(1H，s)，6.47(1H，s)，6.01(1H，s)，6.01(1H，s)，6.00(1H，s)，5.45(1H，m)，3.71(4H，m)，3.42(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝14.6 and 2.1 Hz)，2.87(1H，dd，J＝14.7and 6.6Hz)，2.55(2H，m)，2.49(4H，m)，0.97(3H，d，J＝6.6 Hz).
实施例4
(±)-7-(N-环丙基氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将2.09g(5.0mmol)实施例1描述的咪唑酰胺衍生物在30ml环丙基胺中沸腾4小时，然后减压蒸馏掉胺。将此残余物在75ml二氯甲烷中回收，用水洗涤三次，每次30ml，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。将此粗品在50ml乙醇中结晶，并用10ml乙醚洗涤。
于是得到了1.59g(78％)标题化合物。
M.p.198-203℃.
1H NMR/(CD3)2SO/δ8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.(Hz)，6.99(1H，s)，6.85(1H，d，J＝2.8 Hz)，6.48(1H，s)，6.07(2H，s)，5.20(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝14.5 and2.1 Hz)，2.86(1H，dd，J＝14.5 and 7.2Hz)，2.60(1H，m)，0.90(3H，d，J＝6.4 Hz)，0.63(2H，m)，0.53(2H，m).
实施例5(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-(N-甲氧基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将2.03g(25.0mmol)甲氧基胺盐酸盐和3.45g(25.0mmol)碳酸钾在75ml无水二甲基甲酰胺中搅拌半小时，然后加入实施例1所述的咪唑酰胺衍生物2.09g(5.0mmol)。将此反应混合物搅拌6小时，然后在55Pa压力下蒸发溶剂。将此残余物悬浮于100ml水中，并搅拌半小时，过滤，用50ml水洗涤，并干燥。将此粗品在35ml四氢呋喃中重结晶，并用10ml乙醚洗涤。
于是得到了2.30g(68％)标题化合物。
M.p.156-162℃.
1H NMR/(CD3)2SO/δ10.00(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，s)，6.51(1H，s)，6.09(1H，s)，6.08(1H，s)，5.08(1H，m)，3.63(3H，s)，3.02(1H，dd，J＝14.4 and 3.5Hz)，2.81(1H，dd，J＝14.4 and 8.2Hz)，0.99(3H，d，J＝6.4Hz).
实施例6(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-[N-/1-(2-甲氧基苯基)-4-哌嗪基乙基/氨基甲酰基]-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将3.86(11.0mmol)的1-(2-甲氧基-苯基)-4-哌嗪基乙基富马酸铵和3.04g(22.0mmol)碳酸钾在75ml二氯甲烷和75ml水的混合物中室温下搅拌1半小时。相分离，并用二氯甲烷洗涤萃取水相两次，每次30ml。用30ml水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥。向所得溶液中，加入2.09g(5.0mmol)实施例1描述的咪唑酰胺衍生物，室温下将此混合物搅拌24小时，然后用水洗涤三次，每次30ml，用硫酸镁干燥。将此粗品用55ml乙腈结晶，并用10ml乙醚洗涤。
于是得到了2.17g(74％)标题化合物。
M.p.238-242℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，t，J＝4.8Hz)，7.01(3H，m)，6.91(1H，m)，6.73(1H，s)，6.46(1H，s)，5.99(1H，s)，5.98(1H，s)，5.45(1H，m)，3.87(3H，s)，3.46(2H，m)，3.10(5H，m)，2.85(1H，dd，J＝14.8 and6.4 Hz)，2.70(4H，m)，2.63(2H，m)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz).
实施例7(±)-7-(N-氨基氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将2.09g(5.0mmol)实施例1的咪唑酰胺衍生物悬浮于75ml二氯甲烷中。向此悬浮液中，加入1.25g(1.21ml，25.0mmol)的98-100％肼水合物。室温下将此反应混合物搅拌10小时，然后用水洗涤三次，每次30ml水，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。将此粗品在45ml乙醇中结晶，并用10ml乙醚洗涤此结晶。
于是得到了1.04g(54％)标题化合物。
M.p.219-220℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.23(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0 Hz)，7.52(1H，broad s)，6.73(1H，s)，6.45(1H，s)，6.01(1H，d，J＝1.3Hz)，6.00(1H，d，J＝1.3 Hz)，5.38(1H，m)，3.82(2H，broad s)，3.12(1H，dd，J＝14.8 and2.0Hz)，2.86(1H，dd，J＝14.8 and 6.5Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz).
实施例8(±)-2-/-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺将9.80g(30.0mmol)的(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂和7.10g(36.0mmol)的2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺的混合物在140℃加热2小时，然后再在160℃加热2小时。将此反应混合物冷却并溶解于200ml氯仿中。用50ml 10％氢氧化钠水溶液和100ml水洗涤此有机相，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将蒸发所得残余物在硅胶上(Kieselgel G，0.2-0.063mm)上用己烷和丙酮的混合物作为洗脱剂进行色谱。
于是得到4.38g(30％)标题化合物。
M.p.172-174℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.22(2H，d，J＝9.1Hz)，7.82(2H，d，J＝9.1Hz)，7.65(1H，s)，7.03(3H，s)，6.86(1H，s)，6.45(1H，s)，6.02(2H，bs)，4.15(1H，d，J＝16.8Hz)，4.05(1H，m)，3.96(1H，d，J＝16.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝14.0Hz，J＝5.8Hz)，2.48(1H，dd，J＝14.0Hz，J＝4.3Hz)，2.07(6H，s)，1.3(3H，d，J＝6.2Hz).
实施例9(±)-2-/-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/乙酰胺将9.80g(30.0mmol)的(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂和3.40g(36mmol)的2-氯乙酰胺在160℃加热6小时。将此反应混合物冷却，并溶解于200ml氯仿中。用50ml 10％氢氧化钠水溶液和100ml水洗涤此有机相，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将蒸发所得残余物在硅胶上(Kieselgel G，0.2-0.063mm)上用己烷和丙酮的混合物作为洗脱剂进行色谱。
于是得到3.30g(29％)标题化合物。
M.p.216-218℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.20(2H，d，J＝9.1Hz)，7.66(2H，d，J＝9.1Hz)，7.07(1H，s)，6.97(1H，s)，6.87(1H，s)，6.54(1H，s)，6.06(2H，s)，4.10(1H，m)，3.9l(1H，d，J＝16.8Hz)，3.79(1H，d，J＝16.8Hz)，3.05(1H，dd，J＝14.0Hz，J＝3.4Hz)，2.59(1H，dd，J＝14.0Hz，J＝5.2Hz)，0.97(3H，d，J＝6.2Hz).
实施例10(±)-7，8-二氢-7-(2-氯乙酰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
将9.80g(30.0mmol)的(±)-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂和20ml的2-氯乙酰基氯一起煮沸30分钟，然后将此反应混合物蒸发，并将此残余物悬浮于100ml乙醚中。滤出所得结晶，并用20ml乙醚洗涤。于是得到了11.22g(93％)的标题化合物。M.p.220-222℃.
1H NMR (CDCl3)δ8.27(2H，d，J＝9.0 Hz)，7.73(2H，d，J＝9.0 Hz)，6.77(1H，s)，6.47(1H，s)，6.03(2H，s)，5.35(1H，m)，4.57(1H，d，J＝13.8Hz)，4.47(1H，d，J＝13.8Hz)，3.08(1H，dd，J＝14.6Hz，J＝3.2Hz)，2.82(1H，dd，J＝14.6Hz，J＝8.0 Hz)，1.06(3H，d，J＝6.6Hz).
实施例11(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基/丙酰基]-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将6.40g(16.0mmol)的(±)-7，8-二氢-7-(2-氯乙酰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂、7.68g(40.0mmol)的4-(2-甲氧基苯基)哌嗪和32ml乙腈煮沸30分钟。然后蒸发此反应混合物。向蒸发所得残余物中加入50ml水，滤出所得结晶，并用10ml水洗涤。
于是得到7.90g(89％)标题化合物。M.p.175-176℃。
实施例12(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-吗啉代乙酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
将6.00g(15.0mmol)的(±)-7，8-二氢-7-(2-氯乙酰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂、3.00g(36.0mmol)的吗啉和30ml乙腈煮沸2小时。然后蒸发此反应混合物。向蒸发所得残余物中加入100ml乙醚，滤出所得结晶，并用2-丙醇和水的混合物重结晶。
于是得到4.90g(73％)标题化合物。M.p.206-208℃。
实施例13(±)-7-[2-/N-苄基-N-(吗啉代乙基)-氨基/乙酰基]-7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将4.00g(10.0mmol)的(±)-7，8-二氢-7-(2-氯乙酰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂、5.50g(25.0mmol)的N-苄基-N-(2-吗啉代乙基)胺和20ml乙腈的混合物煮沸1小时。然后，蒸发此反应混合物。向蒸发所得残余物中，加入50ml乙醚，并将所得结晶过滤。蒸发母液，并将蒸发所得母液，然后将残余物在硅胶(Kieselgel G，0.2-0.063mm)上用氯仿和甲醇混合物作为洗脱剂进行色谱。得油状的5.10g(87％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.3(5H，m)，6.75(1H，s)，6.44(1H，s)，6.02(2H，s)，5.40(1H，m)，3.93(1H，d，J＝17.5Hz)，3.92(2H，s)，3.77(1H，d，J＝17.5Hz)，3.66(4H，t，J＝4.7Hz)，3.04(1H，dd，J＝14.6Hz，J＝2.9Hz)，2.92(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(1H，dd，J＝14.6 Hz，J＝11.8Hz)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，2.39(4H，t，J＝4.7Hz)，1.06(3H，d，J＝6.6Hz).
实施例14-19通过催化氢化还原实施例2-7中化合物的硝基的一般方法。
将5.0mmoles硝基化合物溶于100ml二氯甲烷和100ml甲醇混合物中，于室温在0.10g 10％钯/碳催化剂存在下及5.065×105Pa压力下氢化该溶液。氢化后，滤出催化剂，减压蒸发溶剂，重结晶粗产物，得下面化合物。
实施例14(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-烟碱基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂结晶用溶剂甲苯。
M.p.221-223℃.
收率61％.
分析 C23H20N4O3(400.44)理论值C 68.99％，H 5.03％，N 13.99％；实测值C 69.53％，H 5.16％，N 13.56％.
1H NMR/CDCl3+(CD3)2SO，70℃/δ8.54(1H，dd，J＝4.8 and 1.5Hz)，8.49(1H，m)，7.65(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝7.8 and 4.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，6.70(1H，s)，6.57(1H，s)，6.53(2H，d，J＝8.5Hz)，6.03(1H，s)，6.01(1H，s)，5.21(1H，m)，5.09(2H，s)，2.81(1H，dd，J＝13.9 and 5.6Hz)，2.63(1H，t，J＝13.5Hz)，1.37(3H，d，J＝6.0Hz).
实施例15(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-/N-(4-吗啉代乙基)氨基甲酰基/-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂结晶用溶剂二氯甲烷。
M.p.262-264℃.
收率66％.
分析 C24H29N5O4(451.53)理论值C 63.84％，H 6.47％，N 15.51％；实测值C 63.96％，H 6.41％，N 15.30％.
1H NMR/(CD3)2SO/δ7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，6.54(1H，s)，6.40(1H，t，J＝5.3Hz)，6.06(1H，s)，6.03(1H，s)，5.50(2H，broad s)，4.87(1H，m)，3.64(4H，m)，3.22(2H，m)，2.83(1H，dd，J＝13.8 and 5.2Hz)，2.42(7H，m)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz).
实施例16(±)-5-(4-氨基苯基)-7-(N-环丙基氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂结晶用溶剂乙醇。
M.p.158-160℃.
收率72％.
分析 C21H22N4O3(378.43)理论值C 66.65％，H 5.85％，N 14.80％；实测值C 65.96％，H 6.09％，N 14.52％.
1H NMR/(CD3)2SO/δ7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，6.57(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，s)，6.13(1H，d，J＝3.0Hz)，6.06(1H，s)，6.02(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.80(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝13.5 and 5.6Hz)，2.50(1H，m)，2.35(1H，t，J＝12.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.1Hz)，0.55(2H，m)，0.45(2H，m).
实施例17(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-(N-甲氧基氨基甲酰基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
结晶用溶剂乙醇。
M.p.159-162℃.
收率75％.
分析 C19H20N4O4(368.40)理论值C 61.95％，H 5.47％，N 15.21％；实测值C 61.62％，H 5.56％，N 15.32％.
1H NMR(CDCl3)δ9.23(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，s)，6.56(2H，d，J＝8.7Hz)，6.53(1H，s)，6.07(1H，d，J＝1.0Hz)，6.03(1H，d，J＝1.0Hz)，5.68(2H，broad s)，4.75(1H，m)，3.53(3H，s)，2.79(1H，dd，J＝13.7 and 5.7Hz)，2.36(1H，dd，J＝13.5 and12.0Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz).
实施例18(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-[N-/1-(2-甲氧基苯基)-4-哌嗪基乙基/氨基甲酰基]-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂结晶用溶剂乙醚。
M.p.121-130℃.
收率81％.
分析 C31H36N6O4(556.67)理论值C 66.89％，H 6.52％，N 15.11％；实测值C 66.52％，H 6.68％，N 15.02％.
1H NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(3H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.73(1H，s)，6.67(1H，t，J＝4.8Hz)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz)，6.59(1H，s)，5.95(1H，d，J＝1.3Hz)，5.93(1H，d，J＝1.3Hz)，5.16(1H，m)，3.87(5H，broad s)，3.44(1H，m)，3.37(1H，m)，3.16(4H，m)，2.84(1H，dd，J＝14.0 and4.4Hz)，2.70(4H，m)，2.65(1H，dd，J＝14.0and 10.0Hz)，2.58(2H，m)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz).
实施例19(±)-5-(4-氨基苯基)-7-(N-氨基氨基甲酰基)-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂结晶用溶剂乙腈。
M.p.160-170℃.
收率64％.
分析 C18H19N5O3(353.38)理论值C 61.18％，H 5.42％，N 19.82％；实测值C 59.68％，H 5.37％，N 19.32％.
1H NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，s)，6.99(1H，s)，6.56(2H，d，J＝8.6Hz)，6.53(1H，s)，6.07(1H，d，J＝0.8Hz)，6.03(1H，d，J＝0.8Hz)，5.68(2H，s)，4.78(1H，m)，3.96(2H，s)，2.78(1H，dd，J＝13.7and 5.7Hz)，2.37(1H，t，J＝12.2Hz)，1.11(3H，d，J＝6.2Hz).
实施例20(±)-2-/5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺将2.20g(4.5mmol)的(±)-2-/7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺溶解于22ml乙醇中，向所得溶液中加入悬浮于0.5ml水中的0.22g 10％钯碳催化剂。向此反应混合物中，滴加1.80g(21.4mmol)甲酸钾的1.8ml水溶液。室温下将此反应混合物搅拌4小时，然后滤出催化剂，减压蒸发溶剂，并用2-丙醇将此粗品重结晶。
于是得到0.90g(44％)标题化合物。M.p.219-221℃.
分析 C27H28N4O5(456.55)理论值N 12.33％；实测值N 11.85％.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.0(4H，m)，6.54(2H，d，J＝8.5
Hz)，6.46(1H，s)，6.02(2H，s)，5.52(2H，s)，3.80(1H，m)，3.76(1H，d，J＝15.6Hz)，3.64(1H，d，J＝15.6Hz)，2.78(1H，dd，J＝13.2Hz，J＝6.2Hz)，2.35(1H，dd，J＝13.2Hz，J＝5.8Hz)，1.96(6H，s)，1.16(3H，d，J＝6.1Hz).
实施例21(±)-2-/5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-乙酰胺将1.52g(4.0mmo1)的(±)-2-/7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/乙酰胺、3.60g(16.0mmol)氯化锡(II)二水合物和60ml甲醇的混合物煮沸8小时，然后向此反应混合物中再加入1.00g(4.4mmol)氯化锡(II)二水合物，并再继续煮沸2小时。蒸发此反应混合物，并向此蒸发残余物中加入40ml水和40ml氯仿。用氯仿萃取水相两次，每次用40ml氯仿。向此水相中，加入4g氢氧化钠的20ml水溶液，并用氯仿萃取此混合物两次，每次用氯仿40ml。用水洗涤此有机相两次，每次用水30ml，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将蒸发所得残余物在硅胶上(Kieselgel G，0.2-0.063)用己烷和丙酮的混合物作为洗脱剂进行色谱。
于是得到0.95g(68％)标题化合物。
M.p.221-223℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，s)，6.95(1H，d，J＝3.6Hz)，6.54(1H，s)，6.53(2H，d，J＝8.7Hz)，6.04(2H，s)，5.94(1H，d，J＝3.6Hz)，5.48(2H，s)，3.66(1H，m)，3.48(1H，d，J＝16.2Hz)，3.41(1H，d，J＝16.2Hz)，2.70(1H，dd，J＝5.7，J＝13.5Hz)，2.30(1H，dd，J＝5.7Hz，J＝13.5Hz)，1.07(3H，d，J＝6.1Hz).
实施例22(±)-2-/5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基/-丙酰基]-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-乙酰胺将8.36g(15.0mmol)的(±)-2-/7，8-二氢-8-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基/-丙酰基]-5-(4-硝基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂、20.40g(90.0mmol)氯化锡(II)二水合物和150ml甲醇的混合物煮沸1小时。蒸发此反应混合物，并向此蒸发残余物中加入200ml水和100ml氯仿。用氯仿萃取水相两次，每次用100ml氯仿。向此水相中，加入25g氢氧化钠的150ml水溶液，并用氯仿萃取此混合物两次，每次用氯仿150ml。用水洗涤此有机相两次，每次用水150ml，用硫酸镁干燥并蒸发。将蒸发所得残余物在硅胶上(Kieselgel G，0.2-0.063mm)用氯仿和甲醇的混合物作为洗脱剂进行色谱。
于是得到4.36g(55％)标题化合物。M.p.253-254℃.
分析 C30H33N5O4(527.63)理论值C 68.29％，H 6.30％，N 13.27％；实测值C 57.89％，H 6.27％，N 13.31％.
1H NMR(CDCl3)δ7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(4H，m)，6.76(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.60(1H，s)，6.00(1H，s)，5.95(1H，s)，5.22(1H，m)，4.1(2H，s)，3.84(3H，s)，3.45(1H，m)，3.15(1H，d，J＝15.6Hz)，3.08(4H，m)，2.65(6H，m)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz).
实施例23(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基/-丙酰基]-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂二富马酸盐二水合物将1.63g(3.0mmol)的(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基/-丙酰基]-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂和0.7g(6mmol)的富马酸在60ml乙醇和90ml二氯甲烷的混合物中蒸发30分钟。将热的反应混合物过滤，蒸发，并将残余物悬浮于50ml乙醚中。过滤此结晶。
于是得到1.75g(73％)标题化合物。M.p.162-164℃.
分析 C38H45N5O14(795.81)理论值C 57.35％，H 5.70％，N 8.80％；实测值C 57.25％，H 5.67％，N 8.84％.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(1H，s)，6.92(2H，m)，6.84(2H，m)，6.62(7H，m)，6.07(1H，s)，6.06(1H，s)，4.95(1H，m)，3.75(3H，s)，3.34(1H，d，J＝13.5Hz)，3.22(1H，d，J＝13.5Hz)，2.90(4H，m)，2.80(1H，dd，J＝5.3Hz，J＝13.6Hz)，2.63(4H，m)，2.47(1H，m)，1.18(3H，d，J＝6.2Hz).
实施例24(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氢-8-甲基-7-吗啉代乙酰基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将5.00g(11.0mmo1)的(±)-7，8-二氢-8-甲基-7-吗啉代乙酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂溶解于50ml乙醇中。向此溶液中，加入悬浮于1.0ml水中的0.50g 10％钯碳催化剂。然后，向此反应混合物中滴加4.00g(47.6mmol)甲酸钾的4.0ml水溶液。室温下将此反应混合物搅拌2小时，然后再滴加2.00g(23.8mmol)甲酸钾的2.0ml水溶液。再搅拌2小时后，滤出催化剂，用大量乙醇洗涤，减压蒸发溶剂，并将此残余物悬浮于100ml乙醚中。滤出所得结晶，并用乙腈和水的混合物将此粗品重结晶。
于是得到了3.00g(65％)标题化合物。
M.p.254-256℃.
分析C23H26N4O4(422.49)理论值N 13.26％，H 6.20％；实测值N 13.12％，H 6.48％.
1H NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，6.75(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.6Hz)，6.58(1H，s)，6.00(1H，s)，5.97(1H，s)，5.19(1H，m)，4.1(2H，bs)，3.69(4H，t，J＝4.6Hz)，3.36(1H，d，J＝15.8Hz)，3.07(1H，d，J＝15.8Hz)，2.64(2H，m)，2.53(4H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz).
实施例25(±)-5-(4-氨基苯基)-7-[2-/N-苄基-N-(2-吗啉代乙基)-氨基/乙酰基]-7，8-二氢-8-甲基-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂溶解于120ml甲醇中。向此溶液中，加入悬浮于11ml水中的1.30g 10％的钯碳催化剂，并向此反应混合物中，滴加7.70ml(15.8mmol)肼水合物。将此反应混合物室温下搅拌24小时，再加入2.00ml(4.1mmol)肼水合物。搅拌48小时后，滤出催化剂，用大量甲醇洗涤，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上(Kieselgel G，0.2-0.063mm)用丙酮和己烷的混合物作为洗脱剂进行色谱。
于是得到3.70g(77％)标题化合物。M.p.68-70℃.
分析C32H37N5O4(555.683)理论值N 12.60％，H 6.71％；实测值N 12.16％，H 6.93％.
1H NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(5H，m)，6.76(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.7Hz)，6.51(1H，s)，6.01(1H，s)，5.97(1H，s)，5.20(1H，m)，3.99(2H，bs)，3.84(2H，s)，3.68(1H，d，J＝16.8Hz)，3.63(4H，t，J＝4.6Hz)，3.25(1H，d，J＝16.8Hz)，2.82(2H，m)，2.65(2H，m)，2.43(2H，m)，2.36(4H，m)，1.26(3H，d，J＝6.2Hz).
实施例268-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-甲酸苯基酯将20.0g(61.9mmol)8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂加入到600ml氯仿中，在5至10℃下在15分钟内向此混合物中滴加37.2g(237.6mmol)氯甲酸苯基酯。将此悬浮液煮沸7小时，同时该混合物变为清澈的溶液。冷却后，减压蒸发此溶液，向蒸发所得残余物中加入300ml乙醚，并将此混合物在25℃搅拌16小时。滤出所得结晶，并用乙醚洗涤三次，每次用50ml。
于是得到26.0g(94.9％)标题化合物。M.p.218-220℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.25(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.4(2H，m)，7.2(3H，m)，6.81(1H，s)，6.55(1H，s)，6.07(1H，s)，6.02(1H，s)，6.36(1H，qa，J＝1.1Hz)，2.36(3H，d，J＝1.1Hz).
实施例277-(2-氯乙酰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂向45ml(564.6mmol)氯乙酰氯中，在冰水冷却下在10分钟内加入15.0g(46.4mmol)8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂。在25℃搅拌5分钟后，此溶液变为絮状。在80℃将此混合物搅拌60分钟，然后煮沸15分钟。冷却后，将此混合物倒入450g冰中，搅拌3小时，滤出沉淀的结晶，用水洗涤三次，每次用60ml，并红外灯下干燥。将此粗品在150ml乙醇中煮沸5分钟。冷却后，滤出结晶，用乙醇和乙醚洗涤。
于是得到15.5g(83.5％)标题化合物。M.p.228-229℃.
分析 C19H14ClN3O5(399.79)理论值N 10.51％；实测值N 10.28％.
1H NMR(CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，s)，6.48(1H，s)，6.38(1H，bs)，6.05(2H，s)，4.09(2H，s)，2.28(3H，s).
实施例287-(3-氯丙酰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂向45ml(461.9mmol)3-氯丙酰氯中，在冰水冷却下在10分钟内加入15.0g(46.4mmol)8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂。将此混合物在25℃搅拌22小时，然后倒入450g冰中。搅拌3小时后，滤出沉淀的结晶，用水洗涤三次，每次用60ml，并红外灯下干燥。将此粗品在300ml二氯甲烷溶解并用200ml水洗涤。减压蒸发有机相，并将此残余物在100ml乙醇中煮沸10分钟。冷却后，滤出结晶，用乙醇和乙醚洗涤。
于是得到14.1g(73.4％)标题化合物。M.p.207-209℃.
分析 C20H16ClN3O5(413.82)理论值C 58.05％，H 3.90％，N 10.15％，Cl 8.57％；实测值C 58.66％，H 4.02％，N 9.96％，Cl 8.53％.
1H NMR(CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，s)，6.48(1H，s)，6.35(1H，bs)，6.05(2H，bs)，3.86(2H，m)，3.1-2.9(2H，m)，2.27(3H，s).
实施例29
8-甲基-7-甲基氨基甲酰基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将5g(11.3mmol)的实施例26制备的化合物、50m1乙醇和14.4ml(136.6mmol)33％甲胺的甲醇溶液转移至200ml容积的耐酸不锈钢弹管中。将此弹管密封，并将此混合物在90℃搅拌8小时。将此混合物在25℃放置过夜，在第二天将此弹管打开。滤出沉淀的结晶，用乙醇洗涤三次，每次用乙醇5ml，用乙醚洗涤两次，每次20ml。
于是得到3.6g(83.9％)标题化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.70(1H，s)，6.40(1H，s)，6.15(1H，s)，6.10(1H，m)，6.01(2H，s)，2.97(3H，d，J＝4.8Hz)，2.21(3H，s).
实施例308-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-甲酸-(2-吗啉-4-基乙基)酰胺将10.0g(22.6mmol)的实施例26制备的化合物、100ml乙醇和19.8g(146.6mmol)4-(2-氨基乙基)吗啉转移至200ml容积的耐酸不锈钢弹管中。将此弹管密封，并将此混合物在110℃搅拌24小时。在第二天将此弹管打开，并减压蒸发此混合物。将所得残余物在400ml水中搅拌5小时，然后用氯仿萃取三次，每次用200ml。将此有机相用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。将8.0g蒸发所得残余物转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。将适当的馏分蒸发，将蒸发所得残余物在50ml异丙醚中搅拌1小时。滤出结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到5.8g(35.8％)标题化合物。M.p.218-220℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1H，t，J＝2.8
Hz)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，6.31(1H，s)，6.12(2H，s)，3.60(4H，m)，3.3(2H，s)，2.5-2.1(6H，m)，2.09(3H，s).
实施例317-胍基羰基-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将8.9g(20mmol)实施例26制备的化合物悬浮于300ml纯乙醇中，并加入4.0g(40mmol)97％的胍盐酸盐。向此悬浮液中，在15分钟内加入2.3g甲醇钠，并将此混合物搅拌下煮沸3小时。冷却后，将此悬浮液过滤，并减压蒸发滤液。向蒸发所得残余物中，加入250ml水，并在搅拌1小时后，滤出所得结晶，并用水洗涤三次，每次用水30ml。于是得到7.6g熔点为202-206℃的粗品，将其转移至硅胶柱上用氯仿和甲醇的混合物洗脱。将适当的馏分蒸发，并将蒸发所得残余物在40ml乙醚中结晶。滤出结晶，并用乙醚洗涤。
于是得到6.1g(74.8％)标题化合物。M.p.204-206℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，s)，6.50(1H，s)，6.31(1H，s)，6.13(1H，s)，6.05(1H，s)，2.22(3H，s).
实施例327-(4-苄基哌啶-1-基羰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将8.0g(18mmol)实施例26制备的化合物、80ml乙醇和32ml(180mmol)4-苄基哌啶转移至200ml容积的耐酸不锈钢弹管中。将此弹管密封，并将此混合物在110℃搅拌24小时。然后将此弹管打开，并减压蒸发此混合物。向蒸发所得残余物中加入250ml乙醚，并在搅拌2小时后，滤出所得结晶并用乙醚洗涤。
于是得到6.4g(60.4％)标题化合物。M.p.211-212.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.00(5H，m)，6.69(1H，s)，6.46(1H，s)，6.15(1H，s)，6.03(2H，s)，4.00(2H，d，J＝15Hz)，2.66(2H，t，J＝13Hz)，2.52(2H，d，J＝7Hz)，2.07(3H，s)，1.80-1.50(3H，m)，1.3-1.1(2H，m).
实施例337-[2-/N-苄基-(2-吗啉代乙基)氨基/-乙酰基]-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将12.0g(30mmol)实施例27制备的化合物、250ml乙腈和14.9g(66mmol)苄基-(2-吗啉-4-基乙基)胺的混合物煮沸7小时。冷却后，将此反应混合物过滤，并减压蒸发滤液。将蒸发所得残余物溶解于300ml二氯甲烷中，用水洗涤两次，每次用水100ml，并将有机相减压蒸发。将蒸发所得残余物(11.4g)转移至硅胶柱上用氯仿和甲醇的混合物洗脱。将适当的馏分减压蒸发，然后在0.1 mmHg压力下处理。
于是得到10.0g(57.1％)结晶泡沫。M.p.69-70℃.
分析 C32H33N5O6(583.65)理论值N 12.00％；实测值N 11.82％.
1H NMR(CDCl3)δ8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(5H，m)，6.77(1H，s)，6.44(1H，s)，6.33(1H，s)，6.04(2H，s)，3.91(3H，bs)，3.62(5H，m)，2.93(2H，m)，2.48(2H，m)，2.37(4H，m)，2.28(3H，s).
实施例347-{2-[N-/2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基/-甲基氨基]乙酰基}-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
将14.4(36mmol)实施例27制备的化合物、200ml乙腈和15g(76.8mmol)N-/2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基/甲胺的混合物煮沸5小时。冷却后，减压蒸发此反应混合物。将蒸发所得残余物在200ml水中结晶，滤出结晶，用水洗涤三次，每次用水50ml，在红外灯下干燥。将粗品(19.7g)转移至硅胶柱上用氯仿和甲醇洗脱。减压蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物(7.0g)溶解于20ml乙酸乙酯中。向所得溶液中，加入无水草酸的25ml乙醚溶液。搅拌半小时后，滤出沉淀的结晶，并用乙醚洗涤。于是得到4.8g标题化合物的单草酸盐，m.p.124-125℃。用10％氢氧化钠水溶液从此草酸盐中释放碱，并用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，并减压蒸发。用1∶1的己烷和乙醚的混合物将蒸发所得残余物结晶，并滤出结晶。
于是得到1.6g标题化合物。
M.p.103-105℃.
分析 C30H30N4O7(558.60)理论值N 10.03％；实测值N 9.84％.
1H NMR(CDCl3)δ8.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80-6.70(4H，m)，6.45(1H，s)，6.34(1H，s)，6.05(1H，s)，6.01(1H，s)，3.85(7H，bs)，3.5(1H，bs)，2.80-2.50(7H，m)，2.28(3H，d，J＝1.1Hz).
实施例351-[2-/8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮向2.85g(33.5mmol)2-吡咯烷酮的60ml二甲基亚砜溶液中，加入3.75g(33.4mmol)叔丁醇钾。将此混合物搅拌半小时，然后在10℃加入10.95g(27.4mmol)实施例27制备的化合物。将此反应混合物在25℃搅拌1小时，然后冷却下向其中滴加45ml水。滤出沉淀的结晶，然后转移至硅胶柱上，用己烷和丙酮的混合物洗脱。将适当的馏分减压蒸发。
于是得到3.47g(28.3％)黄色标题化合物。M.p.235-237℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)，6.63(1H，s)，6.57(1H，s)，6.13(2H，bs)，4.6-4.1(2H，m)，3.28(2H，m)，2.26(2H，m)，2.15(3H，s)，1.96(2H，m).
实施例367-/2-(4-苄基哌啶基)乙酰基/-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将10.0g(25mmol)实施例27制备的化合物、250ml乙腈和9.64g(55mmol)4-苄基哌啶的混合物煮沸4小时。减压蒸发此反应混合物。将蒸发所得残余物在250ml水中结晶，在25℃搅拌3小时，滤出所得结晶，用水洗涤。将此粗品悬浮于200ml乙醚中，搅拌30分钟后，过滤并用乙醚洗涤。
于是得到10.5g(78.0％)标题化合物。M.p.102-104℃.
分析 C31H30N4O5(538.61)理论值C 69.13％，H 5.61％，N 10.40％；实测值C 69.27％，H 5.72％，N 10.16％.
1H NMR(CDCl3)δ8.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.10(5H，m)，6.75(1H，s)，6.46(1H，s)，6.32(1H，s)，6.05(2H，bs)，3.60-3.30(2H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.50(2H，m)，2.26(3H，s)，2.15(2H，m)，1.6(3H，m)，1.3(2H，m).
实施例37N-[2-/8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-2-氧代乙基]邻苯二甲酰亚胺将6.0g(15.00mmol)实施例27制备的化合物溶解于30ml二甲基甲酰胺中。向此溶液中，加入0.9g(5.4mmol)碘化钾和3.75g(20.2mmol)邻苯二甲酰亚胺钾。将此混合物煮沸2小时，冷却后，向其中滴加45ml水。搅拌1小时后，滤出所得结晶，并用水洗涤。用乙醇将此粗品重结晶。
于是得到3.58g(46.7％)标题化合物。M.p.206-209℃.
lH NMR(CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(4H，m)，6.74(1H，s)，6.53(1H，s)，6.30(1H，s)，6.05(2H，bs)，4.82(2H，m)，2.26(3H，s).
实施例388-甲基-7-[2-/4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基/乙酰基]-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将12.0g(30mmol)实施例27制备的化合物、150ml乙腈和12.8g(66.6mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的混合物煮沸6小时。冷却后，将此反应混合物过滤，并减压蒸发滤液。将蒸发所得残余物用150ml水结晶，在25℃搅拌半小时，滤出所得结晶，并用水洗涤。将16.0g(96％)粗品转移至硅胶柱上，用己烷和丙酮的混合物洗脱。减压蒸发适当的馏分，并适当馏分减压蒸发，将蒸发所得残余物用2∶1的石油醚(b.p.30-40°)和乙醚的混合物结晶，滤出结晶。
于是得到10.1g(60.6％)标题化合物。M.p.119-120℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00-6.80(4H，m)，6.78(1H，s)，6.50(1H，s)，6.35(1H，bs)，6.04(2H，bs)，3.85(3H，s)，3.68(1H，m)，3.48(1H，m)，3.10(4H，bs)，2.85(2H，m)，2.75(2H，m)，2.30(3H，s).
实施例398-甲基-7-[2-/4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪基/乙酰基]-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将4.36g(10.9mmol)实施例27制备的化合物、70ml乙腈和4.2g(21.8mmol)1-(3-甲氧基苯基)哌嗪的混合物煮沸7小时。冷却后，将此反应混合物过滤，并减压蒸发滤液。将蒸发所得残余物用30ml水结晶，在25℃搅拌半小时，滤出所得结晶，并用水洗涤。将5.0g粗品用100ml乙醇重结晶，滤出所得结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到4.0g(66.1％)标题化合物。M.p.206-208℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，t，J＝8.2Hz)，6.77(1H，s)，6.55-6.35(5H，m)，6.04(2H，bs)，3.77(3H，s)，3.60(2H，m)，3.20(4H，t，J＝4.6Hz)，2.80(4H，m)，2.30(3H，d，J＝0.9Hz).
实施例40(±)-7-{2-[4-/2-羟基-3-(甲氧基苯氧基)丙基/哌嗪基]乙酰基}-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将20g(50mmol)实施例27制备的化合物、300ml乙腈和29.0g(108.9mmol)1-(2-甲氧基苯氧基)-3-哌嗪-1-基-2-丙醇的混合物煮沸7小时，然后再向此混合物中加入5.1g(19.2mmol)1-(2-甲氧基苯氧基)-3-哌嗪-1-基-2-丙醇。将此反应混合物进一步煮沸24小时，然后冷却，并减压蒸发。从油状蒸发所得残余物中倾析出300ml水两次，并将此残余物溶解于450ml二氯甲烷中，并用水洗涤此有机溶液两次，每次300ml。将二氯甲烷相干燥，并减压蒸发。将蒸发所得残余物在200ml水中结晶，在25℃搅拌3小时，滤出所得结晶，并用水洗涤。将19.2g粗品转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，将蒸发所得残余物在异丙醚中结晶，滤出结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到11.2g(35.6％)标题化合物。M.p.160-161.5℃.
分析 C33H35N5O8(629.68)理论值C 62.95％，H 5.60％，N 11.12％；实测值C 63.52％，H 5.55％，N 11.08％.
1H NMR(CDCl3)δ8.28 (2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00-6.85(4H，m)，6.77(1H，s)，6.49(1H，s)，6.34(1H，s)，6.05(2H，m)，4.15(1H，m)，4.01(2H，d，J＝5.2Hz)，3.85(3H，s)，3.65(1H，m)，3.40(1H，m)，2.70(4H，m)，2.55(6H，m)，2.23(3H，d，J＝1.0Hz).
实施例418-甲基-7-{3-[N-/2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基/甲基氨基]丙酰基}-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将14.9g(36mmol)实施例28制备的化合物、200ml乙腈和15.0g(76.8mmol)N-/2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基/-甲基胺的混合物煮沸3小时。冷却后，将此反应混合物过滤，减压蒸发滤液。将蒸发所得残余物溶解于400ml二氯甲烷中，并用水洗涤3次，每次100ml。干燥有机相，并减压蒸发。将蒸发所得残余物(18.5g)转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。减压蒸发适当的馏分，然后在0.1mmHg压力下处理，收集结晶。
于是得到15.3g(74.3％)标题化合物。M.p.64-66℃.
分析 C31H32N4O7(572.62)理论值N 9.78％；实测值N 9.48％.
1H NMR(CDCl3)δ8.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，6.80-6.70(3H，m)，6.77(1H，s)，6.48(1H，s)，6.33(1H，s)，6.04(1H，s)，5.95(1H，s)，3.85(3H，s)，2.90-2.60(8H，m)，2.37(3H，s)，2.28(3H，s).
实施例427-[3-/N-苄基-(2-吗啉代乙基)氨基/-丙酰基]-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将10.34g(25mmol)实施例28制备的化合物、250ml乙腈和12.42g(55.0mmol)苄基-(2-吗啉-4-基乙基)胺的混合物煮沸8小时。将此反应混合物减压蒸发。将蒸发所得残余物在150ml水中结晶，在25℃搅拌2小时，滤出所得结晶，并用水洗涤。将粗品(10.8g)转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。减压蒸发适当的馏分，然后在0.1mmHg压力下处理，收集结晶。
于是得到9.2g(61.7％)标题化合物。M.p.74-75℃.
分析 C33H35N5O6(597.68)理论值C 66.32％，H 5.90％，N 11.72％；实测值C 65.85％，H 5.80％，N 11.78％.
1H NMR(CDCl3)δ8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(5H，m)，6.75(1H，s)，6.39(1H，s)，6.33(1H，s)，6.02(2H，s)，3.65(6H，m)，3.00-2.40(12H，m)，2.28(3H，d，J＝1.2Hz).
实施例438-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基/丙酰基]-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
将12.4g(30mmol)实施例28制备的化合物、150ml乙腈和12.8g(66.6mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的混合物煮沸2.5小时。冷却后，将此反应混合物过滤，并减压蒸发滤液。将蒸发所得残余物用150ml水结晶，在25℃搅拌2小时，滤出所得结晶，并用水洗涤。将17.0g粗品在120ml水中加热至沸腾，并将从此油状物中倾析。向此残余物中，加入50ml异丙醚以结晶产物。在25℃搅拌1小时后，滤出所得结晶，用异丙醚洗涤3次，每次用异丙醚10ml。
于是得到15.4g(90.2％)标题化合物。M.p.171-173℃.
分析 C31H31N5O6(569.62)理论值N 12.29％；实测值N 12.39％.
1H NMR(CDCl3)δ8.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00-6.80(4H，m)，6.77(1H，s)，6.50(1H，s)，6.34(1H，bs)，6.00(2H，m)，3.86(3H，s)，3.30-2.60(12H，m)，2.28(3H，s).
实施例448-甲基-7-[3-/4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪基/丙酰基]-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将6.12g(14.8mmol)实施例28制备的化合物、100ml乙腈和5.5g(28.6mmol)1-(3-甲氧基苯基)哌嗪的混合物煮沸7小时。将此反应混合物减压蒸发。将蒸发所得残余物用150ml水结晶，在25℃下搅拌1小时，滤出所得结晶，用水洗涤。将8.0g粗品转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。将适当的馏分减压蒸发。将蒸发所得残余物用85ml乙醚结晶。在25℃搅拌1小时后，滤出所得结晶，并用乙醚洗涤三次，每次用10ml。
于是得到5.06g(60.1％)标题化合物。M.p.165-166℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，m)，6.68
(1H，s)，6.54(1H，s)，6.506.30(3H，m)，6.15(1H，s)，6.10(1H，s)，3.71(3H，s)，3.40-2.60(12H，m)，2.17(3H，s).
实施例457-[3-/4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶基/丙酰基]-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将12.4g(30mmol)实施例28的化合物、250ml乙腈和12.9g(66.1mmol)4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇的混合物煮沸2小时。冷却后，将此反应混合物减压蒸发。将蒸发所得残余物用300ml水结晶，在25℃搅拌2小时，滤出所得结晶，并用水洗涤。将17.0g粗品悬浮于100ml异丙醚中，并在25℃搅拌1小时后，滤出结晶，用异丙醚洗涤三次，每次20ml。
于是得到16.5g(96.1％)标题化合物。M.p.134-136℃.
分析 C31H29FN4O6(572.60)理论值N 9.78％；实测值N 9.88％.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，m)，7.07(3H，m)，6.61(1H，s)，6.51(1H，s)，6.15(1H，s)，6.10(1H，s)，4.90(1H，s)，3.40-2.40(13H，m)，2.18(3H，s)，1.90(2H，m)，1.60(2H，m).
实施例465-(4-氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-甲酸-(2-吗啉-4-基乙基)酰胺将2.0g(4.17mmol)实施例30制备的化合物转移至80ml乙醇和20ml水的混合物中。向此混合物中，加入0.4g 10％钯碳催化剂，然后在4分钟内，在15至20℃加入4.0ml(80.6mmol)98％的肼水合物。在25℃将此混合物搅拌4.5小时，滤出催化剂，并用乙醇洗涤。减压蒸发滤液，并向此残余物中加入120ml水。搅拌1小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用乙醚结晶。滤出所得结晶，并用乙醚洗涤。
于是得到0.52g(27.8％)标题化合物。M.p.249-251℃.
分析 C24H27N5O4(449.51)理论值C 64.13％，H 6.05％，N 15.58％；实测值C 64.36％，H 6.20％，N 15.20％.
1H NMR(CDCl3)δ7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，m)，6.67(2H，s)，6.65(2H，d，J＝8.3Hz)，6.13(1H，s)，6.01(1H，s)，5.95(1H，s)，4.01(2H，bs)，3.80(4H，t，J＝4.5Hz)，3.5-3.3(2H，m)，2.65-2.4(6H，m)，2.23(3H，s).
实施例475-(4-氨基苯基)-7-(胍基羰基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂一水合物将3.0g(7.34mmol)实施例31制备的化合物转移至150ml甲醇和30ml水的混合物中。向此混合物中，加入0.9g 10％钯碳催化剂，然后在15分钟内，在20至25℃加入6.0ml(120mmol)98％的肼水合物。在25℃将此混合物搅拌2.5小时。滤出催化剂，并用甲醇洗涤。减压蒸发滤液，并向此残余物中加入100ml水。搅拌1小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用乙醚结晶。滤出所得结晶，并用乙醚洗涤。
于是得到1.54g(55.6％)标题化合物。M.p.216-218℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.1-6.65(2H，br)，6.92(1H，s)，6.64(1H，s)，6.54(2H，d，J＝8.4Hz)，6.22(1H，s)，6.11(1H，s)，6.04(1H，s)，5.55(2H，s)，
3.32(2H，s)，2.19(3H，s).
实施例485-(4-氨基苯基)-7-/(4-苄基哌啶-1-基)羰基/-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将5.0g(9.5mmol)实施例32制备的化合物溶解于200ml氯仿和90ml甲醇的混合物中。向所得溶液中，加入悬浮于10ml甲醇中的5.0g10％钯碳催化剂，并在氢气氛下室温下剧烈搅拌此混合物。16小时后完成还原反应。滤出催化剂，用甲醇洗涤3次，每次50ml，减压蒸发滤液。将蒸发所得残余物转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇洗脱。减压蒸发适当的馏分。向此残余物中，加入20ml乙醚，并将此混合物搅拌1小时。滤出所得结晶，用乙醚洗涤3次，每次10ml，并在红外灯下干燥。
于是得到1.4g(32.6％)标题化合物。M.p.179-181℃.
分析 C30H30N4O3(494.60)理论值N 11.33％；实测值N 11.06％.
1H NMR(CDCl3)δ7.67(1H，s)，7.4-7.2(4H，m)，7.2-7.05(4H，m)，6.87(1H，s)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)，6.08(2H，s)，4.20(2H，br)，4.10(2H，m)，2.72(3H，s)，2.70-2.55(1H，m)，2.50-2.45(1H，m)，2.43(2H，d，J＝7.2Hz)，1.6(1H，m)，1.5(1H，m)，1.4(1H，m)，1.1-0.95(1H，m)，0.85-0.70(1H，m).
实施例495-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-/2-(2-吗啉代乙基氨基)乙酰基/-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂一水合物将6.0g(10.3mmol)实施例33制备的化合物转移至240ml甲醇和50ml水的混合物中。向此混合物中，加入4.8g 10％钯碳催化剂，然后在20分钟内，在20至25℃加入24.0ml(484mmol)98％肼水合物。将此混合物在25℃搅拌100小时，然后再加入2.4g 10％钯碳催化剂和12.0g(242mmol)98％肼水合物。搅拌72小时后，滤出催化剂，用甲醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入100ml水和150ml二氯甲烷。搅拌5分钟后，进行相分离，用二氯甲烷萃取水相两次，每次150ml。干燥此有机相，并减压蒸发。将蒸发所得残余物转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用异丙醚结晶。滤出所得结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到3.65g(76.7％)标题化合物。M.p.92-94℃.
分析 C25H29N5O4.H2O(481.56)理论值N 14.54％；实测值N 14.25％.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，s)，6.72(1H，s)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，s)，6.15(1H，s)，6.08(1H，s)，5.75(2H，bs)，3.73(1H，d，J＝16.9Hz)，3.54(4H，t，J＝4.6Hz)，3.30(1H，d，J＝16.9Hz)，3.05(1H，m)，2.62(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40-2.25(6H，m)，2.16(3H，s).
实施例505-(4-氨基苯基)-7-{2-[N-/2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基/-甲基氨基]乙酰基}-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将7.0g(12.5mmol)实施例34制备的化合物加入到400ml乙醇和84ml水的混合物中。向此混合物中，加入2.8g 10％钯碳催化剂，并在30分钟内在20至25℃下加入17.5ml(353mmol)98％肼水合物。在25℃将此混合物搅拌73小时。然后，滤出催化剂，用乙醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入80ml水。搅拌1小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品悬浮于异丙醚中，然后过滤，用异丙醚洗涤。
于是得到3.95g(59.8％)标题化合物。M.p.88＝90℃.
分析 C30H32N4O5(528.59)理论值N 10.60％；实测值N 10.32％.
1H NMR(CDCl3)δ7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80-6.67(5H，m)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，6.31(1H，s)，6.03(1H，s)，5.96(1H，s)，3.98(2H，bs)，3.83(6H，s)，3.79(1H，d，J＝16.2Hz)，3.41(1H，d，J＝16.2Hz)，2.85-2.65(4H，m)，2.46(3H，s)，2.28(3H，s).
实施例515-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-[2-/4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基/乙酰基]-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将5.5g(9.9mmol)实施例38制备的化合物加入到220ml乙醇和55ml水的混合物中。向此混合物中，加入1.65g 10％钯碳催化剂，并在10分钟内在20至25℃下加入9.0ml(182mmol)98％肼水合物。在25℃将此混合物搅拌2小时。然后，滤出催化剂，用乙醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入170ml水。搅拌2小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品悬浮于异丙醚中，然后过滤，用异丙醚洗涤。
于是得到4.3g(81.4％)标题化合物。M.p.130-132℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，7.0-6.8(4H，m)，6.74(1H，s)，6.73(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz)，6.32(1H，d，J＝1.4Hz)，6.04(1H，d，J＝1.3Hz)，5.99(1H，d，J＝1.3Hz)，4.03(2H，bs)，3.84(3H，s)，3.68(1H，d，J＝15.6Hz)，3.39(1H，d，J＝15.6Hz)，3.1(4H，bs)，2.902.65(4H，m)，2.30(3H，d，J＝1.1Hz).
实施例52
(±)-5-(4-氨基苯基)-7-{2-[4-/2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基/哌嗪基]-乙酰基}-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将6.3g(10mmol)实施例15制备的化合物加入到180m1乙醇和36ml水的混合物中。向此混合物中，加入2.5g 10％钯碳催化剂，并在15分钟内，在20至25℃加入12.0ml(242mmol)98％肼水合物。将此混合物在25℃搅拌4小时，然后滤出催化剂，用乙醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入200ml水。搅拌2小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物在乙醚中结晶。滤出所得结晶，并用乙醚洗涤。
于是得到3.4g(56.8％)标题化合物。M.p.118-120℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00-6.80(4H，m)，6.72(1H，s)，6.71(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.7Hz)，6.3(1H，d，J＝1.1Hz)，6.02(1H，s)，5.97(1H，s)，4.09(1H，m)，4.01(4H，m)，3.83(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝15.7 and 2.7Hz)，3.33(1H，dd，J＝15.7Hz and 2.6Hz)，2.67(4H，m)，2.62-2.42(7H，m)，2.28(3H，d，J＝1.1Hz).
实施例535-(4-氨基苯基)-7-[3-[4-/2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙基氨基/丙酰基]-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂二水合物将3.0g(5.2mmol)实施例41制备的化合物加入到100ml甲醇和20ml水的混合物中。向此混合物中，加入2.4g 10％钯碳催化剂，并在30分钟内，在20至25℃，加入12.0ml(242mmol)98％肼水合物。将此混合物在25℃下搅拌22.5小时。然后，滤出催化剂，用甲醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入50ml水。搅拌1小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物在0.1mmHg压力下处理，并收集结晶。
于是得到1.6g(57.1％)标题化合物。
M.p.71-72.5℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，s)，6.76(2H，m)，6.65(1H，m)，6.68(1H，s)，6.57(2H，d，J＝8.6Hz)，6.45(1H，s)，6.13(1H，s)，6.05(1H，s)，5.74(2H，bs)，3.70(3H，s)，3.69(3H，s)，2.65-2.40(8H，m)，2.20(3H，s)，2.13(3H，d，J＝1.0Hz).
实施例545-(4-氨基苯基)-7-[3-/N-苄基-(2-吗啉代乙基氨基)/-丙酰基]-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将5.2g(8.7mmol)实施例42制备的化合物加入到175ml甲醇和35ml水的混合物中。向此混合物中，加入1.4g 10％钯碳催化剂，并在10分钟内，在20至25℃，加入7.0ml(141mmo1)98％肼水合物。将此混合物在25℃下搅拌24小时。然后，滤出催化剂，用甲醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入l00ml水和150ml氯仿。搅拌5分钟后，进行相分离，用氯仿萃取水相两次，每次用150ml氯仿。干燥有机相，减压蒸发，并将蒸发所得残余物转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用异丙醚结晶。滤出所得结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到0.4g(8.2％)标题化合物(薄层色谱用乙醇和氨9∶1的混合物，Rf＝0.75)。
M.p.114-116℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，
7.26(5H，m)，6.72(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.7Hz)，6.62(1H，s)，6.31(1H，d，J＝1.6Hz)，6.05(1H，d，J＝1.6Hz)，5.97(1H，d，J＝1.6Hz)，3.98(2H，s)，3.64(6H，m)，2.93-2.68(4H，m)，2.63(2H，m)，2.44(2H，m)，2.36(4H，m)，2.25(3H，s).
实施例555-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-/3-(2-吗啉代乙基氨基)丙酰基/-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂当按照实施例42制备的化合物按照实施例54的方法还原时，在此反应中还形成实施例54的去苄基衍生物。通过上述柱色谱的方法分离这两个化合物。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用异丙醚结晶。滤出所得结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到0.7g(16.9％)标题化合物(薄层色谱用乙醇和氨9∶1的混合物，Rf＝0.65)。
M.p.122-124℃.
分析 C26H31N5O4(477.57)理论值N 14.66％；实测值N 14.46％.
1H NMR(CDCl3)δ7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.67(2H，s)，6.64(2H，d，J＝8.6Hz)，6.32(1H，d，J＝1.1Hz)，6.04(1H，d，J＝1.1Hz)，5.97(1H，d，J＝1.1Hz)，4.10(2H，bs)，3.68(4H，t，J＝4.7Hz)，3.2-2.5(8H，m)，2.43(4H，t，J＝4.6Hz)，2.27(3H，d，J＝1.1Hz).
实施例565-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基/丙酰基]-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
将10.2g(17.9mmol)实施例43制备的化合物加入到300ml乙醇和60ml水的混合物中。向此混合物中，加入4.0g 10％钯碳催化剂，并在20分钟内，在20至25℃，加入20ml(404mmol)98％肼水合物。将此混合物在25℃下搅拌24小时。然后，滤出催化剂，用乙醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入200ml水。搅拌1小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上，用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用异丙醚结晶。滤出所得结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到1.15g(11.9％)标题化合物。M.p.190-194℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.35(2H，d，J(8.7Hz).
7.1-6.8(4H，m)，6.74(1H，s)，6.73(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8，7Hz)，6.32(1H，d，J＝1.2Hz)，6.02(1H，d，J＝1.1Hz)，5.93(1H，d，J＝1.1Hz)，4.00(2H，bs)，3.85(3H，s)，3.07(4H，m)，3.0-2.7(4H，m)，2.69(4H，m)，2.28(3H，d，J＝1.1Hz).
实施例575-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-[3-/4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪基/丙酰基]-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将5.0g(8.8mmol)实施例44制备的化合物加入到250ml乙醇和50ml水的混合物中。向此混合物中，加入1.5g 10％钯碳催化剂，并在10分钟内，在20至25℃，加入8ml(160mmol)98％肼水合物。将此混合物在25℃下搅拌5小时。然后，滤出催化剂，用乙醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入100ml水。搅拌1小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上，用己烷和丙酮的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用异丙醚结晶。滤出所得结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到2.9g(61.2％)标题化合物。
M.p.105-106.5℃.
分析 C31H33N5O4·H2O(557.66)理论值C 66.76％，H 6.33％，N 12.56％；实测值C 66.57％，H 6.24％，N 12.54％.
1H NMR(CDCl3)δ7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，t，J＝8.1Hz)，6.72(1H，s)，6.71(1H，s)，6.62(2H，d，J＝8.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.3 and 2.3Hz)，6.44(1H，t，J＝2，3Hz)，6.40(1H，dd，J＝8.0 and 2.3 Hz)，6.31(1H，d，J＝0.8Hz)，6.00(1H，d，J＝1.2Hz)，5.92(1H，d，J＝1.2Hz)，4.04(2H，s)，3.77(3H，s)，3.14(4H，t，J＝4.8Hz)，3.0-2.7(4H，m)，2.61(4H，t，J＝4.8Hz)，2.27(3H，d，J＝1.2Hz).
实施例585-(4-氨基苯基)-7-[3-/4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基/丙酰基]-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将9.0g(15.7mmol)实施例45制备的化合物加入到360ml乙醇和70ml水的混合物中。向此混合物中，加入3.6g 10％钯碳催化剂，并在20分钟内，在20至25℃，加入18ml(363mmol)98％肼水合物。将此混合物在25℃下搅拌68小时。然后，滤出催化剂，用乙醇洗涤，并减压蒸发滤液。向此残余物中，加入200ml水。搅拌2小时后，滤出结晶，并用水洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上，用己烷和丙酮的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将蒸发所得残余物用异丙醚结晶。滤出所得结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到3.47g(40.87％)标题化合物。M.p.130-132℃.
分析 C31H31FN4O4(542.62)理论值C 68.62％，H 5.76％，N 10.33％；实测值C 68.52％，H 5.88％，N 10.12％.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，m)，6.99(1H，s)，6.72(1H，s)，6.59(2H，d，J＝8.6Hz)，6.46(1H，s)，6.14(1H，s)，6.05(1H，s)，5.71
(2H，s)，4.82(1H，s)，2.67(6H，m)，2.43(2H，m)，2.16(3H，s)，1.85(2H，m)，1.57(2H，m).
实施例595-(4-氨基苯基)-7-(2-氯乙酰基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将4.0g(10mmol)实施例27制备的化合物转移至160ml乙醇中，加入9.0g(40mmol)结晶氯化锡(II)(SnCl2·2H2O)，并将此混合物煮沸1.5小时。冷却后，将此反应混合物蒸发。向此残余物中，加入120ml水，用二氯甲烷萃取此混合物三次，每次用100ml。用5％氢氧化钠水溶液洗涤此合并二氯甲烷层两次，每次用30ml，用水洗涤两次，每次用150ml，然后干燥，并减压蒸发。向蒸发所得残余物中，加入50ml异丙醚。搅拌30分钟后，滤出结晶。
于是得到1.9g(51.6％)标题化合物。
M.p.197-199℃.
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.75(1H，s)，6.72(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，6.35(1H，s)，6.02(2H，bs)，4.59(2H，bs)，4.35(2H，m)，2.25(3H，d，J＝1.0Hz).
实施例605-(4-氨基苯基)-7-(3-氯丙酰基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将6.18g(15mmol)实施例28制备的化合物转移至180ml乙醇中，加入16.92g(75mmol)结晶氯化锡(II)(SnCl2·2H2O)，并将此混合物煮沸70分钟。冷却后，将此反应混合物蒸发。向此残余物中，加入200ml水，并通过加入10％氢氧化钠水溶液将此溶液的pH调节为11。用二氯甲烷萃取此混合物五次，每次用200ml。用水洗涤合并的二氯甲烷层两次，每次用250ml，然后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。向蒸发所得残余物中，加入100ml异丙醚。搅拌60分钟后，滤出结晶，并用异丙醚洗涤。将此粗品在乙醇中重结晶。
于是得到1.75g(30.7％)标题化合物。M.p.162-165℃、分析C20H18ClN3O3(383.84)理论值N 10.95％；实测值N 10.65％.
1H NMR(CDCl3)δ7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，6.73(2H，s)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz)，6.33(1H，d，J＝1.3Hz)，6.05(1H，d，J＝1.3Hz)，5.98(1H，d，J＝1.3Hz)，4.02(2H，bs)，3.85(1H，m)，3.75(1H，m)，2.90(1H，m)，2.27(3H，d，J＝1.3Hz).
实施例615-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-甲基氨基甲酰基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂将4.0g(10.5mmol)实施例29制备的化合物转移至200ml乙醇中，加入10.64g(47.2mmol)结晶氯化锡(II)(SnCl2·2H2O)，并将此混合物煮沸2小时。冷却后，将此反应混合物蒸发。向此残余物中，加入150ml水，并通过加入10％氢氧化钠水溶液将此溶液的pH调节为11。用二氯甲烷萃取此混合物三次，每次用300ml。用无水硫酸镁干燥合并的二氯甲烷层，并减压蒸发。向蒸发所得残余物中，加入30ml异丙醚。搅拌60分钟后，滤出结晶，并用异丙醚洗涤。
于是得到1.02g(27.7％)标题化合物。M.p.188-190℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.66(1H，s)，6.65(1H，s)，6.62(2H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，d，J＝1.0Hz)，6.05(1H，m)，6.00(1H，s)，5.94(1H，s)，3.7(2H，bs)，2.92(3H，d，J＝5.0Hz)，2.22(3H，d，J＝1.2Hz).
实施例621-[2-/5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮一水合物将2.56g(5.7mmol)实施例35制备的化合物转移至100ml甲醇中，加入6.4g(28.4mmol)结晶氯化锡(II)(SnCl2·2H2O)，并将此混合物煮沸2小时。冷却后，将此反应混合物蒸发。向此残余物中，加入100ml水，并通过加入10％氢氧化钠水溶液将此溶液的pH调节为11。用二氯甲烷萃取此混合物三次，每次用300ml。合并的二氯甲烷相用水洗涤两次，每次250ml水，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。向蒸发所得残余物中，加入30ml乙醚。搅拌60分钟后，滤出结晶，并用乙醚洗涤。
于是得到2.14g(85.9％)标题化合物。M.p.103-105℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，s)，6.71(1H，s)，6.63(2H，d，J＝8.6Hz)，6.28(1H，d，J＝1.2Hz)，6.04(1H，bs)，5.98(1H，bs)，4.57(1H，d，J＝17.0Hz)，4.19(1H，d，J＝17.0Hz)，3.99(2H，bs)，3.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.42(2H，t，J＝8.1Hz)，2.26(3H，s)，2.04(2H，m).
实施例63N-[2-/5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂-7-基/-2-氧代乙基]邻苯二甲酰亚胺将4.02g(7.9mmo1)实施例37制备的化合物转移至400ml甲醇中，加入8.9g(39.4mmol)结晶氯化锡(II)(SnCl2·2H2O)，并将此混合物煮沸72小时。冷却后，将此反应混合物蒸发。向此残余物中，加入200ml水，并通过加入10％氢氧化钠水溶液将此溶液的pH调节为11。用二氯甲烷萃取此混合物三次，每次用300ml。合并的二氯甲烷相用水洗涤两次，每次250ml水，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。向蒸发所得残余物中，加入30ml乙醚。搅拌60分钟后，滤出结晶，并用乙醚洗涤。将此粗品转移至硅胶柱上用己烷和丙酮的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将此残余物在30ml乙醚中搅拌半小时。滤出所得结晶。
于是得到1.52g(40.2％)标题化合物。M.p.189-191℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.85(2H，m)，7.70(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，6.77(1H，s)，6.70(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，6.27(1H，s)，6.04(1H，s)，6.00(1H，s)，5.06(1H，d，J＝16.1Hz)，4.51(1H，d，J＝16.1Hz)，3.9(2H，br)，2.25(3H，d，J＝0.8Hz).
实施例645-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-[2-/4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪基/乙酰基]-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂二水合物将4.0g(7.2mmol)实施例39制备的化合物转移至100ml乙醇中，加入8.11g(36mmol)结晶氯化锡(II)(SnCl2·2H2O)，并将此混合物煮沸7.5小时。冷却后，将此反应混合物蒸发。向此残余物中，加入100ml水，并通过加入10％氢氧化钠水溶液将此溶液的pH调节为11。用二氯甲烷萃取此混合物三次，每次用300ml。将合并的二氯甲烷相干燥，并减压蒸发。向蒸发所得残余物中，加入30ml乙醚。搅拌30分钟后，滤出结晶。将此粗品转移至硅胶柱上用氯仿和甲醇的混合物洗脱。蒸发适当的馏分，并将此残余物在30ml乙醚中搅拌。滤出所得结晶。于是得到0.25g(6.6％)标题化合物。M.p.148-150℃.
分析 C30H31N5O4.2H2O(561.64)理论值C 64.16％，H 6.28％，N 12.47％；实测值C 64.66％，H 6.56％，N 12.33％.
1H NMR(CDCl3)δ7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(1H，t，J＝8.1Hz)，6.73(2H，s)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.0 and1.8Hz)，6.42(2H，m)，6.33(1H，d，J＝1.1Hz)，6.03(1H，s)，5.99(1H，s)，3.99(2H，bs)，3.78(3H，s)，3.69(1H，d，J＝15.6Hz)，3.37(1H，d，J＝15.6Hz)，3.20(4H，t，J＝5.0Hz)，2.74(4H，m)，2.29(3H，d，J＝1.1Hz).
权利要求
1.式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐
其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示卤原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基是C1-C4烷氧基，n为0、1或2，m为0、1或2，或者A与B在8和9位一起形成价键，其在此情况下，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个相同或不同的取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基，后者选择性地被取代、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或多个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，其中该取代基是卤原子或C1-C4烷氧基，并且对于苯氧基(C1-C4烷基)基团，该烷基选择性地被1或2个羟基取代，p为0、1或2，R2表示硝基、氨基或(C1-C4烷酰基)氨基。
2.权利要求1所述的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示氯原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个甲氧基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个甲氧基取代，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基或氨基。
3.权利要求2所述的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、甲氧基、氨基、二甲基氨基苯基或C1-C2烷基，该烷基选择性地被苯基、吗啉代或哌嗪基取代，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成咪唑基、吗啉代或哌嗪基，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基或氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
4.权利要求3所述的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中R3表示氢原子，R4表示环丙基、甲氧基或氨基，n是0，m是0，R2是氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
5.权利要求1所述的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中在式I中，A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或吗啉代基团取代，该苯基选择性使被1或2个C1-C2烷氧基取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被卤原子或C1-C4烷氧基取代，p为0、1或2，R2表示硝基、氨基。
6.权利要求5所述的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R2表示硝基或氨基，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示氯原子、苯氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基或C1-C3烷基，该烷基选择性地被苯基、二甲氧基苯基或吗啉代基团取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、甲氧基苯基、氟苯基、苄基或(甲氧基苯氧基)-(羟基丙基)，p为0、1或2。
7.权利要求6所述的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐，其中R2表示氨基，R1、A和B定义如权利要求6。
8.式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐的制备方法，其中R1和R2定义如权利要求1，其特征在于a)为了制备式I的化合物，其中R1表示-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示卤原子或吡啶基，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基，A和B表示氢原子，式III的7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
与式VI的试剂反应，
其中Y表示离去基团，R5为卤原子或吡啶基；或者b)为了制备式I的化合物，其中R1表示-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示咪唑基，n为0，m为0，R2表示硝基，A和B表示氢原子，式III的7，8-氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂与1，1’-羰基二咪唑反应；或者c)为了制备式I的化合物，其中R1表示-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示基团-NR3R4，其中R3、R4、n、m定义如式I，R2表示硝基，A和B表示氢原子，式III的7，8-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂与式VI的试剂反应，其中Y和R5独立地表示离去基团，n和m定义如上，并所得式IV的苯并-二氮杂衍生物
其中X表示离去基团，n和m定义如上，与式VII的胺反应
其中R3和R4定义如上；或者d)为了制备式I的化合物，其中R1表示-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基或C1-C4烷氧基，p是0、1或2，A和B一起形成价键，R2表示硝基，式II的8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂
与式IX的酰化试剂反应，
其中Y表示离去基团，X’表示卤原子、苯氧基或C1-C4烷氧基，p为0、1或2；或者e)为了制备式I的化合物，其中R1表示-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示-NR7R8，其中R7、R8和p定义如式I，A和B一起形成价键，R2表示硝基，式II的8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂与式IX的酰化试剂反应，其中每个Y和X’各自独立地表示离去基团，p定义如上，且所得酰化的式VIII化合物
其中X’和p定义如上，与式HNR7R8的胺反应，其中R7和R8定义如上；并且，如果需要，所得式I的化合物，其中R2表示硝基，R1，A和B定义如式I，还原转变为其中R2表示氨基的式I化合物；如果需要，所得式I化合物，其中R2表示氨基，R1、A和B定义如式I，与C1-C4烷基羧酸或其反应性酰化衍生物反应；如果需要，所得式I的碱转变为药用酸加成盐或从酸加成盐中释出。
9.药物组合物，其含有式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分以及一种或多种常规载体
其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示卤原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基是C1-C4烷氧基，n为0、1或2，m为0、1或2，或者A与B在8和9位一起形成价键，其在此情况下，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个相同或不同的取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基，后者选择性地被取代、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或多个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，其中该取代基是卤原子或C1-C4烷氧基，并且对于苯氧基(C1-C4烷基)基团，该烷基选择性地被1或2个羟基取代，p为0、1或2，R2表示硝基、氨基或(C1-C4烷酰基)氨基。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中含有式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示氯原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个甲氧基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个甲氧基取代，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基或氨基。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中含有式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中R3和R4独立地表示氢原子、环丙基、甲氧基、氨基、二甲基氨基苯基或C1-C2烷基，该烷基选择性地被苯基、吗啉代或哌嗪基取代，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成咪唑基、吗啉代或哌嗪基，其中该哌嗪基被甲氧基苯基取代，n为0、1或2，m为0、1或2，R2表示硝基或氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中含有式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中R3表示氢原子，R4表示环丙基、甲氧基或氨基，n是0，m是0，R2是氨基，A表示氢原子，B表示氢原子。
13.权利要求9所述的药物组合物，其中含有式I的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中，A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或吗啉代基团取代，该苯基选择性使被1或2个C1-C2烷氧基取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被卤原子或C1-C4烷氧基取代，p为0、1或2，R2表示硝基、氨基。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中含有式I的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中A与B在8和9位碳原子之间形成价键，R2表示硝基或氨基，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示氯原子、苯氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基或C1-C3烷基，该烷基选择性地被苯基、二甲氧基苯基或吗啉代基团取代，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或两个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、甲氧基苯基、氟苯基、苄基或(甲氧基苯氧基)-(羟基丙基)，p为0、1或2。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中含有式I的8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物及其药用酸加成盐作为活性组分，其中R2表示氨基，R1、A和B定义如权利要求6。
16.对特别是癫痫或神经变性疾病的患者或中风后症状的治疗方法，包括用无毒性剂量的式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物或其药用酸加成盐治疗，
其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示卤原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基是C1-C4烷氧基，n为0、1或2，m为0、1或2，或者A与B在8和9位一起形成价键，其在此情况下，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个相同或不同的取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基，后者选择性地被取代、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或多个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，其中该取代基是卤原子或C1-C4烷氧基，并且对于苯氧基(C1-C4烷基)基团，该烷基选择性地被1或2个羟基取代，p为0、1或2，R2表示硝基、氨基或(C1-C4烷酰基)氨基。
17.制备适于治疗癫痫或神经变性疾病的患者或中风后症状的药物组合物的方法，其特征在于式I的1，3-二氧杂环戊烷并/4，5-H//2，3-苯并-二氮杂衍生物或其药用酸加成盐与一种或多种常规载体转变为药物组合物，
其中A表示氢原子，B指氢原子，R1表示式-(CH2)n-CO-(CH2)m-R，其中R表示卤原子、吡啶基或式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地表示氢原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基、被一个或两个C1-C4烷基选择性取代的苯基、C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性使被1至3个取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R3和R4与相邻的氮原子及选择性地与另一个氮原子或氧原子形成饱和或不饱和的5或6元环，该环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个取代基取代，其中取代基是C1-C4烷氧基，n为0、1或2，m为0、1或2，或者A与B在8和9位一起形成价键，其在此情况下，R1表示式-CO-(CH2)p-R6，其中R6表示卤原子、苯氧基、C1-C4烷氧基或式-NR7R8的基团，其中R7和R8独立地表示氢原子、脒基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，该烷基选择性地被苯基或饱和的5或6元的杂环取代，该杂环含1至3个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被苯基取代，该苯基选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，其中取代基为C1-C4烷氧基，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成氧代吡咯烷基、邻苯二甲酰亚胺基，后者选择性地被取代、或饱和5或6元杂环，该杂环含有一个或多个氮原子或氮原子和氧原子作为杂原子，且所述杂环选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)基团或苯氧基(C1-C4烷基)基团，其中取代基中存在的苯基或苯氧基选择性地被1至3个相同或不同的取代基取代，其中该取代基是卤原子或C1-C4烷氧基，并且对于苯氧基(C1-C4烷基)基团，该烷基选择性地被1或2个羟基取代，p为0、1或2，R2表示硝基、氨基或(C1-C4烷酰基)氨基。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的1,3－二氧杂环戊烷并/4,5－H//2,3－苯并－二氮杂衍生物,这些化合物的制备方法以及含这些活性物质的药物组合物,它们用于选择性抑制AMPA/红藻氨酸受体。
文档编号A61P25/24GK1271360SQ9880931
公开日2000年10月25日 申请日期1998年8月7日 优先权日1997年8月12日
发明者J·巴考兹, J·希兰雅克, Z·拉特凯, G·希米格, L·巴拉斯, I·多曼, P·科泰纳吉, Z·格里夫, P·塞里斯, G·扎伯, I·噶塞尔伊, G·吉格勒, I·耶特尔彦, G·莱维, A·科瓦克斯, A·西默, T·扎巴多斯, A·艾吉耶德, M·维格, K·提罕伊 申请人:埃吉斯药物工厂