专利名称：雄激素受体n-末端活化的小分子抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗剂，它们治疗各种适应证的应用和方法，所述适应证包括各种癌 症。具体地，本发明涉及癌症的疗法和治疗方法，所述癌症如前列腺癌，包括所有阶段和雄 激素依赖性、雄激素-敏感型和非雄激素依赖性(也称为激素难治型，抗去势型，抗去雄激 素型，抗去除(ablation)雄激素型，非雄激素缺失依赖性，去势-复发型，抗雄激素-复发 型)。
背景技术：
雄激素通过雄激素受体(AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理反应 中发挥作用并且参与男性性分化，精子发生，和男性促性腺激素调节。数条证据显示雄激素 与前列腺癌发生相关。首先，雄激素在啮齿动物中诱导前列腺癌发生并且以促蛋白合成类 固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率。第二，如果人或狗在青春期之前 阉割，则不会发展前列腺癌。成年男性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮细胞凋亡，而没 有引发对其它男性外部生殖器的影响。这种对于雄激素的依赖性提供了用化学或外科去势 (雄激素去除)治疗前列腺癌的理论基础。雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素与 发展卵巢癌的增加风险相关。已经在大多数卵巢癌中检测到AR，而雌激素受体-a (ERa)和 孕酮受体在少于50%的卵巢肿瘤中检测到。对于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上 皮细胞的存活是关键性的。雄激素去除治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列腺 特异性抗原(PSA)的减少。不幸地是，前列腺癌可以最终在缺乏雄激素的情况下再次生长 (雄激素独立型疾病)。雄激素独立型疾病在生物化学上的特征在于在症状发生前血清前 列腺特异性抗原(PSA)效价升高。一旦该疾病变成雄激素独立型，大多数患者在两年内死 于他们的疾病。AR具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体结合结构域(LBD)，包括两个锌指 基序的DNA结合结构域(DBD)，和含有一个或多个转录激活结构域的N-末端结构域(NTD)。 雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其活化，使得该受体可以有效地与“正常”雄激素调节基因(如PSA)的启动子和增强子区域上的它的特异性DNA共有位点(命名为雄激素 应答元件(ARE))结合，以引发转录。在缺乏雄激素的情况下，用白介素-6 (IL-6)和通过各 种生长因子，通过刺激依赖于cAMP的蛋白激酶(PKA)途径，可以激活AR。已经表明AR的非 配体依赖性转化的机制涉及1)增加的核AR蛋白，提示核易位；幻增加的AR/ARE复合物形 成；和 3) NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)2了4，7777_7783 ；Ueda 等 2OO2 A J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085 ；和 Ueda 等 2002 BJ. Biol. Chem.(生物化学 杂志)277，38087-38094)。在雄激素独立型疾病中，AR可以在缺乏睾丸雄激素的情况下通 过备选的信号转导途径活化，这与以下发现一致核AR蛋白存在于继发性前列腺癌症肿瘤 中(Kim 等 2002 Am. J. Pathol.(美国病理学杂志)160，219-2 ；和 van der Kwast 等 1991 Inter. J. Cancer (国际癌症杂志)48，189-193)。可用的AR抑制剂包括非留类抗雄激素药，如比卡鲁胺(Casodex )，尼鲁米特，和 氟他米特 ，和留类抗雄激素药，醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素药靶向AR的LBD并且推测主 要由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致AR被这些相同的抗雄激素药活化(Taplin， Μ· Ε·，等，Cancer Res.(癌症研究)，59，2511-2515 (1999))。常规治疗集中在AR通过其C-末端结构域的雄激素依赖性活化。最近开 发针对AR的拮抗剂的研究集中在该C-末端，并且具体地1)变构袋和AF-2活性 (EstSbanez-Perpif^ 等 2007，PNAS 104，16074-16079) ；2)计算机(in silico) “药 物转用(!^purposing) ”程序，用于鉴定非甾类拮抗剂(Bisson等2007，PNAS 104， 11927-11932)；和辅激活物或辅阻遏物相互作用(Chang等2005，Mol Endocrinology (分 子内分泌学)19，M78-2490 ；Hur等2004，PLoS Biol (公共科学图书馆，生物学)2，E274 ； Estebanez-Perpina 等 2005，JBC (生物化学杂志)沘0，8060-8068 ；He 等 2004，Mol Cell (分子细胞)16,425-438)。AR-NTD也是药物开发的靶标(例如WO 2000/001813)，因为NTD在缺乏雄激素 的情况下在AR活化中发挥作用(Sadar，Μ. D. 1999 J. Biol. Chem(生物化学杂志)274， 7777-7783 ；Sadar MD 等 1999 Endocr Relat Cancer.(内分泌相关癌症)6，487-502 ；Ueda 等 2002 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085 ;Ueda 2002 J. Biol. Chem.(生物 化学杂志)277,38087-38094 ;Blaszczyk 等 2004 Clin Cancer Res.(临床癌症研究)10， 1860-9 ；Dehm等 2006 J Biol Chem.(生物化学杂志)28，27882-93 ；Gregory 等 2004 J Biol Chem.(生物化学杂志)279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如通过 施用诱饵分子所显示(Quayle等2007，ProcNatl Acad Sci USA.(美国科学院院报)104， 1331-1336)。尽管AR羧基-末端结构域的晶体结构已经得到解析，但是NTD的晶体结构还未解 析，这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性(Reid等2002 J. Biol. Chem.(生物化 学杂志)277，20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法(virtual docking drug discovery approaches)。发明概述本发明部分是基于以下偶然发现，即本文所述的化合物调节雄激素受体(AR)活 性。具体地，本文鉴定的化合物显示对AR N-末端结构域(NTD)反式激活的抑制，这可以用 于阻断在存在和缺乏雄激素的情况下体内肿瘤生长。
本文所述的化合物可以用于体内或体外研究应用(即非临床)，以研究孤儿受体 和核受体(包括类固醇受体如雄激素受体)的机制。此外，使用重组蛋白、保持在培养物中 的细胞、和/或动物模型，这些化合物可以单独地使用或者作为试剂盒的一部分，用于体内 或体外研究以调查信号转导途径和/或孤儿受体和核受体的激活。备选地，本文所述的化 合物可以与商业包装和/或说明书组合使用。本发明还部分基于以下出人意料的发现，即本文所述的化合物也可以用于调节体 内或体外雄激素受体活性，用于研究和治疗应用。这些化合物可以以有效量使用，以便可以 调节雄激素受体活性。雄激素受体可以是哺乳动物的。备选地，雄激素受体可以是人的。具 体地，这些化合物可以用于抑制AR N-末端结构域(NTD)的反式激活。这些化合物的调节 活性可以用于体内或体外模型以研究至少一种下列适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。此 外，化合物的调节活性可以用于治疗至少一种下列适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫 内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟(睾丸中毒(testoxicosis))， 和年龄相关的黄斑变性。治疗的适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依赖性 前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。按照一个实施方案，提供具有式A结构的化合物
权利要求
1.式(A)的化合物
2.
3.权利要求1或2的化合物，其中R3是H，OH,0G，或1-10个碳的直链或支链、饱和或 不饱和、任选取代的烷基基团，其中G是1-10个碳的直链或支链、饱和或不饱和烷基基团， 并且其中任选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，C00H, 0H, F，Cl，Br, I，NH2, CN, SH, SO3H,和 NO2O
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是H，OH,OBu, OPr，OEt,或OMe0
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是H，OH,J，或0J，其中J是1-10个碳的 直链、支链、非芳族环状、或芳族环状、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取 代基选自以下中的一种或多种氧代，C00H，0H, F，Cl，Br，I，NH2，和N02。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是H，OH,J，或0J，其中J是1-4个碳的直 链或支链、饱和或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多 种氧代，C00H，0H, F, Cl, Br, I，和 NH2。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1是H，OH,OBu, OPr，OEt, OMe, Bu, Pr，Et, 或Me。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1是OMe。
9.权利要求1-8中仵一项的化合物，其中........-是双键。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2是H或1-10个碳的直链或支链、饱和或不 饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，C00H, 0H, F, Cl, Br, I，NH2，禾P NO2。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、 任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，0H, F，Cl，Br, I， 和 NH2。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R4是H或1-10个碳的直链或支链、饱和 或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，C00H, 0H, F, Cl, Br, I，NH2, SH, SO3H，和 N02。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、 任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，0H, F，Cl，Br, I， 和 NH2。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5是H或1-10个碳的直链或支链、饱和 或不饱和、任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，C00H, 0H, F, Cl, Br, I，NH2, SO3H,和 N02。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R5是H或1-4个碳的直链或支链、饱和的、 任选取代的烷基基团，其中任选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，0H, F，Cl，Br, I， 和 NH2。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中X是N。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中Y是0。
18.权利要求2-17中任一项的化合物，其中Z是任选取代的Bu，Pr,Et，或Me，其中任 选的取代基选自以下中的一种或多种氧代，0H，F，Cl，Br，和I。
19.权利要求2-17中任一项的化合物，其中Z是任选取代的Bu，Pr,Et，或Me，其中任 选的取代基选自以下中的一种或多种F，Cl，Br，和I。
20.式(C)的化合物
21.式(D)的化合物
22.式(E)的化合物
23.化合物或其盐，选自以下中的一种或多种
24.化合物或其盐，选自以下中的一种或多种
25. —种调节AR活性的方法，所述方法包括向哺乳动物细胞施用具有式A结构的化
26.—种或多种权利要求1-25中所述的化合物在调节雄激素受体(AR)活性中的应用。
27.—种或多种权利要求1-25中所述的化合物在制备用于调节雄激素受体(AR)活性 的药物中的应用。
28.—种或多种权利要求1-25中所述的化合物，用于调节雄激素受体(AR)活性。
29.药物组合物，其包含根据权利要求1-25中所述的任一种化合物和药用赋形剂。
30.一种制备式(K)的化合物的方法
31.根据权利要求30所述的方法，该方法进一步包括 以任意顺序，将式(R)的化合物
32.根据权利要求30或31所述的方法，该方法进一步包括将式(P)的化合物
33.根据权利要求32所述的方法，该方法进一步包括将式(0)的化合物
34.根据权利要求33所述的方法，该方法进一步包括将式(M)的化合物
35.根据权利要求34所述的方法，该方法进一步包括将式(L)的化合物
36.式(F)的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
37.权利要求36所述的应用，其中Rki和R11各自独立地是H或未取代的C1,烷基。
38.权利要求36或37所述的应用，其中R12 是-CH2-CH(CH3)CH3 ；-CH2-CH (CR183) CH3 ；-CH2-CH (CHR182) CH3 ；-CH2-CH(CH2Ris) CH3 ；-CH2-CH (CR183) CH2R18 ；-CH2-CH (CHR182) CH2R18 ；-CH2-CH (CH2R18) CH2R18 ；-CH2-CH (CR183) CHR182 ；-CH2-CH (CHR182) CHR182 ；-CH2-CH (CH2R18) CHR182 ；-CH2-CH (CR183) CR183 ；-CH2-CH (CHR182) CR183 ；-CH2-CH (CH2R18) CR183 ；-CH (CH3) CH3 ；-CH (CR183) CH3 ；-CH (CHR182) CH3 ；-CH (CH2R18) CH3 ；-CH (CR183) CH2R18 ；-CH (CHR182) CH2R18 ；-CH (CH2R18) CH2R18 ；-CH (CR183) CHR182 ；-CH (CHR182) CHR182 ；-CH (CH2R18) CHR182 ；-CH (CR183) CR183 ；-CH (CHR182) CR183 ；-CH (CH2R18) CR183 ；-CH (CH3)-CH (CH3) CH3 ；-CH (CH3) -CH(CR183) CH3 ；-CH (CH3) -CH(CHR182) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CH2R18) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CR183) CH2R18 ；-CH (CH3) -CH (CHR182) CH2R18 ；-CH (CH3) -CH (CH2R18) CH2R18 ；-CH (CH3) -CH (CR183) CHR182 ；-CH (CH3) -CH (CHR182) CHR182 ；-CH (CH3) -CH(CH2Ris) CHR182 ；-CH (CH3) -CH(CR183) CR183 ；-CH (CH3)-CH (CHR182) CR183 ； 或-CH(CH3)-CH(CH2R18) CR183,其中 Rw 是 F，Cl，Br 或 I ；且R13 是-CH2-CH(CH3) CH3 ；-CH2-CH (CR193) CH3 ；-CH2-CH (CHR192) CH3 ；-CH2-CH (CH2R19) CH3 ；-CH2-CH (CR193) CH2R19 ；-CH2-CH (CHR192) CH2R19 ；-CH2-CH (CH2R19) CH2R19 ；-CH2-CH (CR193) CHR192 ；-CH2-CH (CHR192) CHR192 ；-CH2-CH (CH2R19) CHR192 ；-CH2-CH (CR193) CR193 ；-CH2-CH (CHR192) CR193 ；-CH2-CH (CH2R19) CR193 ；-CH (CH3) CH3 ；-CH (CR193) CH3 ；-CH (CHR192) CH3 ；-CH (CH2R19) CH3 ；-CH (CR193) CH2R19 ；-CH (CHR192) CH2R19 ；-CH (CH2R19) CH2R19 ；-CH (CR193) CHR192 ；-CH (CHR192) CHR192 ；-CH (CH2R19) CHR192 ；-CH (CR193) CR193 ；-CH (CHR192) CR193 ；-CH (CH2R19) CR193 ；-CH (CH3) -CH (CH3) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CR193) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CHR192) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CH2R19) CH3 ；-CH (CH3) -CH (CR193) CH2R19 ；-CH (CH3) -CH (CHR192) CH2R19 ；-CH (CH3) -CH (CH2R19) CH2R19 ；-CH (CH3) -CH (CR193) CHR192 ；-CH (CH3) -CH (CHR192) CHR192 ；-CH (CH3) -CH (CH2R19) CHR192 ；-CH (CH3) -CH(CR193) CR193 ；-CH (CH3)-CH (CHR192) CR193 ； 或-CH(CH3)-CH(CH2R19)CR193,其中 R19 是 F，Cl，Br 或 I。
39.下式的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
40.下式的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
41.下式的化合物或其药用盐在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，Me、 夕丨丨丨,,. 从》0IvleCliC乂MeCl,MeCl2M MeCfγ丨 N. Jd^^ raci2N .、"…，、Me Me或Meijle‘11、....,nV0\ eΓHCl2Me
42.根据权利要求36-41中任一项所述的应用，其中所述AR活性的调节是在人细胞中。
43.根据权利要求36-42中任一项所述的应用，其中所述AR活性的调节是用于抑制AR N-末端结构域(NTD)活性。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的应用，其中所述AR活性的调节是用于预防或 治疗前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性 早熟，或年龄相关的黄斑变性。
45.根据权利要求44所述的应用，其中所述AR活性的调节是用于预防或治疗前列腺癌。
46.根据权利要求45所述的应用，其中所述前列腺癌是非雄激素依赖型前列腺癌。
47.根据权利要求45所述的应用，其中所述前列腺癌是雄激素依赖型前列腺癌。
全文摘要
本发明提供具有式A结构的化合物。提供了这些化合物用于治疗各种适应证(包括前列腺癌)的应用和涉及这些化合物的治疗方法。还提供了具有式F结构的化合物用于治疗各种适应证(包括前列腺癌)的应用和涉及这些化合物的治疗方法。
文档编号C07D207/38GK102131775SQ200980132751
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月24日 优先权日2008年8月22日
发明者严鲁平, 戴维·E·威廉姆斯, 王军, 玛丽安娜·D·萨达尔, 纳斯林·R·穆基, 迈克·勒布朗, 雷蒙德·J·安德森 申请人:不列颠哥伦比亚癌症局分支机构, 英属哥伦比亚大学