抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合化合物的制作方法

专利名称：抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗香草素受体活性引起或加剧的疾病的式(I) 化合物、包含式(I)化合物的药用组合物。本发明化合物可用于治疗疼 痛、膀胱过度活动症、或尿失禁。
背景技术：
伤害感受器是被许多有害刺激(包括化学、机械、热和质子(pH〈6) 感觉)激活的初级感觉传入(C和AS纤维)神经元。亲脂性香草素(辣椒 素)通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为VR1)激活初级感觉纤维。 皮内给予辣椒素的特征是最初产生灼热感，然后是持续的痛觉缺失。
椒素诱导性脱敏作用介导。因而，辣椒素的持久抗伤害效应促进临床 上使用辣椒素类似物作为止痛药。此外，辣才权素受体拮抗剂capsazepine 可以减少动物才莫型中炎症诱导性痛觉过l文。VR1受体还位于感觉传 入，它促使膀胱活动。已证实将辣椒素或resiniferatoxin注射到膀胱后， 可改善失禁症状。
VR1受体被称为有害刺激的"多型信号探测器"，因为它可被多种方式激活。受体通道被辣椒素和其它香草素激活，由此归为配体门
离子通道。辣椒素的VR1受体激活作用可以被竟争性的VR1受体拮 抗剂capsazepine阻断。受体通道还可被质子激活。在弱酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对VR1受体的亲和力增加，而在pH〈6时，直接激活 所述通道。另外，当细胞膜温度达到43。C时，受体通道打开。因此在 没有配体下，热可以直接控制通道的开启。辣椒素类似物capsazepine 是辣椒素的竟争性拮抗剂，它阻断所述通道响应辣椒素、酸或热的激 活作用。
所述通道是非特异性阳离子导体。细胞外的钠和辆均通过通道孔 进入，导致细胞膜去极化。这种去极化作用增加了神经元兴奋性，导 致动作电位点燃，有害神经脉沖传递到脊髓。此外，外周末端的去极 化可能导致释放炎性肽(例如P物质和CGRP)，从而增强组织的外周 致敏作用。
最近，两个研究小组报告了缺少VR1受体(VR1 (-A))的"敲出" 小鼠的产生方法。使用这些小鼠进行感觉神经元(背根神经节)的电生 理学研究，显示其对包括辣椒素、热和pH降低的有害刺激明显没有 反应。这些小鼠没有显示出任何明显的行为障碍症状，并且与野生型 小鼠相比，对急性无害的热刺激和机械刺激的响应也没有差别。VR1 (-A)小鼠对神经损伤诱导性机械或热的伤害感受的敏感性没有降低。 但是，VR1敲出小鼠对皮下辣椒素、酷热(50-55r)的有害影响不敏感， 并且在皮内给予角叉菜胶后没有形成热痛觉过敏。
本发明化合物是新型VR1拮抗剂，可用于治疗疼痛、膀胱过度 活动症或尿失禁。

发明内容
本发明公开了新型化合物、z使用这些化合物抑制哺乳动物VR1 受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含这些化合物的药用组合 物以及制备这些化合物的方法。更具体地讲，本发明涉及下式(I)化合 物或其药学上可"J妄受的盐或前体药物
9<formula>formula see original document page 10</formula> —-不存在或为单键； X!为N或CI^;
乂2为N或CR2; Xs为N、 NR3或CR3; X4为化学键、N或CR4; X5为N或C;
前提条件是至少X!、 X2、 X3和X4之一为N; Z!为O、 NH或S; Z2为化学键、NH或O; An选自以下基团
<formula>formula see original document page 10</formula>
R!、 R3、 R5、 Re和R7各自独立选自氲、烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、 氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、曱酰基、甲酰基烷基、卣代 烷氧基、卣代烷基、卤代烷硫基、由素、羟基、羟基烷基、巯基、巯 基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RB0(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZaZbN)坑基、(ZAZBN)羰基、(ZAZsN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；
R2和R4各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧
基烷基、烷氧基羰基、烷氧基叛基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、M 烷基、环烷基、环烷基烷基、曱酰基、曱酰基烷基、由代烷氧基、面 代烷基、由代烷硫基、面素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝
基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RbO(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZaZbN)坑基、(ZAZsN)烷基羰基、(ZaZbN)叛基、(ZAZBN)羰基烷基、 (ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(=NH)- 、 (ZAZBN)C(=NCN)NH-和 (ZAZBN)C(=NH)NH-; R&为氢或烷基；
Rsb不存在或为氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基 氧基、烷基磺酰氧基、卣素或羟基；
R9、 R1()、 Ru和1112各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷 基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷tt、卤代烷基、 卤代烷硫基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷 基、硝基、(CF3)2(HO)C- 、 RB(SO)2RAN- 、 RaO(SO)2- 、 RbO(SO)2- 、 ZAZBN-、 (ZAZsN)烷基、(ZaZbN)叛基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其
中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷
基，前提条件是至少R9、 Ru)、 Rn或Ru之一不是氢，或者Ru)和Rn 与它们连接的原子一起构成环烷基、环烯基或杂环；
Rn选自氬、烷基、芳基、杂芳基和卣素；
IU为氢或烷基；
RB为烷基、芳基或芳基烷基；
前提条件是当Xs为N时，Rsb不存在。


本发明将就附图作进一步介绍，其中
图1显示实施例13A的化合物的差示扫描量热法(DSC)测试结果。
图2显示实施例13A的化合物的X射线衍射(XRD)测试结果。
图3显示实施例13B的化合物的DSC测试结果。
图4显示实施例13B的化合物的XRD测试结果。
图5显示实施例13C的化合物的DSC测试结果。
图6显示实施例13C的化合物的XRD测试结果。
图7显示实施例13D的化合物的DSC测试结果。
图8显示实施例13D的化合物的XRD测试结果。
具体实施方案
(1)实施方案
在主要实施方案中，公开了下式(I)化合物或其药学上可接受的盐 或前体药物
—不存在或为单^:;
&为N或CRs 乂2为N或CR2; X3为N、 NR3或CR3; X4为化学4建、N或CR4; Xs为N或C;
12前提条件是至少X。 X2
Z,为O、 NH或S; Z2为化学键、NH或O; Ar,选自以下基团
乂3和父4之一为N;
IV R3、 R5、 &和117各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基 烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷 基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、 巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RbO(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZAZsN)烷基、(ZaZbN)叛基、(2^^)羰基烷基 和(ZAZeN)磺酰基；
112和114各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰 基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、曱酰基烷基、卣代烷氧 基、卣代烷基、卣代烷硫基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基 烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RA0(SO)2-、 RB0(SO)2-、
zaZbN-、 (ZAZsN)烷基、(zAzBN^^^a_&、 (ZaZbN)疑基、(zazbn;^
基烷基、(ZaZbN)磧醜基、(ZaZbN)C(=NH)-、 (ZaZbN)C(-NCN)NH-和 (ZAZBN)C(=NH)NH-; R^为氢或夂克基；
R能不存在或为氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基 氧基、烷基磺酰M、卣素或羟基；R9、 R1Q、 Ru和R^各自独立选自氬、烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、 羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卣代烷氧基、 卤代烷基、卣代烷硫基、卣素、杂芳基、杂环、羟基、羟基烷基、 巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RA0(SO)2-、 RB0(SO)2-、 ZAZBN-、 (Z八ZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(2八2^^)羰基烷基 和(Z^BN)磺酰基，其中Z八和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、 曱酰基、芳基或芳基烷基，前提条件是至少&、 R1D、 Ru或R^之一 不是氢，或者R,。和Ru与它们连接的原子一起构成环烷基、环烯基 或杂环；
1113选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卣素；
R八为氢或夂克基；
RB为烷基、芳基或芳基烷基；
前提条件是当X;为N时，R^b不存在。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中— -为单键；^为CRi; 乂2为012; 乂4为014; X3和X5为N; Z,为0; Z2为丽；Ai^选自以下基团
'10
、R"' XT"R",和\人入一
Rt2 ， Ri2 R12
则 0V) (V)
R8b不存在；Rl、 R2、尺4、 &5、 &、尺7、 R8a、 ^9、 RlO、 Rll、 R!2和Rl3
为式oo中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--为单键；X,为CRj X2为CR^ 乂4为CR4; X3和X;为N; Za为O; 4为NH; A^为<formula>formula see original document page 15</formula>
R!、 R4、 R5、 R6、 R7和R^为氢；R化不存在；R2、 R9、 R10、 Rir R12 和Ru为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中— -为单键；X,为CRp' 乂2为012; 乂4为014; X3和X5为N; ^为O; Z2为NH; Ar,为
Rr R4、 R5、 R6、 117和1^为氢；至少R9、 R1()、 Ru和R^之一独立 选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、面素、卣代烷 基、面代烷氧基和杂环；112为氢或烷基；R化不存在；112和1113为式(1) 中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--为单键；X!为CIV， 乂2为012; 乂4为CR4; 乂3和乂5为化Z！为0; Z2为NH; Ai^为
Rr R4、 R5、 &、 R7和R^为氢；至少R9、 R1()、 Rn和R^之一独立 选自烷基、面素和卣代烷基；112为氢或烷基；R幼不存在；R2和R13 为式(I)中的定义。在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--为单键；X,为CR^; 乂2为CR2; 乂4为CR4; 乂3和父5为化Z！为0; Z2为NH; A^为
(IV) (V)
R" R4、 R5、 &、 117和118&为氢；R化不存在；R2和R13为式(I)中的定 义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中-画为单键；X,为CR!; 乂2为012; X4为CR4; X3和X5为N; 为O; Z2为NH; Ai^为
Rr R4、 R5、 &、 R7和R^为氢；至少&、 R1()、 Ru和R^之一独立 选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卣素、卣代烷 基、卤代烷氧基和杂环；112为氢或烷基；R化不存在；R13为式(I)中 S々定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--为单键；Xi为CR^; 乂2为CR2; 乂4为CR4; Xg和Xs为N; ^为0; Z2为NH; Afi为
R。 R4、 R5、 Re、 R7和R^为氢；至少R9、 R1()、 Ru和R^之一独立选自烷基、卤素和卤代烷基；R^为氢或烷基；R&不存在；1113为式(1) 中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--不存在；X!为CRi; 乂2为化乂3为NR3; 乂4为化学键；Xs为N; ^ 为0; Z2为NH; Ai^选自以下基团
R化不存在；R!、 R3、 R5、 Re、 R7、 R8a、 &、 R10、 R"、 R12和R13为 式(l)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中— -不存在；^为CRj 乂2为化又3为服3; 乂4为化学键；Xs为N; Zt 为0; Z2为NH; Ai^选自以下基团
Ri选自氢、烷基、卤素和羟基烷基；R3、 R5、 Re、 R7和R"为氢；R8b 不存在；IV R1Q、 R 、 1112和1113为式(1)中的定义。 、
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--不存在；Xi为CRi; 乂2为N;父3为服3; 乂4为化学键；Xs为N; Zi 为0; Z2为NH; Ai^选自以下基团<formula>formula see original document page 17</formula>Ri选自氢、烷基和羟基烷基；R3、 R5、 &、 R7和R^为氢；至少R9、 R1()、 Ru和1112之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰 基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷M和杂环；11813不存在；1113为式 (I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中— -不存在；X!为CR,; 乂2为化乂3为服3;又4为化学键；X;为N; Z, 为0; Z2为NH; A^选自以下基团
R,选自氢、烷基和羟基烷基；R3、 R5、 R6、 R7和R"为氢；至少R9、 RI()、 Ru和1112之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、 离素、卣代烷基和卣代烷氧基；R能不存在；1113为式(1)中的定义。
在本发明另 一个实施方案中，本文公开了式(I)化合物的无定形 形式。
在本发明另 一个实施方案中，本文公开了式(I)化合物的盐形式。 在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中—
-不存在；X,为CR,;又2为N; 乂3为服3; 乂4为化学键；X;为N; Zj
为O; Z2为NH; Ai^选自以下基团
!^选自氢、烷基和羟基烷基；&选自烷氧基羰基、烷基和烷基羰基; R5、 Rg、 117和118&为氢；至少119、 R1Q、 Ru和&2之一独立选自烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、M烷基、卣素、卣代烷基和卤代烷氧基；R8t 不存在；R。为式(I)中的定义。
18在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--不存在；X,为CRj X2为N; 乂3为舰3; 乂4为化学键；乂5为N; Z
为O; Z2》NH; Ai^选自以下基团
R;选自氢、烷基和羟基烷基；R3、 R5、 Re、 R7和R化为氢；至少R9、 R1Q、 Ru和R^之一为杂环；R能不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--不存在；X,为CR^; 乂2为N; 乂3为肌3; 乂4为化学键；乂5为N; ^ 为O; Z2为NH; A^选自以下基团
Rt选自氢、烷基和羟基烷基；R3、 R5、 &、 R7和R化为氢；至少&、 R1Q、 Ru和R。之一选自以下基团氮杂二环辛基、氮杂二环庚基、 异喹啉基、吗啉基、氧氮杂庚烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、 哌溱基或六氢-lH-氮杂庚因基；R化不存在；Rl3为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--不存在；X!为CR,; 乂2为化乂3为服3; 乂4为化学键；X;为N; Z！ 为O; Z:为NH; A^选自以下基团Ri选自氩、烷基和羟基烷基；R;选自烷氧基羰基和烷基羰基；R5、 Rg、 R7和R^为氢；至少&、 R1()、 R15和R12之一选自以下基团氮杂二 环辛基、氮杂二环庚基、异喹啉基、吗啉基、氧氮杂庚烷基、哌啶 基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基或六氢-lH-氮杂庚因基；R能不存在； Ru为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中--不存在；X,为CR,; 乂2为化乂3为顺3; 乂4为化学4建；Xs为N; Z！ 为0; Z2为NH; Ar,选自以下基团
R,选自氢、烷基和羟基烷基；R3、 R5、 R6、 R7和R化为氢；至少R9、 R1Q、 Ru和R^之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、 卤素、囟代烷基、卤代烷氧基和杂环；R化不存在；&3为式(1)中的定 义。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1 治疗疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药 学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1 治疗疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药 学上可接受的盐或前体药—物。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1 治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化 合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1 治疗尿失禁的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐或前体药物。本发明另 一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1 治疗炎性热痛觉过敏的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化 合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(VI)的化合物的方
法，
(VI)
其中&为氢或烷基，该方法包括以下所有步骤
(a)将2-烷基取代的3-硝基-苯胺(VIa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处 理，得到式(VIb)化合物
(b)将式(VIb)化合物用氯甲酸烷基酯和碱处理，得到式(VIc)化
合物
(c)将式(VIc)化合物用氢气和钯碳在溶剂(例如甲醇)中处理，得 到式(VId;)化合物
^02 R.烷基
(VId)f o
(d)将式(VId)化合物用式(VIe)化合物在溶剂(例如乙腈)中处理， 得到式(VI)化合物
烷基
烷基
o
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(VI)的化合物的方 法，在步骤(b)中使用氯曱酸甲酯和碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳_7_烯)，然后进行步骤(c)和(d)，得到式(VI)化合物。
本发明另 一个实施方案公开了制备具有结构式(vn)的化合物的
方法，
h2n r12 CVII)
其中Rg、 R1Q、 Rn和R^为式(I)中的定义，该方法包括以下所有步骤 (a)将3-氯丙酰氯用三氯化铝在二氯甲烷中处理，然后加入取代 的苯(VIIa)，其中IV R10、 Rn和Ru为式(I)中的定义，得到式(VIIb) 化合物<formula>formula see original document page 23</formula>
(b)将式(viib)化合物用浓硫酸处理，得到式(vnc)化合物 <formula>formula see original document page 23</formula>
(c)在酸(例如三氟乙酸或对甲苯石黄酸)存在或不存在下，将式 (VIIc)化合物、式(VIId)化合物和甲苯(或类似溶剂)在配备Dean-Stark 脱水装置的烧瓶中加热，直到收集到基于初始原料的约等摩尔量的 水后，在约O"C或0。C以下将混合物加入硼氬化钠的乙醇溶液，随后 搅拌约3h或更长时间，直到式(VIIc)化合物耗尽，接着緩慢加入水， 然后用乙酸乙酯萃取，得到式(VIIe)化合物，任选在提纯后用于步骤(d) <formula>formula see original document page 23</formula>(d)在酸存在下，将式(VIIe)化合物用约40 psi的氢气以及约 20%钯碳在溶剂中处理，得到式(VII)化合物，任选将其提纯
<formula>formula see original document page 23</formula>在本发明另一个实施方案中，在步骤(C)中用氢气、钯碳或柏碳 以及诸如甲醇的溶剂替代硼氢化钠和乙醇，然后进行步骤(d)，将获
得式(vn)化合物。
在本发明另一个实施方案中，制备具有结构式(VII)的化合物的
方法在步骤(d)中使用甲醇作为容剂，得到式(vn)化合物。
在本发明另一个实施方案中，制备具有结构式(vn)的化合物的 方法在步骤(d)中使用溶剂(包括舍p/。乙酸的曱醇水溶液)，得到式(vn) 化合物。
在本发明另一个实施方案中，制备具有结构式(VII)的化合物的 方法在步骤(d)中使用含6。/。乙酸的甲醇，得到式(vn)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(VII)化合物的方法， 其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(VIIe)
化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(vn)化合物的方法，
其中在步骤(d)之前，通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(VIIe)
化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(vn)化合物的方法， 其中通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(vn)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(vn)化合物的方法， 其中通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一 步提纯式(vn)化合物。
本发明另 一个实施方案中，公开了制备具有结构式(vni)的化合 物的方法，
其中R,为氮或烷基，Rg、 R1()、 Ru和R,2为式(I)中的定义，该方法包括以下所有步骤:
(a)将式(VI)化合物用式(VII)化合物处理，得到式(VIIIa)化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
(b)将式(VIIIa)化合物用氢氧化钠或氢氧化钾在曱醇中处理，得
到式(vni)化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
本发明另 一个实施方案中，公开了在制备式(VIII)化合物的方法
中式(vi)化合物的用途，式(vm)化合物是代表性式(i)化合物。
本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(vm)化合物的方法
中式(vi)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(i)
化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型i治疗疾病，所述治疗 包括给予治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或前体药 物。
本发明另 一个实施方案中，公开了在制备式(vm)化合物的方法 中式(vi)化合物的用途，式(vin)化合物是代表性式(i)化合物，式(i) 化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的 式(i)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另 一个实施方案中，公开了在制备式(vm)化合物的方法 中式(vn)化合物的用途，式(vni)化合物是代表性式(i)化合物。本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(vm)化合物的方法 中式(vn)化合物的用途，式(vni)化合物是代表性式(i)化合物，式(i) 化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型i治疗疾病，所述治疗 包括给予治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或前体药 物。
本发明另 一个实施方案中，公开了在制备式(vm)化合物的方法 中式(vn)化合物的用途，式(vni)化合物是代表性式(i)化合物，式(i) 化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的 式(i)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(ix)的化合物的方
法，
(K)
该方法包括以下所有步骤
(a)将2-曱基-3-硝基-苯胺(IXa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得 到式(IXb)化合物
(b)将式(IXb)化合物用氯甲酸甲酯和碱(例如1,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7_烯)处理，得到式(IXc)化合物
、"(C)将式(IXC)化合物用氢气和钯碳在溶剂(例如甲醇)中处理，得
到式(IXd)化合物
NO，
NH，
(DCc) o"^cZ
(d)将式(IXd)化合物用式(IXe)化合物在溶剂(例如乙腈)中处理， 得到式(DQ化合物
。0
NH,
P o 9 . 义
,N-0 O-N
(IXd)0^-0 O , O (K) 0- 。
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(X)的化合物的方
法，
(X)
该方法包括以下所有步骤
(a)将3-氯丙酰氯用三氯化铝在二氯甲烷中处理，然后加入叔丁 基苯(Xa)，得到式(Xb)化合物(Xb) (Xc) ;
(c)在酸(例如三氟乙酸或对甲苯磺酸)存在或不存在下，将式(Xc) 化合物、式(Xd)化合物和甲苯在配备Dean-Stark脱水装置的烧瓶中加 热，在约O'C将混合物加入硼氢化钠的乙醇溶液，随后搅拌，接着緩 慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，得到式(Xe)化合物，任选在提纯后 用于步骤(d)
(d)在酸存在或不存在下，—夸式(Xe)化合物用40 psi的氢气以及 约5-20%把碳在溶剂中处理，得到式(X)化合物，任选将其提纯
本发明另一个实施方案中，在步骤(c)中用氢气、钯^^或铂碳和诸如曱醇的溶剂替代硼氢化钠和乙醇，然后进行步骤(d),得到式(X) 化合物。
在另一个实施方案中，制备具有结构式(X)的化合物的方法在步 骤(d)中使用甲醇作为溶剂，得到式(X)化合物。
在又一个实施方案中，制备具有结构式(X)的化合物的方法在步
骤(d)中使用溶剂(包括含1%乙酸的曱醇水溶液)，得到式(X)化合物。 在另一个实施方案中，制备具有结构式(X)的化合物的方法在步
骤(d)中使用含6。/o乙酸的曱醇，得到式(X)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法，
其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(Xe)
化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法， 其中在步骤(d)之前，通过制备曱苯^t酸盐和再结晶进一步提纯式(Xe) 化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法， 其中通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(X)化合物。
在本发明另 一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法， 其中通过制备曱苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(X)化合物。
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(XI)的化合物的方
法，
<formula>formula see original document page 29</formula>(XI)
该方法包括以下所有步骤
(a)将式(IX)化合物用式(X)化合物处理，得到式(XIa)化合物
尺(b)将式(XIa)化合物用氢氧化钠在甲醇中处理，得到式(XI)化合
物
本发明另一个实施方案涉及在制备式(I)化合物的方法中式(IX)化 合物的用途。
本发明另 一个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(IX) 化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通 过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治 疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另 一个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(IX) 化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用 于治疗哺乳动物疼痛，所述治疔包括给予治疗有效量的式(I)化合物 或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另 一个实施方案涉及在制备式(I)化合物的方法中式(X)化 合物的用途。
本发明另一个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(X) 化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通 过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治 疗有效量的式(I)化合物或其药学上可^I妄受的盐或前体药物。
人
人本发明另 一 个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(X)
化合物的用途，式(xi)化合物是代表性式oo化合物，式(i)化合物可用 于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(i)化合物 或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明还提供包含本发明^匕合物的药用组合物。包含本发明化 合物的药用组合物可以与一种或多种药学上可接受的无毒载体一起 配制。
口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、 软膏剂或滴剂)、含服，或者作为口喷雾剂或鼻喷雾剂给药。
可以用作药学上可接受载体材料的部分例子包括糖，例如乳糖、
葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍 生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄 蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油， 例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油； 二元醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩 冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水； 林格氏溶液；乙醇、磷酸盐緩冲液，以及其它无毒相容的润滑剂， 例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁，以及着色剂、防粘剂、涂层剂、甜 味剂、调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧剂也可根据配方设计者的判 断加入组合物中。
胃肠外注射用本发明药用组合物包括药学上可接受^无菌水性 或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂以及在临用前重构为无菌 注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性或非水性载体、稀释剂、 溶剂或溶i某的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙 二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)以及它 们的合适混合物。可以通过例如以下方式维持合适的流动性使用 包被材料(例如卵磷脂)、在为分散体情况下保持必需的粒径、以及使用表面活性剂。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和 分散剂。可以加入各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯曱酸酯、氯 代丁醇、苯酚、山梨酸等)防止《敎生物的作用。还可能需要包括等渗 剂，例如糖类、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收作用的试剂(例如 单硬脂酸铝和明胶)获得延长吸收的注射药用剂型。
在某些情况下，为了延长药物的效力，需要减缓皮下或肌内注 射药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的悬 浮液实现。这样，药物的吸收速率耳又决于其溶解速率，而溶解速率 又取决于晶体尺寸和晶形。或者，使药物溶于或悬浮于油类溶媒， 从而实现胃肠外给予的药物剂型的延迟吸收。
用可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)形成药物的微胶 嚢基质，从而制备注射用贮库剂型。根据药物与聚合物的比例以及 所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降
解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将药物包封在与身体组 织相容的脂质体或微乳剂，也可以制备贮库注射制剂。
注射制剂可以通过例如以下方式灭菌通过细菌过滤器过滤， 或者在无菌固体组合物中加入灭菌剂，这些组合物可以在临用前溶 于或分散于无菌水或其它无菌注射介质。
口服固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在这样 的剂型中，活性化合物可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂 或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钓和/或a)填充剂或增补剂，例 如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧 基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶； c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、 木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡； f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸 甘油酯；h)吸收剂，例如高呤土和膨润土； i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸4丐、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠以及它们的混 合物。在为胶嚢剂、片剂和丸剂时，制剂中还可包含緩冲剂。
相似类型的固体成分还可以用作软质和硬质填充明胶胶嚢剂的 填充剂，使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等载体。
片剂、糖衣丸、胶嚢剂、丸剂和粒剂的固体剂型可以包括包衣 和外壳，例如肠包衣和药学配制领域公知的其它包衣。它们任选包 含遮光剂，还可以为这样的组合物任选以延迟方式，只在或优选 在肠道的某部分释放活性成分。可以使用的包埋成分的例子包括聚 合物质和蜡。
活性化合物还可以为微嚢化形式，如果适合，可包含一种或多 种上述载体。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖 浆剂和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域通常使 用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、
异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、卡基醇、苯甲酸千基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油类(尤其是棉子油、花生油、玉米油、胚 芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山 梨聚糖的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、 乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
除活性化合物外，混悬剂还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异 十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、水合氧 化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、西黄蓍月交以及它们 的混合物。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可以将本发明化合物与 合适的无刺激载体或载体混合制备栓剂，所述载体为例如可可脂、 聚乙二醇或栓剂蜡，它们在常温为固体，而在体温为液体，因此在 直肠或阴道熔化，释放出活性化合物。
33本发明化合物还可以脂质体形式给药。正如本领域已知那样， 脂质体通常用磷脂或其它脂类物质获得。脂质体由单层或多层水合 液晶形成，它分散于水性介质。可以使用能够形成脂质体的任何生 理上可接受的、可代谢的无毒脂类。除本发明化合物以外，本发明 脂质体形式的组合物还可以包舍稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选 的脂类是单独或 一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷
脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott主编， Methods in Cell Biology，第XIV巻,Academic Press， New York, N.Y. (1976), p.33以及以下所述的。
本发明化合物局部给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸 入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的栽体以及任
何需要的防腐剂、緩沖剂或发射剂混合。眼部制剂、眼用软膏剂、 散剂和溶液剂也属于本发明范围。
本发明药用组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便 在特定患者、组合物以及给药模式下获得有效实现所需治疗反应的 活性化合物剂量。所选剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药 途径、所治疗疾病的严重程度、患者的疾病以及患者以前的病史。
在以上或其它治疗方法中j吏用时， 一种治疗有效量的本发明化 合物可以其纯净形式使用，或者以药学上可接受的盐、酯或前体药 物形式(存在这样的形式时)使用。但是，应当理解的是本发明化合物 和组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。 对于任何特定患者的具体治疗有效量一争取决于各种因素，包括所治 疗疾病、疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组 合物；患者的年龄、体重、 一般健康状况、性别和饮食；给药时间、 给药途径、以及所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所 用具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因 素。
本发明化合物可以使用其衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如S.M. Berge等详 细介绍的药学上可才妄受的盐(丄Pharmaceutical Sciences, Vol.66 p.l 以及以下所述的，1977)。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和 提纯步骤在原位制备，或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应 而单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于苯磺酸盐、硫酸氢盐、 氯苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、^琉氰酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸 盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、 2-M酸盐、硫酸盐和对甲苯磺酸盐。例如，可用于形成药学上可接 受的酸加成盐的酸包括诸如盐酸、氢溴酸和硫酸的无机酸。
碱性加成盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯步骤在原位 制备，通过含羧酸部分与合适的碱反应，所述碱包括但不限于药学 上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨水 或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱 金属或碱土金属的阳离子，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和 铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、曱 胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于制备碱加 成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、 哌嗪等。
本发明包括通过合成方法或者前体药物的体内生物转化形成的 式I化合物。本发明前体药物可以在体内快速转化(通过例如血液中
水解)为式(I)化合物。
本发明化合物可能以非溶剂化物以及溶剂化物(包括水合物，例 如半水合物)形式存在。用于本发明时，与药学上可接受的溶剂(尤其 是水和乙醇)的溶剂合物形式通常等价于非溶剂化物形式。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量可以为约0.01至 约100 mg/kg/天。对于口服给药，更优选的剂量可以是约0.1至约 25mg/kg/天。如果需要，有效日剂量可以分为多个分剂量给药；因此，单一剂量组合物可以包含构成日剂量的剂量或其分剂量。 (2)术语定义
以下术语在整个说明书和所附权利要求书中具有下面的含义
本文使用的术语"烯基"是指直链或支链烃，其中含2-10个碳 以及至少 一个通过脱去两个氢形成的碳碳双键。烯基的代表性例子 包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊 烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文使用的术语"烷氧基"是指此通过氧原子连接到母体分子 的此处定义的烷基。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙 氣基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氣基、戊氧基和己氡基。
本文使用的术语"烷氧基烷氧基"是指通过此处定义的烷氧基 连接到母体分子的此处定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性例子 包括但不限于甲氧基曱氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。
本文使用的术语"烷氧基烷基，，是指通过此处定义的烷基连接 到母体分子的此处定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但 不限于叔丁氧基甲基、2-乙tt乙基、2-曱M^乙基和甲氧基甲基。
本文使用的术语"烷氧基羰基"是指通过此处定义的羰基连接 到母体分子的此处定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性例子包括但 不限于甲M羰基、乙氧基羰基和叔丁tt羰基。
本文使用的术语"烷氧基羰基烷基"是指通过此处定义的烷基 连接到母体分子—的此处定义的-烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表 性例子包括但不限于3-甲氣基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔 丁氧基羰基乙基。
本文使用的术语"烷基"是指1-10碳原子的直链或支链烃。烷基 的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲 基己基、2,2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文使用的术语"烷基羰基"是指通过此处定义的羰基连接到 母体分子的此处定义的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于
乙酰基、l-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文使用的术语"烷基羰基烷基"是指通过此处定义的烷基连接 到母体分子的此处定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性例子包
括但不限于2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧 代戊基。
本文使用的术语"烷基羰基氧基"是指通过氧原子连接到母体分 子的此处定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性例子包括但不限 于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文使用的术语"烷基磺酰基，，是指通过此处定义的磺酰基连接 到母体分子的此处定义的烷基。烷基磺酰基的代表性例子包括但不 限于甲石黄酰基和乙磺酰基。
本文使用的术语"烷硫基"是指通过硫原子连接到母体分子的此 处定义的烷基。烷硫基的代表性例子包括但不限于曱硫基、乙硫基、 叔丁基硫基和己基硫基。
本文使用的术语"炔基"是指直链或支链烃基，其中含2-10个 碳原子以及至少一个碳碳三键。炔基的代表性例子包括但不限于乙 炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文使厨的术语"Ar广是指选自以下的芳基二氢-lH-茚基、1H-茚基、四氢萘基或二氢萘基。A^基团通过任何位置连接到母体分子。 代表性例子包括但不限于2，3-二氢-lH-茚-l-基、2，3-二氢-lH-茚-2-基、 2,3-二氢-lH-茚-4-基、2,3-二氢-lH-茚-5-基、1H-萍-l-基、1H-茚-2-基、 1H-茚-3-基、1H-茚画4-基、1H-茚-5-基、1,2,3,4-四氪画1-萘基、1,2,3,4-四氢-2-萘基、1,2,3,4-四氢-5-萘基、1，2,3,4-四氢-6-萘基、1，2-二氢-1-萘基、1,2-二氢-2-萘基、1,2-二氢-3-萘基、1,2-二氢-4-萘基、1,2-二氢-5-萘基、1,2-二氢-6-萘基、1,2-二氢-7-萘基、1,2-二氢-8-萘基、3，4-二氢萘-l-基和3，4-二氢萘-2-基。
本发明的Ar,可以被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基 取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、 烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰 基烷基、卤代烷氧基、囟代烷基、面代烷硫基、卤素、羟基、羟基 烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 -NRAS(0)2RB、 -S(〇)2ORA、 -S(0)2RB、 -NZAZB、 (NZAZs)烷基、(NZAZB)羰基、(NZaZb)叛基坑基 或(NZ^b)磺酰基，其中ZA和Ze各自独立为氢、烷基、烷基羰基、 甲酰基、芳基或芳基烷基。取代的A^1的代表性例子包括但不限于5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基、 5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-2-基、5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基、(3R)-5-叔丁基-3-甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-基和(3S)-5-叔丁基-3-甲基-2,3-二氬-m-茚-l-基。
本文使用的术语"芳基"是指苯基、或二环-或三环-稠合环系，其 中一个或多个稠合环为苯基。二环稠合环系的例子有稠合此处定义 的环烷基或稠合另一个苯基的苯基。三环稠合环系的例子有稠合此 处定义的环烷基或稠合另一个笨基的二环稠合环系。芳基的代表性 例子包括但不限于蒽基、甘菊环基、芴基、茚基、萘基、苯基和四 氢萘基。
本发明芳基可以被1、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取 代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、 烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、 环烷基、环烷基烷基、乙二氧基、甲酰基、曱酰基烷基、卣代烷氧 基、卣代烷基、卣代烷硫基、卣素、羟基、羟基烷基、亚甲二氧基、 巯基、巯基烷基、硝基、-NZCZD、 (NZcZd)坑基、(NZcZo)羰基、(NZCZD) 羰基烷基、(NZcZ。)磺酰基、-NRAS(0)2RB、 -S(0)2ORA和-S(0)2Ra，其中R^和RB为本文中的定义。
本文使用的术语"芳基烷基"是指通过此处定义的烷基连接到母 体分子的此处定义的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于千
基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文使用的术语"芳氧基"是指通过氧原子连接到母体分子的此 处定义的芳基。芳氧基的代表性例子包括但不限于苯氧基、萘氧基、 3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯絲和3，5-二甲氧基苯絲。
本文使用的术语"芳硫基"是指通过硫原子连接到母体分子的此 处定义的芳基。芳硫基的代表性例子包括但不限于苯硫基、萘-2-基 辟b基和5-苯基己基辟b基。
本文使用的术语"羰基"是指-C(O)-。
本文使用的术语"羧基"是指-CC^H。
本文使用的术语"羧基烷基，，是指通过此处定义的烷基连接到母 体分子的此处定义的羧基。羧基烷基的代表性例子包括但不限于羧 基甲基、2-絲乙基和3-^&丙基。
本文使用的术语"M"是指-CN。
本文使用的术语"氰基烷基"是指通过此处定义的烷基连接到母 体分子的此处定义的氰基。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰 基甲基、2-氰基乙基和3-絲丙基。
本文使用的术语"环烷基"是指3-8个碳原子的饱和单环环系。环 烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛 基。
本文使用的术语"乙二氧基，，是指-0(0^2)20-，其中乙二氧基的氧 原子连接到母体分子的一个碳原子构成5元环，或者乙二氧基的氧 原子连接到母体分子的两个相邻^友原子构成6元环。
本文使用的术语"甲酰基"是指-C(O)H。
本文使用的术语"卤基"或"卤素"是指-Cl、 -Br、 -I或-F。
本文使用的术语"囟代烷氧基，，是指至少一个此处定义的卤素通过此处定义的烷氧基连接到母体分子。卣代烷氧基的代表性例子包
括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氣基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊基氧基 和五氟乙氧基。
本文使用的术语"卣代烷基"是指至少一个此处定义的面素通过 此处定义的烷基连接到母体分子。卣代烷基的代表性例子包括但不 限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文使用的术语"卣代烷疏基，，是指至少一个此处定义的卣素通 过此处定义的烷硫基连接到母体分子。卣代烷硫基的代表性例子包 括但不限于三氟甲硫基。
本文使用的术语"杂环"是指含1-2个独立选自氮、氧和硫的杂 原子的3-8元环。三元环含有0个双键。4-5元环含有0-1个双键。6 元环含有0-2个双键。7-8元环含有0-3个双键。本发明杂环基可以 通过碳原子或氮原子连接母体分子。杂环的代表性例子包括但不限 于氮杂二环[2.2.1]庚烷基、氮杂二环[2.2.1]辛烷基、氮杂环丁烷基、 六氢-lH-氮杂庚因基、六氢吖辛因-(2H)-基、吲唑基、吗啉基、八氢 异喹啉、哌溱基、派啶基、吡"定基、吡咯烷基和硫代吗啉基。
本发明杂环可以被O、 1、 2、 3或4个独立选自以下的取代基取 代烯基、烷氧基、烷氧基烷氡基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、炔基、 芳基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、共友基、氰基、甲酰基、卣代烷 氧基、面代烷基、卣基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、哌啶基和 氧代。
本文使用的术语"羟基"是指-OH。
本文使用的术语"羟基烷基，，是指至少一个此处定义的羟基通过 烷基连接到母体分子。羟基烷基的代表性例子包括但不限于羟基甲 基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文使用的术语"巯基"是指-SH。
本文使用的术语"巯基烷基"是指通过此处定义的烷基连接到母
40体分子的此处定义的巯基。巯基烷基的代表性例子包括但不限于2-
巯基乙基和3-巯基丙基。
本文使用的术语"亚甲二氧基"是指-00^20-，其中亚甲二氧基的 氧原子连接到母体分子的两个相邻碳原子。
本文使用的术语"硝基"是指-NC^
本文使用的术语"-NZ^b"是指Za和Zs两个基团通过氮原子连 接到母体分子。ZA和Ze各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、曱酰基、 芳基和芳基烷基。-NZAZB的代表性例子包括但不限于氨基、曱基氨 基、乙酰基M、千基M、苯基M和乙酰基甲基M。
本文使用的术语"(NZAZe)烷基"是指通过此处定义的烷基连接到 母体分子的此处定义的-NZ八Ze。 (NZaZb)坑基的代表性例子包括但不 限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基和(乙基甲基 氨基)甲基。
本文使用的术语"(NZAZB)羰基，，是指通过此处定义的羰基连接到 母体分子的此处定义的-NZAZB。 (NZaZb)叛基的代表性例子包括但不 限于M羰基、(曱基氨基)R^、 (二曱基氨基)羰基和(乙基甲基^S、) 紘
本文使用的术语"(NZAZe)羰基烷基"是指通过此处定义的烷基连 接到母体分子的此处定义的(NZ^ZB)羰基。(NZAZs)羰基烷基的代表性 例子包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((曱基氨基)羰基)乙基和((二甲 基M)羰基)甲基。
本文使用的术语"(NZAZB)磺酰基"是指通过此处定义的磺酰基连 接到母体分子的此处定义的-NZAZB 。 (NZ^b)磺酰基的代表性例子包 括但不限于氨基磺酰基、(曱基M)磺酰基、(二曱基氨基)磺酰基和(乙 基甲基氨基)磺酰基。
本文使用的术语"-NZcZD"是指Zc和ZD两个基团通过氮原子连 接到母体分子。Ze和ZD各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、曱酰基、 芳基和芳基烷基。-NZCZD的代表性例子包括但不限于氨基、曱基氨基、乙酰基氨基、卡基氨基、苯基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文使用的术语"(NZcZD)烷基"是指通过此处定义的烷基连接到
母体分子的此处定义的-NZcZo。 (NZcZD)烷基的代表性例子包括但不 限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基和(乙基甲基 氨基)甲基。
本文使用的术语"(NZcZD)羰基"是指通过此处定义的羰基连接到 母体分子的此处定义的-NZcZd。 (NZcZd)叛基的代表性例子包括但不 限于M羰基、(甲基M)m、 (二曱基M)羰基和(乙基甲基氨基) 羰基。
本文使用的术语"(NZcZo)羰基烷基"是指通过此处定义的烷基连 接到母体分子的此处定义的(NZ。Zd)氛基。(NZcZD)羰基烷基的代表性 例子包括但不限于(氨基羰基)曱基、2-((曱基M)羰基)乙基和((二甲 基氨基)羰基)甲基。
本文使用的术语"(NZcZD)磺酰基"是指通过此处定义的磺酰基连 接到母体分子的此处定义的-NZCZD。 (NZcZ。)磺酰基的代表性例子包 括但不限于氨基磺酰基、(曱基氨基)磺酰基、(二曱基 0磺酰基和(乙 基曱基M)磺酰基。
本文使用的术语"氧代"是指-O。
本文使用的术语"磺酰基"是指-S(OV。
本文使用的术语"胃肠外"是指给药模式，包括静脉内、肌内、 腹膜内、胸骨内、皮下和关节腔内注射及输注。
本文使用的术语"药学上可接受的载体"是指无毒、惰性的固体、 半固体或液体的填充剂、稀释剂、胶嚢材料或任何类型的制剂用助 剂。
术语本发明化合物"治疗有效量"是指治疗疾病的化合物的有 效量，对于任何医学治疗具有合理的受益/风险比。
术语"药学上可接受的盐，，是指这样的盐在合理的医学判断 内，适合与人和低等动物的组织^接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的受益/风险比。
本文使用的术语"药学上可接受的前体药物"或"前体药物" 是指本发明化合物的这样的前体药物在合理的医学判断内，适合 与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应 等，具有合理的受益/风险比，可有效用于它们的预定目的。
本文使用的术语"无定形"是指基本没有结晶度的固体。关于缺
乏结晶度的术语"基本没有，，是指至少约95%无定形，优选约97% 无定形，更优选约99%无定形，最优选约100%无定形。
本发明化合物可能以立体异构体存在，其中存在不对称或手性 中心。立体异构体指定为(R)或(S)，取决于手性碳原子周围的取代基 的构型。本文使用的术语(R)和(S)是IUPAC 1974 Recommendations for Section E， Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. Vol. 45， pl3-30 (1976)中定义的构型。本发明包括各种立体异构体以及它们的 混合物，明确包括在本发明范围内。立体异构体包括对映异构体、 非对映异构体、以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明
料合成制备，或者先制备外消旋混合物，然后拆分，拆分是本领域 普通技术人员公知的技术。拆分方法举例如下:(1)将对映异构体混 合物固定在手性手性辅助剂，通过再结晶或色谱法分离所得非对映 异构体混合物，从辅助剂释^:旋光纯产物，(2)在手性色谱柱直接分 离旋光性对映异构体的混合物，或者(3)先制备非对映异构体盐，然 后选择性再结晶一种非对映异构体盐。
本发明化合物由ACD/ChemSketch 5.0版(Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)命名，或者指定的名称与 ACD命名规则一致。
缩写
以下是流程和实施例中使用的缩写atm 大气压；DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC 1,3-二环己基碳化二亚胺； DMAP 4-二曱基氨基吡啶；DMF N,N-二曱基甲酰胺；DMSO 二 甲亚砜；EDCI或EDC 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺 盐酸盐；Et CH3CH2; HPLC 高压液相色谱；Me CH3; Ph 苯基； psi 磅/平方英寸；THF 四氢p夫喃。
(3)制备本发明化合物
结合以下的合成流程及实施例能够更好地理解本发明的化合物 和方法，所述流程和实施例示例i兑明制备本发明化合物的方法。
流程1
<formula>formula see original document page 44</formula>
通式(4)的脲，其中IV R2、 R4、 R5、 R6、 R 和为式(I)中的 定义，可以按照流程1制备。通式(l)的5-氨基异喹啉(购买的或用本领域普通技术人员已知的标准化学方法制备)可以用三氯乙酰氯和石咸 (例如三乙胺)在溶剂(例如二氯甲烷)中处理，得到通式(2)的三氯乙酰
胺。通式(2)的三氯乙酰胺可以用通式(3)的胺和非亲核碱(例如DBU) 在溶剂(例如乙腈)中处理获得通式(4)的脲。
通式(6)的氨基曱酸酯，其中R,、 R2、 R4、 R5、 R6、 R 和Ar!为 式(I)中的定义，也可以按照流程1制备。通式(2)的三氯乙酰胺可以 用通式(》的醇和非亲核碱(例如DBU)在溶剂(例如乙腈)中处理，得到 通式(6)的氨基甲酸酯。
<formula>formula see original document page 45</formula>通式(4)的脲，其中Rr R2、 R4、 R5、 IV R 和A^为式(I)中的 定义，可以按照流程2制备。通式(3)的胺可以用光气或三光气和DMAP 在溶剂(例如二氯甲烷)中处理，得到通式(8)的异氰酸酯。通式(1)的5-氨基异喹啉可以用通式(8)的异氰酸酯在溶剂(例如甲苯或THF或它们 的组合)中处理，获得通式(4)的脲。流程3
R4 R,
(4)
通式(4)的脲，其中Rp R2、 R4、 R5、 Rg、 117和A^为式(I)中的 定义，可以按照流程3制备。通式(l)的5-氨基异喹啉可以用光气或 三光气和DMAP在溶剂(例如二氯曱烷)中处理，得到通式(10)的异氰 酸酯。通式(10)的异氰酸酯可以用通式(3)的胺在溶剂(甲苯或THF或 它们的组合)中处理，获得通式(4)的脲。
流程4
(22) K3 Rs R3 Rs
(23) (24)
通式(20)的脲，其中Ri、 R2、 R3、 R5、 R6、 117和Ar,为式(I)中的 定义，以及通式(21)的氨基曱酸酯，其中R「 R2、 R3、 R5、 R6、尺7和为式(I)中的定义，可以按照流程4制备。通式(19)的4-氨基巧|咮(购 买的或用本领域普通技术人员已知的标准化学方法制备)可以按照流 程1-3制备，获得通式(20)的脲和通式(21)的氨基甲酸酯。
通式(23)的脲，其中Rp R3、 R5、 R6、 117和A^为式(I)中的定义， 以及通式(24)的氨基曱酸酯，其中&、 R3、 R5、 R6、 R7和Ar,为式(1) 中的定义，可以按照流程4制备。通式(22)的4-氨基吲唑(购买的或 用本领域普通技术人员已知的标准化学方法制备)可以按照流程1-3 制备，获得通式(23)的脲和通式(24)的氨基甲酸酯。R4 R5
(33)
通式(32)的酰胺，其中Rp R2、 R4、 R5、 R^、 R7和Ar!为式(T)中 的定义，可以按照流程5制备。通式(l)的胺可以用酸(例如浓硫酸)和 N-溴丁二酰亚胺(NBS)处理，得到通式(27)的溴化物。通式(27)的溴 化物可以用有机锂试剂(例如正丁基锂)和乙二酸二乙酯在溶剂(例如 THF)中处理，得到通式(28)的酮酯。通式(28)的酮酯可以用还原剂(例 如10% Pd/C)在氢气氛(50 psi)下在溶剂(例如乙醇)中处理，得到通式 (29)的羟基酯。通式(29)的羟基酯可以用酰基氯(例如乙酰氯)在溶剂(例如吡咬)中处理，得到通式(30)的二酯。通式(30)的二酯可以用10%Pd/C 和碱(例如三乙胺)在氢气氛(60 psi)下在溶剂(例如乙醇)中处理，得到 通式(31)的酯。通式(31)的酯可以用通式(3)的胺处理，得到通式(32) 的酰胺。或者，通式(31)的酯可以用碱水溶液(例如氢氧化钠水溶液 或氲氧化钾水溶液)处理得到酸，然后可以将酸用通式(3)的胺在本领 域乂^知的标准DCC或EDCI偶合方法处理，转化为通式(32)的酰胺。
通式(33)的酯，其中R。 R2、 R4、 R5、 IV 117和A^为式(I)中的 定义，可以按照流程5制备。通式(31)的酯可以用通式(5)的醇按照本 领域公知的标准酯交换反应条件处理，得到通式(3 3)的酯。
流程6
(37)
Pd/C H2
關O,
ROC(O)CI一 N,
1) CIC(O)CI (3)
歸H/NaOH
(39)
通式(39)的脲和通式(40)的脲，其中R5、 R6、 117和A^为式(I)中 的定义，R为本文定义的烷基，可以按照流程6制备。通式(35)的硝 基苯胺可以用亚硝酸钠和酸(包括但不限于乙酸)在水中处理，获得通
4式(36)的吲唑。通式(36)的吲唑可以用氯甲酸酯处理，获得通式(37) 的吲唑。通式(37)的吲唑可以用过渡金属催化剂(包括但不限于钯碳) 在氢气氛下(约1 atm至约60 atm)处理，获得通式(38)的吲唑。通式(38) 的吲唑可以按照流程1-3制备，获得通式(39)的吲唑。通式(39)的吲 唑可以用碱(包括但不限于氩氧化钠或氢氧化钾)处理，获得通式(40) 的口引唑。
流程7
通式(44)的2，3-二氢-lH-萍-l-基胺，其中R为1、 2、 3、 4或5 个独立选自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基 烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、象基烷基、氰基、氰 基烷基、甲酰基、曱酰基烷基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣代烷硫 基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 -NRAS(0)2RB、 -S(0)2ORA、 -S(0)2RB、 -NZAZB、 (NZ^B)烷基、(NZAZB) 羰基、(NZJJ羰基烷基或(NZAZe)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为 氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，可以按照流程7 制备。通式(42)的萍满-l-酮可以用羟基胺(包括但不限于O-甲基羟基 胺)处理，得到通式(43)的肝。通式(43)的將可以用4巴碳在氬气氛(约1 atm至约60 atm)下处理，得到通式(44)的2,3-二氢-lH-茚-l-基胺。流程8
如流程8所示，将式(45)的2-烷基取代的3-硝基-苯胺化合物(其 中为烷基)用亚硝酸钠的乙酸溶液处理，得到式(46)化合物。将式(46) 化合物用氯甲酸烷基酯和碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯) 处理，得到式(47)化合物。将式(47)化合物用氩气和钯碳在溶剂(例如 甲醇)中处理，得到式(48)化合物。或者，溶剂可以包括含1%乙酸的 曱醇水溶液或者含6%乙酸的曱醇溶液。将式(48)化合物用式(49)化合 物在溶剂(例如乙腈)中处理，得到式(50)化合物。流程9<formula>formula see original document page 52</formula>
如流程9所示，将氯丙酰氯用氯化铝在溶剂(例如二氯曱烷)中处 理，然后加入式(51)化合物，得到式(52)化合物。将式(52)化合物用 浓^e危酸处理，然后加热，得到式(53)化合物。在催化量酸存在或不存 在下，将式(53)化合物和式(54)化合物的甲苯溶液在Dean-Stark条件 下加热一段时间，直到除去摩尔当量水，然后用硼氢化钠的乙醇溶 液还原，得到式(55)化合物。在钯碳催化剂存在下，将式(55)化合物 用40 psi氢气在含催化量乙酸的溶剂(例如曱醇或乙醇)中处理，得到 式(56)化合物。O
如流程10所示，将式(56)化合物用式(50)化合物处理获得式(57) 化合物。典型溶剂包括但不限于乙腈或DMF。将式(57)化合物用氪 氧化钠处理得到式(58)化合物，式(58)化合物是本发明的典型化合物。 典型溶剂包括但不限于曱醇、乙醇和溶剂混合物(例如DMF和甲醇)。 以上两个步骤可以在分离或不分离产物(57)的情况下顺序进行。
流程8-10概述的一般方法
式H6)化合物 4-硝基-3-取代的-lH-吲唑
将亚硝酸钠(l.5-2.7当量)和水(0.5-2.5 mL/g苯胺)搅拌直到所有 固体溶解，然后冷却至约0-10。C。将2-烷基取代的-3-硝基苯胺(式(45) 化合物，其中3位可以被氢或烷基替代)和乙酸(10-50 mL/g苯胺)在 第二个反应器中混合，冷却至约10-30°C。将亚硝酸钠溶液尽快转移 到第二个反应器。搅拌混合物，监测苯胺的消耗情况。减压浓缩混 合物，得到橙色固体。将固体用水(10-50 mL/g苯胺)再调成浆状物， 过滤，用水洗涤，然后在约40-90。C干燥获得4-硝基-3-取代的-1-; -p引哇(通常80-85%收率)。式(47)化合物 4-硝基-3-取代的-丐|唑-1-羧酸烷基酯
将4-硝基-3-取代的-。引唑(式(46)化合物，其中3位可被氬或烷基 替代)和DMF (5-15 mL/g硝基吲唑)在反应器中搅拌，直到所有固体 溶解，冷却至约0-2(TC。将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0-2.5 当量)加入反应器，然后加入氯甲酸甲酯(1.0-2.5当量)。监测混合物 中硝基吲唑的消耗情况，此后将10%磷酸二氢钾水溶液(1-10 niL/g硝 基。引唑)加入反应器。滤出固体，依次用10%磷酸二氢钾水溶液、水 洗涤，然后在盘架干燥器中于约40-9(TC干燥。将深褐色固体用醋酸 异丙酯(5-30mL/g p引唑)制成浆状，过滤，用新鲜的醋酸异丙酯洗涤， 然后在约40-90°C干燥获得4-硝基-3-取代的-吲唑-1-羧酸烷基酯(式(47) 化合物)(通常80-90%收率)。
式(48)化合物 4-氨基-3-烷基-丐|唑-l-羧酸烷基酯，HC1盐
将4-硝基-3-取代的-吲唑-l-羧酸烷基酯(式(47)化合物)和THF (5-20 mL/g硝基吲唑)力。入压力反应器。将5%4￡^友(0.1-0.5 g/g硝基吲唑 氨基甲酸酯)加入反应器。将混合物脱气，然后在20-60 psi氢气氛下 振荡。监测混合物中初始原料的消耗情况。滤出催化剂，用新鲜THF 冲洗，滤液用12M HC1 (1.0-3.0当量无水HC1)处理。滤出固体沉淀， 用异丙醇洗涤，然后在约40-9(TC干燥，得到式(48)化合物4-氨基-3-取代的-吲唑-l-羧酸烷基酯HCl盐(通常80-90%收率)。-
式50化合物 活化的氨基曱酸酯3-烷基-巧|唑 将4-氨基吲唑-l-曱酸曱酯HC1盐(式(48)化合物)(1.0当量)和乙 腈(5-20 mL/g盐)加入压力反应器。将N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (1.0-3.0当量)加入反应器，然后加入吡啶(l.0-3.0当量)。将混合物加 热至约25-60。C最少15-25 h。冷却混合物至15-35°C。滤出固体，用
54乙腈洗涤，在约40-90。C干燥，得到式(50)化合物活化的氨基曱酸酯 p引唑(通常80-90%收率)。
式(52)化合物 l-(取代的画笨基)-3-氯-丙-l-酮
在-10至2CTC将3-氯丙酰氯加入氯化铝(1.0-1,5 eq)与溶剂(例如 二氯曱烷)的浆状物。搅拌混合物1-3 h，此后在-10-25。C将式(51)化 合物(1.0-1.5eq)加入混合物，搅纟半混合物1-15 h。混合物用盐酸水溶 液稀释，分离各层。减压浓缩有^/L层，得到标题化合物。
式63)化合物 (4，5，6,7-取代的)茚酮
将式(52)化合物加入12摩尔硫酸(3-15 ml/g)，在70-1 l(TC加热1-3 h。混合物用水稀释，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。分离出有机 层，减压浓缩，得到油状标题化合物(通常80%收率)。
式(55)化合物
N-faR)-2,3-二氢"4，5，6，7取代的V4H-茚-l-基l-N-f(lRVl-苯基乙基l胺
反应容器中加入式(53)化合物(其中4,5,6和7位可以替代为式(I) 的Rs、 R10、 Ru和RJ (分析确定1.0 eq)、溶剂(甲苯或庚烷或THF， 5-15 vol;最好8vol甲苯)、(11)-甲基千基胺(1.0-5.0 eq;最好2.0eq)， 使用或不使用催化剂，例如<1% TFA， <2% TsOH-H20， <2.0 eq MgS04， <2eqCaS04， <2.0eqTiCl4， <2.0 eq Ti(OEt)4， <200 wt% 4A 分子筛。将溶液加热至80-120。C 6-29h。以上装置可以使用Dean-Stark 装置或冷凝器或常压蒸馏装置。将反应容器中的NaBH4 (1.0-2.5 eq; 最好2.0 eq)的EtOH (5-15 vol;最好10 vol)悬浮液冷却至〈l(TC(最好 0°C)。用加液漏斗加入亚胺溶液，同时j呆持内部温度为〈10。C(最好0
°c)。用乙醇沖洗，加入反应混合物。将混合物在< io°c (最好o-rc)
搅拌。加入水猝灭反应物。减压浓缩混合物的体积。将蒸馏残余物溶于水和EtOAc，然后分离。水层用EtOAc再次 萃取。合并有机层，用10%NaCl洗涤，然后浓缩。将残余物溶于甲 苯和EtOAc。将产物萃取到1 M H3P04t。合并水层，用MTBE洗 涤。
为了分离仲胺，将水性馏分与MTBE混合，将pH调节至10。 浓缩所得有机层，得到粗制油状物。将粗制油状物用于下一步骤无 需再提纯。
式(56)化合物 (lR)-2，3-(4，5，6,7取代的)-二氬-lH-茚-l-^g^
反应容器中装入式(55)化合物(1.0 eq)、 MeOH (4-10 vol;最好4 vol)、酸(HOAc、 H3P04、 H3B03， 1-5 eq;最好2.5 eq HOAc)、水(0-50 wto/。)以及催化剂(不同装载量的Pd/C或Pd(OH)2/C或Pt/C， Pt〇2, 0-50wt%)。对混合物施加一定压力的H2 (40-100 psi;最好40psi)，在 室温振荡。过滤混合物，除去溶剂，得到标题化合物。
通过形成N-Ac-D-亮氨酸盐拆分式(56〗化合物
反应容器中装入N-Ac-D-亮氨酸(0.8-1.5 eq;最好U eq)、胺(分 析确定1.0 eq)和溶剂(MeOH或EtOH， 8-20 vol;最好13 vol)。在将 混合物加热至回流后，分批加入更多的溶剂以溶解所有固体。将溶 液冷却至室温，过滤浆状物'。洗、涤湿滤饼，在真空烘箱干燥。
将白色固体溶于苛性碱溶液，胺用质子惰性有机溶剂(IPAc或 MTBE或甲苯或CH2Cl2)萃取。合并有机层，浓缩。将粗制胺无需提 纯直接用于偶合反应。
式(56)化合物的其它制备方法
将式(53)化合物(其中4，5，6和7可以被式(I)的R9、 R,。、 R 和R12 替代)(分析确定l.O eq)、 (11)-甲基苄基胺(1.0-5.0 eq;最好2.0 eq)与 溶剂(曱苯或庚烷或THF, 5-15 vol;最好8 vol甲苯)的混合物(包含或不包含乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸)加热至80-120°C 6-29 h。混 合物中加入催化剂(不同装载量的Pd/C或Pd(OH)2/C或Pt/C， Pt02，
0- 50wt。/。)和溶剂(MeOH或EtOH)。将混合物在0-40。C 、 112压力下(40 -100 psi)氩化。反应混合物中装入酸催化剂(HOAc、 H3P04、 H3B03,
1- 5 eq;最好2.5 eq HOAc)。在&气氛(40-100 psi)、室温至40。C下 进行脱千基化反应。在反应完全后，滤出催化剂，用溶剂洗涤。
将反应容器中的产物和TsOH-H20 (0.8-2.0 eq;最好是相对产物 的1.0 eq，通过溶液分析确定)的溶液减压浓缩。加热稠油状物，然 后将水緩慢加入沉淀产物。任选进行加热/冷却循环。过滤收集粗制 的晶体，湿滤饼用水洗涤。将湿滤饼与甲苯和甲醇(0-3%相对甲苯的 体积；最好1%)—起重新加入烧并瓦。〗壬选进,于加热/冷却循环。过滤 分离所需产物，湿滤饼用甲苯洗涤。在真空烘箱干燥产物。
式58化合物
N-f(lR)-2，3-二氢-(4，5，6，7取代的)1H-茚-l-基l-N，-lH-吲唑-4-基脲
在0-40。C，将二异丙基乙胺(2-3 eq)加入式(57)化合物、式(56)化 合物(其中4,5,6和7位可以被式(I)的R9、 R10、 R 和1112替代)(0.9-1.3 eq)与DMF的浆状物。然后在0-40。C将氢氧化钠的甲醇溶液(2-3eq) 加入混合物中。在10 min后，混合物用水稀释，过滤收集标题化合 物。
(4)实施例
以下实施例仅用于说明，而不是限制本发明的范围，本发明范 围由所附的权利要求书界定。
57实施例1
N-(5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-5-异喹啉基脲
实施例1A l-(4-叔丁基笨基V3-氯-l-丙酮
在0。C,将叔丁基苯(31 ml， 200 mmol)和3-氯-丙酰氯(19 ml， 200 mmol)的二氯甲烷(75 ml)溶液滴加到氯化铝(29.33g， 220 mmol)的二 氯曱烷(300 ml)悬浮液。让反应混合物升至室温，搅拌16 h,滴加水 猝灭。反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到 标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
或者，配备机械搅拌器、氮气入口、热电偶和加液漏斗的烧瓶 中装入三氯化铝(67.2 g， 0.505 mol)和二氯曱烷(600 mL)。将悬浮液 冷却至 1。C，在5 min内加入3-氯丙酰氯(64.1 g, 0.505 mol)。所得 澄清溶液中用加液漏斗加入叔丁基苯(64.4 g， 0.48 mol)，同时保持内 部温度低于5。C。在0-rC搅拌20 min后，HPLC发现反应完全，将 混合物緩慢转移到盐酸水溶液(通过960 mL水与240 ml浓盐酸混合 制备)，保持内部温度低于5°C。分离有机层，用5%盐酸(600 mL)洗 涤。分离有机层，用庚烷(150ml)稀释，用硫酸镁(10g)干燥。过滤后 真空浓缩，得到氯代酮中间体112 g (99%收率)，将其用60 ml二氯 曱烷稀释，用于环化步骤。
实施例1B 5-叔丁基-l-茚酮
将1-(4-叔丁基苯基)-3-氯-1-丙酮(22.25 g， 99 mmol)溶于浓硫酸 (100 ml)，用水浴在95。C加热2.5 h。冷却反应混合物，倾在冰上， 用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氬钠水溶液洗涂，用硫 酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步 骤无需再提纯。
或者，在2 h内将氯代酮中间体加入力。热至90。C的浓硫酸(600mL)。在90'C再过1 h后，HPLC监测反现反应完全，冷却混合物至 15°C。将混合物緩慢转移到水(1.2 L)、 MTBE (0.3 L)和庚烷(0.3 L)的 混合物(预先冷却至0°C)，同时保持内部温度〈10。C。分离有机层， 用碳酸钾水溶液(10%，200 mL)先涤。真空浓缩有机层，用庚烷(100 mL) 溶解(chase)。所得黄色油状物在冷却至室温后结晶，得到71 g茚酮 (89%收率)。1H-NMR(CDC13, 400 MHz): 7.68 ppm (br. d, 1H), 7.47 (br.s. , 1H)， 7.42 (br. d， 1H)， 4.14-4。 06 (m， 2H)， 3.12(m， 2 H)， 2.68(m, 2H), 1.36 (s， 9H)。
实施例1C 5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟
将5-叔丁基-1-茚酮(13.41 g， 71.23 mmol)和曱氧基胺盐酸盐(6.68 g, 80 mmol)溶于吡啶(75 ml)，在室温搅拌16 h。减压蒸发混合物， 将残余物在水和乙醚(X 2)间分配。合并的有^L层用1N盐酸水溶液洗 涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用 于下一步骤无需再提纯。
实施例1D 5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
将5-叔丁基-l-茚酮0-甲基肟(4.37g，20.2 mmol)和10。/o钯碳(2.2g) 在曱醇(50 ml)和氨水(10 ml)中混合，放入Parr装置中，将该装置充 满氢(60 psi)。在5(TC振荡反应物16 h。过滤反应混合物，减压蒸发 滤液。残余物用乙醚(IOO ml)处理，用盐酸(1N， 3x 50ml)萃取。合并 的水性萃取液用氪氧化钠(6g)的水(25ml)溶液中和，用乙醚萃取。合 并有机萃取液，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物， 将其直接用于下一步骤无需再提纯。实施例IE 5-异氰酸基异壹啉
光气(20 ml， 20%甲苯溶液，Fluka)的CH2C12 (300 mL)溶液在0 。C用DMAP (10 g)的CH2C12(100 mL)溶液緩慢处理。在完全加入后， 混合物中滴加S-氨基异喹啉(5 g)的CH2C12 (100 mL)溶液。让混合物 升至室温，然后搅拌过夜。减压除去溶剂。固体残余物用乙醚(400mL) 萃取。过滤乙醚溶液，得到标题化合物的乙醚浅黄色〉容液。将乙醚 溶液用于随后的反应无需再提纯。
实施例1F
N-(5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N，-5-异奮啉基脲
5-叔丁基-2,3-二氲-lH-萍-1-基胺(150 mg, 1.13 mmol)的乙醚(10 mL)溶液用5-异氰酸基异喹啉的乙醚溶液处理。搅拌混合物2 h,过 滤，滤饼用乙醚洗涤，得到标题化合物。NMR (DMSO-d6) 1.29 (s， 9H)， 1.78-1.90(m， 1H), 2.43-2.54(m, 1H,位于DMSO下)，2.76-3.05(m， 2H)， 5.19(m， 1H)， 7,27(m， 2H)， 7.31(m， 1H)， 7.43 (d, 1H)， 7.89 (t, 1H)， 8,05 (d， 1H), 8.63 (d， 1H)， 8.69 (d， 1H)， 9.33 (s， 1H)， 9,73 (s， 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)+;元素分析C23H25N3O'HC1.0.5H2O计算 值C68.22, H6.72, N10.38;实测值C68,31, H6.81， N10.16。
实施例2
N-(5-叔丁基-2》二氢-lH-茚-l-基)-N'-(3-甲基-5-异查琳基讽
实施例2A 5-异氰酸基-3-甲基异喹啉
标题化合物按照实施例1E的方法制备，用3-甲基-5-异喹啉胺 替代5-氨基异喹啉。
60实施例2B
N"5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-l-基)-N'-(3-曱基-5-异喹啉基)脲
标题化合物按照实施例1F的方法制备，用5-异氰酸基-3-曱基异 喹啉替代5-异氰酸基异喹啉。NMR(DMSO-d6) 1.29(s， 9H), 1.78-1.91 (m， 1H), 2.43-2.53 (m， 1H,位于DMSO下)，2.75 (s, 3H)， 2.79-2.87 (m, 1H)， 2.91-3.02 (m， 1H)， 5.19 (m, 1H)， 7.29 (m， 4H)， 7.80 (t， 1H), 7.97 (d， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.61 (d， 1H)， 9.13 (s， 1H)， 9.64 (s， 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)+;元素分析C24H27N3O'HCl'0.8H2O计算 值C67.93, H7.03, N9.90;实测值C67.85, H7.06， N9.66。
实施例3
f+) N"5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N，-。-曱基-5-异喹啉基)脲
将外消旋的N-(5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-(3-曱基-5-异喹 啉基)脲用手性HPLC拆分，使用ChiralcelOD, 20微米，5cmlDx25 cm柱，流动相90/10至92/8己烷(含0.1% DEA)/乙醇。流速为50 ml/min，样品装载量为100-200 mg/次。[a〗D +14.4。 (c 1.0; MeOH); NMR(DMSO-d6) 1.29(s, 9H)， 1.78-1.91 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H， 位于DMSO下)，2.75 (s, 3H)， 2.79-2.87 (m， 1H)， 2.91-3.02 (m， 1H)， 5.19 (m， 1H), 7.29 (m, 4H)， 7.S0 (t， 1H)， 7.97 (d， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.61 (d， 1H)， 9.13 (s， 1H), 9.64 (s， 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)+; 元素分析C24H27N3O.HC1.0.9H2O计算值C67.64, H7.05, N9.86; 实测值C67.77, H7.12, N9.77。
实施例4
N-f5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-NW3-曱基-5-异喹啉基)脲
标题化合物用实施例3中介绍的HPLC获得。[a]D國l5.3。 (c 0.89; MeOH); NMR(DMSO-d6) 1.29 (s, 9H)， 1.78-1.91 (m， 1H)， 2.43-2.53 (m, 1H,位于DMSO下)，2.75 (s， 3H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.02 (m， m)， 5.19 (m， 1H)， 7.29 (m, 4H)， 7.80 (t， 1H), 7.97 (d, 1H)，
618.40 (s， 1H)， 8.61 (d， 1H)， 9.13 (s, 1H), 9.64 (s， IH); MS (ESI+) 374 (M+H)+;元素分析C24H27N3O.HCl'H20计算值C67.36, H7.07， N9.82; 实测值C67.29, H7.20, N9.91。
实施例5
(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-5-异喹啉基脲
将外消旋的N-(5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-5-异奮啉基脲 用手性HPLC拆分，使用ChiralcelOD， 20微米，5 cm ID x 25 cm柱， 流动相卯/10至92/8己烷(含0.1% DEA)/乙醇，流速为50 ml/min。 [a〗D-29.40 (c 0.89; MeOH); NMR (DMSO-d6) 1.06 (t， 0.3H(EtOH))， 1.29 (s, 9H)， 1.78-1.90(m， 1H), 2.43-2.54(m， 1H,位于DMSO下)， 2.76-3.05(m， 2H)， 3.44 (q， 0.2H(EtOH))， 5.19(m， 1H), 7.27(m， 2H), 7.31(m, 1H)， 7.43 (d， 1H), 7.89 (t， 1H)， 8.05 (d， 1H)， 8.63 (d， 1H)， 8.69 (d, 1H)， 9.33 (s， 1H)， 9.73 (s， IH); MS (ESI+) 360(M+H)+; 元素分析C23H25N3O.HC1.0.4H2O'0.1EtOH计算值C68.34, H6.77, N10.31;实测值C68.44, H6.77， N10.30。
实施例6
(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-5-异喹啉基脲
将外消旋的N-(5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-5-异喹啉基脲 用手性HPLC拆分，使用Chiralcel OD， 20微米，5 cm ED x 25 cm柱， 流动相己烷(含0.1% DEA)/乙醇90/10至92/8，流速为50 ml/min。 [a]D+33.3。 (c 0.84; MeOH); NMR (DMSO-d6) 1.06 (t， 0.6H(EtOH))， 1.29 (s， 9H)， 1.78-1.90(m， 1H)， 2.43-2.54(m， 1H,位于DMSO下)， 2.76隱3.05(m， 2H)， 3.44 (q, 0.4H(EtOH))， 5.19(m， 1H)， 7.27(m, 2H), 7.31(m， 1H), 7.43 (d, 1H)， 7.89 (t， 1H)， 8.05 (d， 1H)， 8.63 (d， 1H)， 8.69 (d， 1H)， 9.33 (s， 1H), 9.73 (s， IH); MS (ESI+) 360 (M+H)+; 元素分析C23H25N3O.HC1.0.2H2O.0.2EtOH计算值C68.76, H6.81, N10.28;实测值C68.69, H6.83， N10.27。实施例7
N-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基、-N'-5-异喹啉基脲
实施例7A 5-溴-l-茚酮0-甲基肟
将5-溴-l-萍酮和O-甲基幾基胺盐酸盐在吡啶中合并，在室温搅 拌16 h。减压浓缩混合物，将残余物悬浮于乙醚。过滤悬浮液，滤 饼用乙醚洗涂。滤液用水、1N HC1、水洗涤，然后浓缩，得到标题 化合物。！HNMR(300MHz， d6-DMSO) 7.63 (m， 2H)， 7.48 (m， 2H), 3.90 (s， 3H)， 3.00(m, 2H), 2.80(m， 2H); MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+H)+。
实施例7B 5-溴-l-氨基茚
标题化合物用5-溴-l-茚酮0-甲基肟按照Synthesis,995-996 (19S8)
的方法制备。
实施例7C
N-(5-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基VN'-5-异喹啉基脲
标题化合物按照实施例1F的方法制备，用5-溴-1-氨基茚替代5-叔丁基-2，3-二氩-lH-茚-l-基胺。NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.80 (s， 1H)， 9.52 (s， 1H)， 8.72(m, 3H), 8.08 (d， 1H)， 7.90 (t， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.49(m， 1H)， 7.40 (m， 1H)， 7.31 (d， 1H)， 5.20 (in， 1H), 3.02-2.80 (m, 3H)， 1.83(m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 382 (M+H)+; CwE^N3OBr丄0HCl丄5H2O计算值C 51.20; H4.52; N9.43。实测 值C51.21; H4.18; N8.90。实施例8
4-"f(5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
甲酯 实施例8A 4-硝基-lH,引唑
在4。C,将2-曱基-3-硝基苯胺(20 g)的乙酸(~200 mL)溶液用NaN02 (20 g)的水(50 mL)溶液处理(机械搅拌)。让反应混合物升至室温，搅 拌过夜。减压除去溶剂。残余物用水(700 mL)处理，过滤混合物。在 真空烘箱于45。C干燥固体过夜，得到标题化合物。^NMR(DMS0)8 8,56 (s， 1H)， 8.2-8.05 (dd, 2H), 7.6 (t， 1H)。
或者，带夹套的四颈5L圓底烧瓶配备机械搅拌器和热电偶，向 其加入硝基苯胺(IOO g， 1.0叫.)和乙酸(2000 mL)。将溶液冷却至14 °C。快速一次性加入冷却至 rC(水水浴)的亚硝酸钠(100 g， 2.2 eq.) 的水(250 mL)溶液。内部温度在5 min内从14。C升至27.6°C,保持此 温度5min,然后逐步冷却至15。C。搅拌混合物24 h,此后真空浓缩 至约500 mL。在室温将残余物用水(1800 mL)重新制成浆状物21 h。 过滤橙色固体，用水(3X250 mL)洗涤，然后在真空烘箱于7(TC干燥， 获得97.0 g鲜橙色固体4-硝基"|唑。
实施例8B 4-硝基-lH,引唑-l-甲酸曱酯
将NaH(0.3 g， 12.5 mmol)的DMF (5mL)溶液用4-硝基-lH-吲唑 (1.33 g， 10 mmol)在(TC处理。让反应混合物升至室温，搅拌1 h。 混合物用氯甲酸甲酯(0.9 mL)处理，在室温搅拌3 h。混合物用水处 理，过滤，得到固体标题化合物。！HNMR(300MHz， DMSO-d6)S4.1 9(s， 3H)， 7.9 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d， 1H)， 8.85 (s， 1H)。
或者，带夹套的三颈2L烧^f瓦配备机械搅拌器、热电偶和加液漏 斗，向其加入95.2 g 4-硝基W唑和DMF (650 mL)。将深色溶液冷却
64至10。C,用加液漏斗加入DBU (96.0 g, 1.1 eq.),保持内部温度不超 过15。C。在混合物冷却至1CTC后，用加液漏斗加入氯甲酸甲酯(108.5 g, 2.0eq.),保持内部温度不超过25。C。在10。C搅拌lh后，加入10% 磷酸二氩钾的水溶液(500 mL),搅拌混合物15h。过滤得褐色固体， 反应容器用10。/o磷酸二氢钾的水溶液(2X150 mL)沖洗。将冲洗液加 入过滤器上的固体。所得固体用10。/c^寿酸二氢钾的水溶液(2X200 mL)、水(2X200 mL)洗涤，在真空烘箱于7(TC干燥获得122.2 g深褐 色固体。将固体用IPAc (2000 mL)重新制成浆状物2 h。滤出固体， 用新鲜EPAc (2X250 mL)洗涤，然后在真空烘箱于7(TC干燥获得110.2 g浅褐色固体4-硝基吲唑-1 -曱酸甲酯
实施例8C 4-氨基-lH-吲唑-l-曱酸甲酯
将4-竭基-lH-p引唑-l-甲酸甲酉旨1.66 g, 7.5 mmol)和10% Pd/C在 乙醇(20 mL)中合并，暴露于氢气氛。将反应混合物在80。C加热20 min，让其冷却至室温，通过Celite过滤。蒸发滤液，得到标题化合 物jHNMR(300MHz,DMSO-d6)5 6.1 (s，2H)，"l (dd, 1H)， 7.21(m， 2H), 8.42 (s， 1H)。
或者，反应容器中装入硝基吲唑氨基甲酸酯、MeOH (2000mL) 和5% Pd/C (10.6 g)。将混合物置于氢气氛(40 psi)，在室温振荡。反 应在1.5 h内完成。过滤混合物获4寻产物的MeOH溶液。将37%浓HC1 (100 mL)加入反应混合物。浓缩产物溶液，获得浅褐色固体。将固体 用IPA(200mL)重新制成浆状物15min。滤出固体，用新鲜IPA(3X50 mL)洗涤，然后在真空烘箱干燥，得到94.9 g浅褐色固体4-氨基吲唑 -l-甲酸甲酯HCl盐。实施例8D
4-(m5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
曱酯
4-氨基-lH-吲唑-l-甲酸甲酯(4.59 g, 24 mmol)的曱苯(800 ml)溶 液用光气(20%甲苯溶液，25.4 ml， 48 mmol)处理。将混合物回流加 热3h，冷却，真空除去溶剂。过滤残余物的乙醚(800ml)和三乙胺(20 ml)溶液，然后用5-叔丁基-2，3-二氩曙lH画茚-l-基胺(20mmo1，用4.52 g HC1盐制备的游离碱)处理。在室温搅拌16h后，真空除去溶剂，将 残余物与1:1乙醚:己烷研磨，得到标题化合物。^NMR(DMSO-d》5 1,28 (s， 9H)， 178曙1.91(m, 1H)， 2.39-2,48(m， 1H)， 2.75- 2.88 (m, 1H)， 2.91-3.02 (m, 1H)， 4.04 (s， 3H)， 5.17 (m， 1H)， 6.73 (d， 1H)， 7.27 (s， 2H), 7.30(m， 1H), 7.50 (m, 1H), 7.69 (d, 1H)， 7.88 (d， 1H), 8.41 (s, 1H)， 8.87 (s， 1H); MS (ESI+): 407 (M+H)+;元素分 析C23H26N4O3.0.35Et2O0.15甲苯计算值C68.50, H6.93， N12.56; 实测值C68.42, H6.66， N12.42。
实施例9
N曙(5-叔丁基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲
4-({[(5-叔丁基-2,3-二氢-11^茚-1-基)氨基羰基}氨基)-111-吲唑-1-曱酸曱酯(5.67 g， 14 mmol)的四氲呋喃(20 ml)溶液用5M氪氧化钠 的甲醇溶液(8ml， 40mmo1)处理。在搅拌30min后，反应混合物用 水稀释，过滤。风干固体，然后用HC1的乙醇溶液处理，得到标题 化合物的盐酸盐。^NMR(DMSO-d6)5 1.06(t， 1.8H, EtOH), 1,27 (s， 9H)， 1.75-1.88(m, 1H)， 2唇2.48(m， 1H)， 2.76- 2.88(m, 1H)， 2.90-3.01(m， 1H), 3.44 (q， 1.2H， EtOH)， 5.12 (m, 1H)， 6.84(brd, 1H)， 7.05 (d， 1H)， 7.20， (m， 1H), 7.26 (s， 2H)， 7.31 (s, 1H), 7.69 (d， 1H)， 8.10 (s, 1H)， 8.70 (s, 1H); MS (ESI+): 349(M+H)+;元 素分析C21H24N4O'HC1.0.6EtOH'0.6H2O计算值C62.98, H7.09,
66N13.23;实测值C63.09, H6.97, N13.18。
实施例10
4-f(fKlS)-5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基l氨基}羰基)#J^lH-吲唑-l-甲酸曱酯 实施例10A (1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
将5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺(25.51g， 93%效力)、N-乙酰 基-(L)-亮氨酸(23.34g)和甲醇(315 mL)混合，在65。C加热lh。让溶液 冷却至室温。滤出固体，用甲苯先涤。然后将固体重新悬浮于甲醇(125 mL)，使其回流。让溶液冷却至室温，滤出固体。在40。C减压干燥 固体，得到标题化合物(98.7。/。ee)。
实施例10B
4-KffaSV5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基l氨基〗羰基)氨基l-lH-吲唑-l-
曱酸甲酯
标题化合物按照实施例8D的方法制备，但是用(1 S)-5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺(用N-乙酰基-(L)-亮氨酸盐制备的游离碱)替代5-叔丁基-2,3-二氢誦lH-茚-l-基胺。WNMR(DMSO-d6) 5 1.28 (s， 9H)， 1.78-1.91 (m， 1H)， 2.39-2.48(m， 1H)， 2.75-2.88(m, 1H)， 2.91-3.02(m， 1H), 4.04 (s， 3H), 5.17(m, 1H)， 6.73 (d， 1H)， 7,27 (s， 2H)， 7.30(m， 1H), 7.50(m， 1H), 7.69 (d, 1H)， 7.88 (d， 1H), 8.39 (s, 1H)， 8.84 (s， 1H); MS(ESI+): 407 (M+H)+。实施例11
4^『(111)-5-叔丁基-2,3-二氢-111-茚-1-基1氨基}羰基)氨基1-11{-吲喳-1-
曱酸曱酯 实施例11A (1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
将5-叔丁基-2，3-二氬-lH-茚-l-基胺(11.70g, 44.4% ee)、 N-乙酰 基-(D)-亮氨酸(11.78g)和甲醇(120 mL)混合，在65。C加热1 h。让溶 液冷却至室温。滤出固体，用曱苯洗涤。然后将固体重新悬浮于甲 醇(125 mL)，使其回流。让溶液冷却至室温，滤出固体。在40。C减 压干燥固体，得到标题化合物(98.7% ee)。
flR)-5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺的替代制备方法 GRW5-叔丁基-茚满-l-亚基Wl-苯基-乙基V胺
5 L圆底烧瓶中加入5-叔丁基-茚满-1-酮(370 g， ~95%纯度)、甲 苯(3.2L， 9vo1)、 (R)-甲基千基胺(266 mL， 1.05 eq)和TFA (0.5 mL)。 将溶液用Dean-Stark装置加热至回流。在回流~9.5 h后"t敬去加热罩 (HPLC分析显示 5%酮未反应)。将褐色亚胺溶液用冰浴进一步冷却， 准备用于还原步骤。
(111)-(5-叔丁基-茚满-1-基)-(1-苯基-乙基)-胺
将12 L圆底烧瓶中NaBH4 (148.7 g， 2.0 eq)的EtOH (3.0 L)悬浮 液冷却至< 0°C。在~100 min内用加液漏斗加入亚胺溶液。控制加入 速率，使内部温度在加料期间不超过0°C。用乙醇(200 mL)冲洗，加 入反应混合物。将混合物在0士5。C搅拌。在2.75 h后加入水(470 mL) 猝灭反应物。减压浓缩混合物体积至-2.2 L。将反应容器中剩余的部 分白色固体緩慢溶于水(200 mL)。
将蒸馏残余物溶于水(l L)和EtOAc (2 L)，然后分离。水层用 EtOAc (0.5 L)再次萃取。萃取时观测到气泡从水层冒出。合并有机层， 用10%NaCl(l L)洗涤，然后浓缩。将残余物溶于曱苯(l L)和EtOAc(l
68L)。将产物萃取到1M H3P04 (2x2 L)中。合并水层，用MTBE(1L) 洗涤。
为了分离仲胺，将水性馏分与MTBE (2 L)混合，加入10%K2CO3 (3.5 L)和50% NaOH (225 mL)将pH调节至10。浓缩获得的有机层(缘 色)得到405 g油状物。将粗制油状物用于下一步骤无需再提纯。1H-NMR(CDC13, 400 MHz): 7.43-7.38 ppm(m， 2H), 7.35-7.28(m， 3H)， 7.25画7.19(m， 3H), 4.14-4.06(m, 2H), 2.92(m， 1H)， 2.69(m， 1H)， 2.21(m， 1H)， 1.70(m， 1H)， 1.37 (d, J= 6.5 Hz， 3H)， 1.31 (s， 9H)。 13C-NMR(CDC13， 100 MHz): 150.0 ppm, 146.0， 143.1， 143.0， 128.1， 126.5， 123.3， 123.0， 121.4， 60.8， 56.7， 35.5， 34.8， 31.8， 30.7， 25.0。
或者，仲胺的甲苯磺酸盐可以从亚胺还原产物分离。浓缩4.3Kg 仲胺得到油状物。将其溶于EtOAc (7.2 Kg)，加入TsOH-H20 (1.25 eq) 的EtOAc (26.2 Kg)溶液。析出大量固体。将混合物加热至-65。C，然 后冷却至室温。过滤收集盐。湿滤饼用EtOAc (2 x 6.5 Kg)洗涤，然 后在4(TC真空烘箱中干燥过夜。产量-6.0Kg，白色固体，88%w/w 收率。
5-叔丁基-茚满-基胺
反应容器中装入仲胺(380 g, 75242-165)、 MeOH (1卯0 mL)、 HOAc (10.5 g)、水(190mL)和20。/。Pd(OHyC(190g)。将混合物置于氢气氛 (40psi)，在室温振荡。在6.5h后过滤混合物，获得产物的MeOH溶 液。浓缩产物溶液得到醋酸盐(逐渐固化的澄清油状物)。
粗步分析显示产量为212.0 g胺，86.5%收率。GC观测显示相应 的茚满为混合产物的次要成分，氨基茚满茚满>30:1。用醋酸盐制 备Mosher酰胺，以确定胺混合物具有80.2% ee (9.1:1,主要是R-胺)。
使粗产物在HC1水溶液(~1200 mL)和有机溶剂(675 mL， 2:1 IPAc/MTBE)间分配，萃取到水层。用6N NaOH将水层pH调节至>11,将产物胺用CH2C12萃取多次。合并有机层，用饱和NaCl溶液(400 mL) 洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，HPLC分析显示油状 物为30.5g胺。将此产物直接使用无需再提纯。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.42-7.32 ppm (m， 3H)， 4.87 (bs， 3H)， 4.72 (dd， J=4.8Hz， 7.8 Hz， 1H)， 4.32 (dd， J=4.2Hz， 9.9 Hz， 1H)， 3.05 (dddd， J=8.6Hz， 9.6 Hz, 15.3 Hz， 72.5 Hz， 2H), 2.58(m， 1H), 2.08(m， 1H), 1.95 (s, 3H), 1.75-1.45(m, 3H)， 1.31 (s， 9H)， 0.93(dd， J=3.6Hz， 6.2 Hz, 6H)。 13C-NMR(CD3OD， 100 MHz): 179.2 ppm, 171.8， 153.7, 144.8, 136.7, 125.0， 124.6， 122.7， 56.6, 54.7, 43.2, 35.7， 32.1， 31.9， 31.2, 26.4， 23.9， 22.9， 22.3。
或者，可以如下分离胺的甲苯磺酸盐将脱千基作用的产物溶 液(38.33 g 5-叔丁基-氨基茚满)减压蒸馏至~390 mL。加入甲苯(460 mL),然后再次减压蒸馏混合物至 390 mL。使用甲苯的驱逐蒸馏再 重复三次(每次460 mL),以有效减少甲醇和乙酸。在驱逐蒸馏期间 析出产物。过滤得到产物。湿滤饼用曱苯洗涤，在真空烘箱干燥。 收率=96.4%(w/w)， 99.2%纯度，99.6%ee。
通过形成N-Ac-D-亮氨酸盐拆分5-叔丁基-茚满-基胺
带夹套的5L圆底烧瓶中装入N-Ac-D-亮氨酸(232.0 g， 1.1 eq)、 胺(分析确定230.5 g)和MeOH (3 L)。在将混合物加热至回流后，分 批加入MeOH,以溶解所有的固体。为了获得澄清溶液总共需要4025 mLMeOH(〗7.5 vol)。
通过夹套温度控制将溶液在13 h内冷却至室温。在室温搅拌至 少4h后，过滤浆状物。湿滤饼用曱苯(460 mL)洗涤，然后在真空烘 箱于40'C干燥 20h。
获得的白色固体为243.9 g, 55.3%收率，100%有效(127.4 g胺)。 通过Mosher酰胺确定产物为98.8% ee (170:1,主要是R-胺)。合并 滤液，浓缩，放置在一边。此产物76.5%有效(包含92.0 g胺)，61.5%ee
70将白色固体溶于0.5M NaOH (1.5 L)，胺用CH2C12(2 L， 2 x 250 mL) 萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩。
粗制胺重132.56 g, 93.7%纯度。将此黄色油状物无需提纯直接 用于偶合反应。
N-乙酰基-D-亮氨酸可以用以上的水层回收(用0.5 M NaOH游离 碱化)。溶液中加入浓HC1直到pH达到~1。滤出白色固体，在真空 烘箱于40。C干燥过夜。需要约75 mL浓HCl完成pH调整。回收的 白色固体为107.97 g (93.0%w/w回收率)，95.7%PA (0.7%胺的PA)。 剩余的水溶液仍然包含部分N-Ac-D-亮氨酸。
(m)-5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺的另一种替代制备方法
2L三颈圆底烧瓶中装入5-叔丁基-茚满-1-酮(120.84 g)、甲苯(卯6 mL， 7.5 vol)和(R)-甲基千基胺(165.5 mL, 2.0 eq)。在弱氮气流下将 溶液加热至U0士10。C，以实现緩t曼的常压蒸馏 22 h。通过真空蒸馏 进一步减少总体积至 420 mL。
1 L反应器中装入5% Pd/C (14.0 g)、亚胺溶液(148 g以上制备的 溶液)和甲醇(350 mL)。将混合物调节至 0。C,然后在40 psi氢压力 下氢化过夜。反应混合物中加入冰醋酸(34.4mL, 2.5 eq)。脱千基反 应在40psi氢压力、 40。C下进4亍。在反应完全后，滤出催化剂，用 甲醇洗涤。
在l L三颈圆底烧瓶中，将产物和TsOH-H20 (43.31 g,溶液分 析确定相对产物1.0 eq)的溶液减压浓缩至 245 mL。将稠油状物加热 至〉6(TC，然后緩慢加入水(410 mL)，同时保#内部温度为NLT 60 。C。在 65。C混合 30 min后，；令却混合物至室温。过滤收集4且制的 晶体，湿滤饼用水(2 x 205 mL)洗涤。将湿滤饼与甲苯(300 mL)和甲 醇(3.0 mL)—起重新加入烧瓶。将混合物加热至 65。C 30 min，然后 冷却至室温。过滤分离所需产物，湿滤饼用曱苯(2 x 100 mL)洗涤。
71在65'C真空烘箱干燥产物。收率=77.9%(w/w), 100%ee。
实施例11B
4- [({(111)-5-叔丁基-2,3-二氢-111-茚-1-基1氨基}羰基)氨基1-111-吲唑-1-
曱酸曱酯
标题化合物按照实施例8D的方法制备，但是用(lR)-5-叔丁基曙 2,3-二氢-lH-茚-l-基胺(用N-乙酰基-(D)-亮氨酸盐制备的游离碱)替代
5- 叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺。'HNMR(DMSO-ds)5 1.28(s， 9H)， 1.78-1.91(m, 1H)， 2.39-2.48 (m， 1H)， 2.75-2.88(m, 1H)， 2.91-3.02(m, 1H)， 4.04 (s， 3H)， 5.17 (m， 1H)， 6.73 (d， 1H), 7.27 (s， 2H)， 7.30(m， 1H), 7.50(m， 1H)， 7.69 (d， 1H), 7.88 (d， 1H)， 8.39 (s， 1H)， 8.84 (s， 1H); MS (ESI+) 407 (M+H)+;元素分析C23H26N403计算值C67.96, H6.45, N13.78;实测值C67.85， H6.51, N13.56。
实施例12
N-I(lS)-5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-巧l唑-4-基脲
标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-[(U(lS)-5-叔丁 基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]M)羰基)絲]-lH-吲唑-l-甲酸甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基)羰基)氨基]-lH-吲唑-l-甲酸甲 酯(Ex.應)。'HNMR(DMSO-d6)5 1.27(s， 9H)， 1.75-1.88(m， 1H)， 2.40-2,48(m， 1H)， 2.76-2.88(m， 1H)， 2.90-3.01 (m， 1H)， 5.15(ra， 1H)， 6.84(brd, 1H), 7.05 (d, 1H)， 7.20， (m, 1H)， 7.26 (s， 2H)， 7.31 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 8.11 (s， 1H)， 8.72 (s， 1H); MS (ESI+): 349(M+H)+;元素分析'C21H24N4O.HC1.0.17己烷计算值C66.19, H6.91, N14.02;实测值C66.ll， H6.94, N13.96
实施例13
N-『aR)-5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基卜N，-lH-丐l唑-4-基脲
标题化合物接照实施例9的方法制备，但是用4-[(([(lR)-5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基〉羰基)M]-lH-吲唑-l-甲酸曱酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基)羰基)氨基]-m-吲唑-l-甲酸曱 酯(Ex.llB)。 WNMR(DMSO-d6) S 1.27 (s， 9H)， 1.75-1.88(m， 1H)， 2.40-2.48(m， 1H)， 2.76-2.88(加，1H), 2.90-3.01(m， 1H)， 5.15(m, 1H)， 6.84 (br， 1H), 7.05 (d， 1H)， 7.20, (m， 1H)， 7.26 (s， 2H), 7.31 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 8.17 (s， 1H), 8.83 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H六 元素分析C^H^N40HC1计算值:C65.53, H6.55, N14.56;实测值 C65.29, H6.63, N14.23。
制备N-faR)-5-叔丁基-2,3-二氩-lH-茚-l-基1-N'-lH-丐l唑-4-基脲的替
代方法 步骤A
4-(2,5-二氧代-吡咯烷-l-基氧基羰基氨基V吲唑-l-曱酸曱酯
配备机械搅拌器和氮气入口的2L三颈烧瓶中装入氨基吲唑M 甲酸酯(94.5g， l.Oeq.)、 N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(l 13.8 g， 1.07eq) 和无水乙腈(950 mL， KF = 0.06%)。将吡卩定(32.8 g， 1.0eq)加入混合 物，加热.至40°C，搅拌15 h,在此期间析出固体。滤出固体，用新 鲜无水乙腈(3X100 mL)洗涤，然后在4(TC真空烘箱干燥获得130.1 g (92.9%调整后效力)为浅褐色固体的活化琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯。
步骤B
"R)-443-(5-叔丁基-萍满-l-基)-脲基l-"引唑-l-曱酸曱酯
将吲唑琥珀酰亚胺基氨基曱酸酯(33 g， 0.1 mol)分两次加入(在5 min内)茚满基胺(20.4 g， 0.105 mol， 1.05 eq)和二异丙基乙胺(13.4 g， 0.104 mol)的DMF (165 mL)溶液，在氮气氛下用水浴将其冷却至20 °C。观测到放热至24°C。在 1 h后，形成澄清深褐色溶液，HPLC 显示完全反应。步骤c
4-f3-(5-叔丁基-茚满-l-基V脲基l-p引唑-l-甲酸甲酯
将氢氧化钠的曱醇溶液[将氢氧化钠(4.8 g 1.2 eq)溶于甲醇(100 mL)]加入上述脲的溶液(用水浴预先冷却至20°C)。在搅拌0.5 h后， HPLC显示完全反应，将混合物倾入水(825 mL)中。观测到放热至30 °C。在冷却至室温后，滤出沉淀，用1:1曱醇/水(200 mL)洗涤。洗 涤过程緩慢，因为湿滤饼容易吸收溶剂。在65。C真空干燥湿滤饼过 夜得到34.1 g产物，HPLC分析确定含30.7 g产物。在回流下将粗 产物溶于600 mL甲醇。趁热过滤溶液，蒸條至~180 mL。将所得浆 状物冷却至室温，混合2 h,过滤，用曱醇(50 mL)洗涤，在65。C真 空干燥15 h,得到27.8标题化合物(80%收率)。
实施例13A
N-『(lR)-5-叔丁基-2，3-二氩-lH-薛-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲
在室温真空蒸发实施例13的THF溶液(lg/30mL)，得到实施例 13的无定形形式。图1和2分别展示了差示扫描量热法和X射线衍 射的结果。
实施例13B
N-f(lR)-5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲盐酸盐
将盐酸(37% aq， 17mg)加入实施例13的化合物(60 mg，0.17 mmol) 的THF 4 mL溶液。在混合15 h后，滤出沉淀，干燥得到27 mg (40%) 标题盐。图3和4分别展示了差示扫描量热法和X射线衍射的结果。
实施例13C
N4aRV5-叔丁基-2，3-二氩-lH-茚-l-基l-N，-lH-丐l唑-4-基脲甲苯磺酸
盞
将曱苯石黄酸一水合物(33 mg， 0.17 mmol)加入实施例13化合物(60 mg, 0.17 mmol)的THF 4 mL溶液。在混合15 h后，滤出沉淀，干燥得到65 mg (73%)标题盐。图5和6分别展示了差示扫描量热法和 X射线衍射的结果。
实施例13D
N-(lR)-5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲苯磺酸盐
将苯磺酸(26 mg)加入实施例13化合物(60 mg， 0.17 mmol)的THF 4 mL溶液。在混合15 h后，滤出沉淀，干燥得到45 mg (52%)标题 盐。图7和8分别展示了差示扫描量热法和X射线衍射的结果。
实施例14
44W5-(三氟甲基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基1氨基!羰基)氨基l-lH-吲唑-l-
甲酸曱酯
标题化合物按照实施例8D的方法制备,但是用5-(三氟曱基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺。W NMR (DMSO-d6) 5 1.85-1.98 (m， 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.86-2.97 (m， 1H)， 3.00-3.12 (m， 1H)， 4.04 (s, 3H), 5.29(m， 1H)， 6.85 (d, 1H)， 7.51 (m， 1H)， 7.57 (m, 2H)， 7.64 (s， 1H)， 7.70 (d， 1H)， 7.85 (d，H)， 8.42 (s, 1H)， 8.96 (s， IH); MS (ESI+): 419 (M+H)+;元素分析C2。H17N403F3 计算值C57.42, H4.10, N13.39;实测值C57.44, H4.21， N13.03。
实施例15
N-lH-吲唑-4-基-N'-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
'标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-[({[5-(三氟曱 基)-2,3-二氢-111-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-111-吲唑-1-曱酸甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]M〉羰基)氨基]-lH-吲唑-l-曱酸曱 酯"iHNMR(DMSO-d6)5 1.06(t， 2.4H, EtOH)， 1.82-1.94 (m， 1H)， 2.52-2.60 (m, 1H)， 2.85-2.97 (m, 1H)， 2,98-3.10 (m， 1H)， 3.44 (q， .6H， EtOH), 5.28 (m, 1H)， 7.08 (m， 2H)， 7.21 (m， 1H), 7.56 (m,2H)， 7.63 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 8.17 (s， 1H)， 8.91 (s, 1H); MS (ESI+) 361(M+H)+;元素分析C18H15N4OF3.HCl'0.8EtOH'0.1H2O计算值 C54.06, H4.86, N12.87;实测值C54.02， H4.58' N12.62。
实施例16
4-(0(5-哌梵-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱
酸甲酯 实施例16A 5-哌啶-l-基茚满-l-酮
将5-氟茚满-1-酮(5 g, 33.3 mmol)和哌啶(8.52g， 100 mmol， 10 ml) 溶于吡啶(20ml)，加热至回流3 h 。冷却反应混合物，真空除去溶剂， 残余物溶于乙醚。乙醚溶液用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸 镁干燥，过滤，真空除去滤液，得到标题化合物，将其直接使用无 需再提纯。W NMR(CDC13) 5 1.67(m， 6H)， 2.63(m， 2H)， 3.02(m, 2H), 3.40(m， 4H), 6.78 (d， 1H)， 6.86 (dd， 1H)， 7.62 (d, 1H); MS (DCI)216(M+H)+。
实施例16B 5-哌咬-l-基萍满-l-酮O-曱基肝
5-哌啶-1-基茚满-1-酮(4.31 g， 20 mmol)的吡啶(20 ml)用甲氧基 胺盐酸盐(1.84 g， 22 mmol)处理。在室温搅拌40 h后，真空除去溶 剂，将残余物溶于水，用乙醚萃耳又。合并的有4几层用水洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤，真空除去滤液，得到标题化合物，将其直接使用 无需再提純。！HNMR(CDCl3)5 1.56-1.73(m， 6H)， 2.78-2.89(m， 1H)， 2.91-3.02(m， 1H)， 3.20-3.30(m， 2H)， 3.95 (s， 3H)， 6.78(m, 1H)， 6.84(m， 1H)， 7.54 (d, 1H); MS (DCI): 245 (M+H)+。
76实施例16C 5-哌啶-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
将5-哌啶-l-基萍满-l-酮0-甲基坊(2.95g, 12 mmol)、 10%钇碳 (1.45g)和20%氨的甲醇溶液(80 ml)放入Parr装置，Parr装置中充入 氢气至60 psi。在室温振荡混合物1 h，过滤。真空除去滤液，得到 标题化合物，将其直接使用无需再提纯。！H NMR(CDC13) 5 1.53-1.60(m， 2H)， 1.65-1.79(m, 4H), 2.42-2.53(m， 1H), 2.69-2.81(m, 1H)， 2.86-2.96(m, 1H)， 3.12 (t, 4H), 4.31 (t， 1H), 6.82(m， 2H), 7.20 (d， 1H); MS(DCI)217(M+H)+。
实施例16D
4-(W5-哌啶-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)氨基l羰基i氨基)-lH-吲唑-l-甲
酸甲酯
标题化合物按照实施例8D的方法制备，但是用5哌啶-1-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺。'H NMR (DMSO-d6) 5 1.48-1.66(m, 6H), 1.75-1.89(m， 1H)， 2.39-2,47(m， 1H)， 2.70-2.82 (m， 1H), 2.85-2.95 (m, 1H)， 3.10(m， 4H), 4,04 (s， 3H), 6.61 (d， 1H)， 6.81(m, 2H)， 7.12 (d， 1H)， 7.49 (m, 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.88 (d, 1H), 8.38 (s， 1H)， 8.82 (s， 1H); MS (ESI+) 434(M+H)十； 元素分析C24H27N5O3.0.3CH2Cl2计算值C63.59, H6.06, N15.26; 实测值C63.68， H6.02， N15.14。
实施例17
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(5-哌咬-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-({[(5-哌啶-1-基 -2,3-二氢-111-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-11^吲唑-1-甲酸甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氢-m-茚-l-基]^J^羰基)氨基]-lH-吲唑-l-甲酸曱 酯。'HNMR(DMSO-d6)5 1.09(t， 1.2H， Et20)， 1.40-2.20 (br m， 7H)， 2.52-2.59 (m, 1H), 2.84-2.96 (m， 1H)， 2.96-3.07 (m， 1H), 3.38 (q，0.8H, E^O), 3.52 (m, 4H), 5.24 (m, 1H)， 5.76 (s， 0.2H, CH2C12)， 7.05 (d, 1H)， 7.21 (m, 1H), 7.33 (m， 1H)， 7.50 (d， 1H)， 7.65-7.77 (m, 3H)， 8.29 (s， 1H)， 9.15 (s， 1H); MS (ESI+) 376 (M+H)+;元素分析 C22H25N5O.2HCI.0.1CH2Cl2.0.2Et2O计算值C58.31, H6,24， N14.85; 实测值C58.22, H6.54, N15肌
实施例18
4-U『(5-六氢-lH-氮杂庚因-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨
基)-lH-丐l唾-l-曱酸甲酯 实施例18A 5-六氢-lH-氮杂庚因-l-基茚满-l-酮
将5-氟茚满-1-酮(5 g， 33.3 mmol)和氮杂庚烷(9.92g, lOOmmol) 溶于吡啶(20 ml),回流加热3h,在室温搅拌16h，再回流加热6 h。 真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水间分配。有机层用1N氢氧化 钠水溶液洗涤，用碌u酸镁千燥，过滤，真空浓缩滤液。通过石圭胶垫 过滤残余物(l:l乙酸乙酯己烷)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物， 将其直接使用无需再提纯。'HNMR(CDCl3)5 1.56(m， 4H)， 1.81 (m， 4H), 2.62 (m， 2H)， 3.02 (m， 2H)， 3.55 (t， 4H)， 6.59 (d, 1H)， 6.68 (dd， 1H)， 7.61 (d， 1H); MS (DCI) 230 (M+H)+。
实施例18B 5-六氩-lH-氮杂庚因-l-基茚满-l-酮O-曱基肟
标题化合物按照实施例1.6B的方法制备，但是用5-六氢-lH-氮 杂庚因-l-基茚满-l-酮替代5-哌啶-l-基茚满-l-酮。NMR (CDC13) 5 1.55 (m, 4H)， 1.79 (m， 4H)， 2.77-2.88 (m， 1H)， 2.92-3,00 (m， 1H)， 3.48 (m, 2H)， 3.94 (s, 3H)， 6.55 (m， 1H)， 6.6〗.(m, 1H)， 7.51 (d， 1H) MS (DCI): 259 (M+H)+。.
78实施例18C
5-六氢-lH-氮杂庚因-l-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例16C的方法制备，但是用5-六氬-lH-氮 杂庚因-l-基茚满-l-酮O-甲基肟替代5-哌啶-l-基茚满-l-酮O-甲基 肝。^NMR(CDCl3)5 1.55(m， 4H), 1.60-1.74 (m， 1H)， 1.77 (m， 4H)， 2.41-2.52 (m， 1H)， 2.69-2.69 (m, 1H)， 2.86-2.97 (m, 1H)， 3.43 (t， 4H)， 4.31 (t， 1H)， 6.57 (m, 2H)， 7.16 (d, 1H); MS (DCI) 231 (M+H)+。
实施例18D
4-W(5-六氢-lH-氮杂庚因-l-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨
基)-lH-吲唑-l-甲酸曱酯标题化合物按照实施例16D的方法制备，但是用5-六氬-lH-氮 杂庚因-l-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-哌啶-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺。^NMR(DMSO-d6)5 1.17 (t， 0.21H, EtOAc)， 1.45 (m， 4H)， 1.71 Cm, 4H)， 1.76-1.86 (m， 1H), 1.99 (s, 0.21H， EtOAc)， 2.35-2.48 (m， 1H), 2.69-2.80 (m， 1H)， 2.84-2.95 (m， 1H), 3.45 (t， 4H)， 4.03 (q， O.固，EtOAc)， 4.04 (s， 3H)， 5.06 (m， 1H), 6.56 (m, 3H)， 7.12 (d, 2H)， 7.50 (m， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.89 (d， 1H), 8.38 (s, 1H)。 8.79 (s， 1H); MS (ESI+) 448(M+H)十；元素分析C25H29N5O3'0,07EtOAc 计算值C66.92, H6.57, N15,44;实测值C66.62， H6.85， N15.70。
实施例19
N國(5-六氬-lH-氮杂庚因-l-基-2,3-丄氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基
壓
标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-({[(5-六氢-11《-氮杂庚因-l-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)M]羰基)氨基)-lH-吲唑-l-曱酸 甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基)羰基)氨基]-lH-吲 唑-l-甲酸曱酯。JHNMR(DMSO-d6)5 l,45(m， 4H), 1.71 (m， 4H)， 1.75-1.81 (m， 1H)， 2.38-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H)， 3.45 (t，4H), 5.07 (m, 1H)， 6.58 (m， 3H)， 7.05 (d， 1H)， 7.12 (d, 1H)， 7.21 (m， 1H), 7.68 (d， 1H)， (s, 1H), 8.51'(s， 1H), 12.97 (s, 1H); MS (ESI十)390 (M+H)+。
实施例20
N-lH-吲唑-4-基-N'-[(lR、-5-哌咬-l-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
制备型手性分离(ChiralPak AD， Hex(0.2%:乙胺):EtOH:MeOH =8:1:1) N-lH-p引唑-4-基-N'-(5-哌啶-l-基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲获得 标题化合物。！HNMR(300固z， d6-DMSO) 13.00 (宽s, 1H)， 8.60 (s， 1H), 8.04 (s， 1H)， 7.67 (d， 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (d， 1H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 1H)， 5.05 (m， 1H), 3.10 (m， 4H), 2.78 (m， 1H)， 2.41 (m, 1H), 1.80 (m， 1H), 1,68-1.45 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+。
实施例21
N-lH國丐l唑-4-基國N'-『(lS)-5誦哌咬-l-基-2，3-二氢-lH誦茚-l-基l脲
制备型手性分离(ChiralPak AD， Hex(0.2。/。二乙胺):EtOH:MeOH =8:1:1) N-lH-p引唑-4-基-N'-(5-哌啶-l-基-2，3-二氢-lH-茚-]-基)脲获得 标题化合物。'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 13.00 (宽s, 1H)， 8.61 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 7:67 (d， 1H)， 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 1H)， 6.80 (m， 2H)， 6.66 (d， 1H)， 5.05 (m， 1H)， 3.10 (m， 4H)， 2.78 (m, 1H), 2.41 (m， 1H)， 1.80 (m， 1H), 1.68-1:45 (m， 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+。
804-川(5-叔丁基-2,3-二氢-111-茚-1-基)氨基1羰基1氨基)-111-吲唑-
1-甲睃异丙酯 实施例22A 4-硝基-lH-巧l唑-l-曱酸异丙酯
标题化合物按照实施例8B的方法制备，但是用氯曱酸异丙酯替 代氯曱酸甲酯。
实施例22B 4-氨基-lH-吲唑-l-甲酸异丙酯
标题化合物按照实施例8C的方法制备，但是用4-硝基-lH-"l唑 -1 -甲酸异丙酯替代4-硝基-lH-卩引"坐-1 -甲酸甲酯。
实施例22C
4-W(5-叔丁基-2,3-二氢-m-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
异丙酉旨
标题化合物按照实施例8B介绍的4步法制备，但是在实施例8B 中用氯甲酸异丙酯替代氯曱酸甲酯。NMR (300 MHz， d6-DMSO) 8.82 (s, 1H)， 8.40 (s， 1H)， 7.90 (d， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.50 (m， 1H), 7.29 (d, 2H)， 6.67 (d， 1H)， 5.20 (m， 2H)， 2.92 (m， 1H), 2.83 (m， 1H)， 2.41 (m， 1H)， 1.84 (m， 1H)， 1.40 (d， 6H)， 1.30 (s， 9H); MS (DCI/NH3) m/e 435 (M+H)+; C25H3。N403计算值:C 69.10; H 6.96; N 12.89。实测值C 68.89; H 6.90; N 12.83。
81实施例23
4-W(5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基〗氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-甲酸
异丁酯 实施例23A 4-硝基-lH-丐l唑-l-曱酸异丁酯
标题化合物按照实施例8B的方法制备，但是用氯曱酸异丁酯替 代氯曱酸曱酯。
实施例23B 4-氨基-lH-丐l唑-l-曱酸异丁酯
标题化合物按照实施例8C的方法制备，但是用4-硝基-lH-口引唑 -l-甲酸异丁酯替代4-硝基-lH-吲唑-l-甲酸甲酯。
实施例23C
4-(n(5-叔丁基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)氨基l羰基)氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
异T酯
标题化合物按照实施例8介绍的4步法制备，但是在实施例8B 中用氯曱酸异丁酯替代氯甲酸甲酯。W NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.82 (s， 1H), 8.40 (s， 1H)， 7.90 (d， 1H)， 7.68 (d, 1H)， 7.50(m, 1H)， 7.29 (d, 2H)， 6.70 (d， 1H)， 5.19(m， 1H), 4.23 (d, 2H)， 2.88 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.41(m, 1H)， 2.10(m, 1H)， 1.84(m， 1H)， 1.40 (d， 6H)， 1.27 (s, 9H)， 1.00 (d, 6H); MS(DCI/NH3) m/e 435(M+H)+; C26H32N403 0.2 E^O计算值C 69.47; H 7.40; N 12.09。实测值C 69.49; H7.72; N 12.21。实施例24
N-。-氯-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH,引唑-4-基脲
实施例24A 5-氯-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用5-氯-l-茚 酮替代2-甲基-2-(l-氧代茚满-5-基)-丙腈。
实施例24B
N-(5-氯-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-巧l唑-4-基脲
标题化合物首先根据实施例8D介绍的条件制备，但是用5-氯-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺(MS 385 (M+l))。用5M NaOH的曱醇溶液按照实施例9的方法将所得产物脱 保护，获得标题化合物。NMR (DN4SO-d6): 8.92 (s， 1H)， 8.20 (s， 1H), 7.68 (d, J7.5 Hz， 1H)， 7.40-7.18(m， 6H)， 7.06 (d, J 8 Hz， 2H)， 5.20(m, 1H)， 3.00-2.78 (m， 3H), 1.83 (m， 1H)。 MS (DCI): 327(M+1)。元 素分析C17H15N4ClO1.0HC1.0.6 H20计算值C 54.59， H 4.63， N 14.98;实测4直C54.22, H4.42, N15.18。
实施例25
N-(5-氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-P引唑-4-基脲
实施例25A 5-氟-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-氟-l-茚酮替^ 5-叔丁基-l-茚酮。
实施例25B
N-(5-氟-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
标题化合物首先根据实施例8D介绍的条件制备，但是用5-氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺(MS 369(M+l))。用5M NaOH的曱醇溶液按照实施例9的方法将所得产物脱 保护，获得标题化合物。NMR (DMSO-d6): 8.9(s， 1H)， 8.20 (s, IH)， 7.70 (d, J7.5Hz， 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23-7.00(m 5H)， 5.20(m， 1H), 3.00-2.78 (m， 3H)， 1.83(m, IH)。 MS (DCI): 311 (M+l)。元素分析 CnH^N4FO.1.0HC1.0.6H2O计算值C 57.10， H4.85, N 15.67;实测 值C 56.90， H4.78, N15.94。
实施例26
N-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲
实施例26A 4,5-二曱氡基-2,3-二氢-lH-萍-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和ID介绍的条件制备，但是用4,5-二甲氧基-l-茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
实施例26B
4-f3-(4，5-二曱氧基-茚满画l-基V脲基l-卩引唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4，5-二曱氧 基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-(2-曱氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)411(M+1)。
实施例26C
N-(4，5-二曱氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐j唑-4-基脲
标题化合物用4-[3-(4,5-二甲氧基-茚满-l-基)-脲基]-吲唑-l-曱酸 甲酯按照利用5M NaOH的曱醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。 NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s， 1H)， 8.60 (s， 1H), 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， J7.5Hz， 1H)， 7.20 (m, 1H)， 7.04 (m， 2H)， 6.92 (d, J8Hz， 1H)， 6.65 (d， J8Hz， 1H)， 5.15 (m， 1H)， 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H), 2.92 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.43 (m， 1H)， 1.82 (m, 1H)。 MS (DCI):. 353(M+1)。元素分析019}12。:^403计算值:C 64:76， H5.72, N 15.90;实测值C 64.41， H5.80, N 16.26。
实施例27
N-lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)脲
实施例27A 5-甲氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-甲 氧基-l-茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
实施例27B
4-3-(5-二曱氣基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS (DCI) 380 (M+l)。
实施例27C
N國lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱氧基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用4-[3-(5-甲氧基-茚满-l-基)-脲基p引唑-l-甲酸甲酯 按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s， 1H)， 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， J7.5Hz， 1H), 7.22 (m， 2H)， 7.06 (d， J 8 Hz， 1H)， 6.88 (d， J1.5Hz, 1H), 6.80 (dd， J1.5和8Hz， 1H)， 6.63 (d， J 8 Hz, 1H)， 5.13 (m， 1H), 3.72 (s， 3H)， 3.00-2.70 (m， 2H)， 2:42 (m, 1H)， 1.80 (m， 1H)。 MS (DCI): 323(M+1)。元素分析C18H18N4O2.0.2 H20计算值C 66.32, H5.69, N 17.19;实测值C 65.99， H5.64, N 17.84。
85实施例28
N-(5，6-二甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
实施例28A 5，6-二甲氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5,6-二甲lL^-l-茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
实施例28B
4-3-(5,6-二曱氧基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5,6-二曱氧 基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)411(M+1)。
实施例28C
N-(5，6-二曱氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-巧l唑-4-基脲
标题化合物用4-[3-(5,6-二甲氧基-茚满-l-基)-脲基]-吲唑-l-甲酸 甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。 NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s, 1H)， 8.60 (s， 1H), 8.07 (s， 1H)， 7.70 (d， J7.5Hz, 1H)， 7.20 (m， 1H), 7.04 (d, J， 8 Hz, 1H)， 6.92 (d, J8Hz, 1H)， 6.65 (d， J8Hz， 1H), 5.17 (m， 1H), 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 3.00-2.70 (m， 2H), 2.43 (m， 1H)， 1.80 (m， 1H)。 MS (DCI): 353 (M+l)。元素分析C19H20N4O3.0.4 H20计算值C 63.47, H 5.83， N 15.58;实测值C 63.21， H5.82, N 15.77。
实施例29
.N-lH-吲唑-4-基-N'-(6-曱氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
实施例29A 6-曱氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-甲
86氧基小茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
实施例29B
4-3-(6-甲氧基-茚满-l-基)-脲基1-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用6-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺替代5-(2-曱氧基-l,卜二曱基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)381(M+1)。
实施例29C
N-IH-W唑-4-基->1'-(6-曱氧基-2，3-二氢-lH國茚-l-基)脲
标题化合物用4-[3-(6-曱氧基-茚满-l-基)-脲基]-吲唑-l-曱酸曱酯 按照利用5M NaOH的曱醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s， 1H), 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H), 7.67 (d, J7.5Hz， IH)， 7.20(m， 2H)， 7.05 (d, J 8 Hz， 1H)， 6.90 (s, 1H)， 6,82 (d， J1.5Hz， 1H)， 6.72 (dd， J1.5和8Hz， 1H)， 5.18 (m， 1H)， 3.72 (s， 3H), 2.95誦2.68(m, 2H), 2.42(m， 1H)， 1.82(m， 1H)。 MS (DCI) 323 (M+l)元素分析C18H18N4O2.0.4 H20计算值C 65.60, H 5.75， N 17.00;实测值C 65.20， H5.49, N 17.39。
实施例30
N-(l-乙跣基-lH-吲唑-4-基)-N'-(5,6-二曱氧基-2，3-二氩-lH國茚-l-基)脲
l-(5,6-二甲氧基-茚满-l-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(0.1 g,0.28 mmol) 的吡咬(2 mL)溶液中加入乙酰氯(0.5mL)，在室温搅拌混合物15 h。 将混合物悬浮于乙酸乙酯，过滤。将沉淀与乙醚研磨两次，干燥获 得42 mg (38%)所需黄色固体产物。NMR (DMSO-d6): 8.98 (s， 1H), 8.72 (s， 1H)， 7.60 (d, J 7.5 Hz, 1H)， 7.32-7.18 (m， 2H)， 6.90 (d, J 8Hz， 2H)， 6.53 (d, J8Hz， 1H)， 5.16(m， 1H), 3.76 (s， 3H)， 3,72 (s， 3H)， 3.00画2.70(m, 5H), 2.43(m， 1H)， 1.82(m， 1H)。 MS (DCI): 395 (M+l)。 元素分析'C18H18N4O2'0.2H2O计算值:C 63.37， H5.67， N 14,08;实测值C 63.07， H5.49, N 13.94。
实施例31
N-(l-乙酰基-lH-吲唑-4-基)-N'-(lR)-5-叔丁基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l
壓
l-(5-叔丁基-萍满-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(0.34 g， 0.98 mmol) 的吡咬(3 mL)溶液中加入乙酰氯(l.O mL)，在室温撹拌混合物15 h。 浓缩反应混合物，色谱法处理(EtOAc-己烷，l:4)获得54 mg (14%)所 需产物。NMR (DMSO-d6): 8.92 (s， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 7.85 (m， 2H)， 7.50 (m， 1H)， 7.28(m， 3H)， 6.71 (d, J 8 Hz, 1H)， 5.18(m， 1H)， 3.00-2.78(m， 2H)， 2.70 (s， 3H)， 2.43(m， 1H), 1.83(m， 1H)。 MS (DCI): 391(M+1)。元素分析C18H18N402计算值:C 70.75， H 6.71 ， N14.35; 实测值C 70.72， H7.ll, N 14.44。
实施例32
N-(lS)-4,5画二曱氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲喳-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(4,5-二 曱氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(ex. 26)制备标题化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s， 1H), 8.60 (s， 1H), 8.07 (s， 1H), 7.67 (d, J7.5Hz， 1H)， 7.20 (m, 1H)， 7.04 (m， 2H)， 6.92 (d， J 8 Hz， 1H)， 6.65 (d， J8Hz， 1H)， 5.15 (m, 1H)， 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 2.92 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.43 (m， 1H)， 1.82 (m， 1H)。 MS (DCI): 353(M+1)。
实施例33
N-f(lR)-4，5-二曱^^-2，3-二氢-lH-茚-l-基1-N，-lH-p引唑-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(4,5-二 曱氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲(ex. 26)制备标题化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s, 1H)， 8.60 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)，7.67 (d， J 7.5 Hz, 1H)， 7.20 (m， 1H)， 7.04 (m， 2H)， 6.92 (d, J 8 Hz， 1H), 6.65 (d， JSHz， 1H), 5.15 (m， 1H)， 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H), 2.92 (m， 1H), 2.80 (m, 1H)， 2.43 (m， 1H)， 1.82 (m， 1H)。 MS (DCI): 353(M+1)。
实施例34
N画lH-吲唑-4-基-N，-『(lS)-5-甲氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-lH-吲 唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲(ex. 27)制备标题化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s， 1H)， 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， J7.5Hz， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J 8 Hz, 1H)， 6.88 (d, J.5Hz， 1H)， 6.80 (dd, J 1.5牙口 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J 8 Hz, 1H), 5.13 (m， 1H), 3.72 (s， 3H)， 3.00-2.70 (m， 2H)， 2.42 (m， 1H), 1.80 (m， 1H)。 MS(DCI): 323(M+l)。
实施例35
N-lH-吲唑-4-基-N'-[(lR)-5-甲^J^2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-IH-W 唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)脲(ex. 27)制备标题化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s， 1H)， 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H), 7.67 (d， J7.5Hz， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.06 (d， J 8 Hz, 1H), 6.88 (d， J1.5Hz， m), 6.80 (dd， J1.5和8Hz, 1H)， 6.63 (d， J 8 Hz， 1H)， 5.13 (m， 1H)， 3.72 (s, 3H), 3.00-2.70 (m， 2H)， 2.42 (m， 1H)， 1.80 (m， 1H)。 MS(DCI): 323(M+l)。实施例36
1\画111-吲唑-4-基^-15-仏甲氧基-1，1-二曱基乙基)-2，3-二氢-111-薛-1-
雄 实施例36A (3-溴-苯基V乙酸曱酯
3-溴苯基乙酸(5.0 g, 23.3 mmol)的MeOH (50 mL)溶液中加入乙 酰氯(5.0mL)，回流所得溶液2.5h。冷却混合物至室温，用乙醚稀释， 用水洗涤两次。分离出有机层，；农缩获得5.4 g油状粗产物。NMR (DMSO-d6): 7.50 (m, 2H)， 7.2S(m, 2H)， 3.72 (s, 2H)， 3.61 (s， 3H)。 MS(DCI): 246(M+NH4)。
实施例36B 2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸曱酯
NaH(1.65g， 68.8 mmol， 95%)的THF (100 mL)悬浮液中滴加粗 制的(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(~23.3 mmol)，在20 min后加入Mel (7.8 g, 55.0 mmol)。在室温搅拌乳状溶液15 h，用i-PrOH和H20猝灭。所 得混合物用乙醚萃取。有机层用aq.丽4(:1和水洗涤，分离后蒸发， 获得所需油状产物(5.0g, 85%)。 NMR(DMSO-d6): 7.48 (m, 2H)， 7.30 (m， 2H)， 3.60 (s， 3H)， 1.50 (s, 6H)。 MS (DCI): 274(M+NH4).。
实施例36C 2-(3-溴-笨基)-2-曱基-丙-l-醇
LiAlH4(0.71 g， 18.7 mmol)的THF (100 mL)搅拌悬浮液中滴加2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(4.0 g, 15.6 mmoi)。在2h后，混合物 用i-PrOH和H20猝灭，用乙醚萃取。有机层用水洗涤两次，分离， 浓缩获得所需醇(3.5 g， 98%)。 NMR(DMSO-d6): 7.52 (m， 1H)， 7.38 (m， 2H)， 7.24 (m， 1H)， 4.72 (t， J3.5Hz， 1H)， 3.40 (d， J 3.5 Hz， 2H)， 1.10 (s， 6H)。 MS(DCI): 246 (M+NH4)。
90实施例36D 1-澳_3-(2-曱氧基-l,l-二曱基-乙基)-苯
在室温向NaH (0.22 g， 9.00 mmol， 95%)的THF (30 mL)悬浮液 滴加2-(3-溴-苯基)-2-曱基-丙-1-醇(1.7 g， 7.46 mmol)的THF (10 mL) 溶液。在10 min后加入Mel (0.8 mL, 15 mmol)，在室温搅拌混合物 3 h。混合物用乙醚稀释，用水洗涤两次。分离出有机层，浓缩获得 所需澄清油状产物(1.64 g, 91%)。 NMR (DMSO-d6): 7.52 (m， 1H), 7.40 (m， 2H)， 7.26 (m， 1H), 3.38 (s， 2H)， 3.20 (s， 3H)， 1.12 (s, 6H)。 MS(DCI): 260 (M+NH4)。
实施例36E
f3一2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-苯基乙炔基l-三曱基-硅烷 1-溴-3-(2-甲氧基-1,1-二曱基-乙基)-笨(1.62 g， 6.69 mmoi)和三甲 基甲硅烷基乙炔(1.2 mL, 8.7 mmol, 1.3 eq.)的MeCN-Et3N (50 mL、-7:3)溶液中加入Pd (PPh3)2C12 (0.23 g， 0.33 mmol 0.05 eq.)、 Cul (0.038 g， 0.2 mmol, 0.03 eq.)，回流混合物16h。在冷却至室温后，减压浓 缩。残余物用色谱法(EtOAc-己烷，2: 98)处理获得1.54 g (89%)所需 产物。NMR (DMSO-d6): 7.28國7.0O(m， 4H)， 3.16 (s， 2H)， 2.98 (s， 3H)， 1.00 (s, 6H)， 0.1 (s， 9H)。 MS (DCI): 261 (M+l)。
实施例36F 5-(2-甲M-l,l-二曱基-乙基)-茚满-l-酮
标题化合物按照实施例57C介绍的环羰基化方法制备，但是用 [3-(2-甲氧基-1 ， 1 -二甲基-乙基)-苯基乙炔基]-三甲基-硅烷替代2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-丙腈。NMR(DMSO-d6): 7.58(m， 2H)， 7.43(m, IH)， 3.42 (s, 2H)， 3.20 (s, 3H)， 3.09(m， 2H)， 2.60 (m， 2H)， 1.24 (s, 6H)。 MS(DCI): 219(M+l)。
91实施例36G 5-(2-曱氧基-U-二甲基-乙基、-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-(2-甲氧基-U-二曱基-乙基)-茚满-l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (DMSO-d6): 7.26-7.ll(m, 3H)， 4.18 (t, J7.5Hz， 1H)， 3.31 (s， 2H)， 3.20 (s， 3H), 2.80(m, 1H)， 2.66(m, 1H), 2.30 (m， 1H)， 1.55(m， 1H)， 1.11 (s, 6H)。 MS(DCI): 220(M+l)。
实施例36H
4-(2,5-二氧代-吡咯烷-l-基氧基羰基氨基)-吲唑-l-甲酸曱酯
在氮气氛下，将4-氨基-吲唑-1-曱酸甲酯(1.9 g, 10 mmol)和二 琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.8 g， 11 mmol)在MeCN(lOO mL)中混合48 h。 遮出固体，用MeCN (10 mL)洗涤，在室温真空千燥得到所需乳白色 固体产物(2.56g， 77%)。
实施例361
443-f5-(2-曱氧基-l,l-二曱基-乙基〗-茚满-l-基l-脲基V吲唑-l-曱酸曱
M
在氮气氛、室温下，将4-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-口引唑-1-曱酸甲酯(0.66 g, 2.00 mmol)加入5-(2-曱氧基-l，l-二曱基-乙 基)_茚满—1-基胺(0.46 g, 2.1 mmol)和二异丙基乙胺(0.26g， 2.00腿ol) 的DMF (6 mL)溶液。在30 min后，混合物用水(6 mL)稀释。滤出所 得沉淀，用MeCN水溶液洗涤两次，干燥获得所需产物(0.48 g， 55%)。 NMR (DMSO-d6): 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)， 7.95 (s, 1H)， 7.S8(d, J7.5Hz, 1H)， 7.69 (d, J 8 Hz， 1H), 7.52 (t, J 8Hz， 1H)， 7.24(m, 2H)， 6.70 (d， J7.5Hz， 1H)， 5.18(m， 1H)， 4.02(m， 3H)， 3.38 (s， 2H)， 3.20 (s， 3H)， 3.10國2.72(m， 2H)， 2.42(m， 1H), 1.83(m， 1H), 1.14 (s， 6H)。 MS(DCI): 437(M+l)。实施例36
]\誦1!1-吲唑-4-基-]^，-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二氢-111-薛-1-
基l脲
标题化合物按照实施例9介绍的条件制备，用4-{3-[5-(2-曱氧基 -1,1-二甲基-乙基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯替代N-(5-叔丁 基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)曙N'-lH-吲唑-4-基脲。NMR (DMSO-d6): 13.0 (宽s, 1H)， 8.58 (s, 1H)， 8.02 (s， 1H)， 7.68 (d， J 7.5 Hz， 1H)， 7.23(m， 4H), 7.08 (d, J8Hz, 1H), 6.70 (d， J 8Hz, 1H)， 5.19(m, IH)， 3.38 (s， 2H), 3.20 (s， 3H)， 3.01-2.70(m， 2H), 2.42(m， 1H)， 1.82(m， 1H)， 1.23 (s， 6H)。 MS(DCI): 379(M+l)。
实施例37
N-『5-(2-羟基-l，l-二甲基乙基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基
腿
标题化合物按照实施例36介绍的方法制备，用l-溴-3-(2-叔丁 基-二曱基曱硅烷基-1,1 -二甲基-乙基)-苯替代1 -溴-3 -(2-曱氧基-1,1 -二 曱基-乙基)-苯。利用5M NaOH的甲醇溶液脱去保护(实施例9)获得 标题化合物。NMR(DMSO-d6): 8.80 (宽s， 1H)， 8.08 (s， 1H), 7.70 (d, J7.5Hz, 1H)， 7.23(m, 4H)， 7,06 (d, J 8 Hz, 1H)， 6.86 (d, J 8 Hz， 1H)， 5.18(m， 1H)， 3.40 (s， 2H)， 3.00-2.73(m, 2H), 2.41(m, 1H), 1.80(m, 1H)， 1.10 (s， 6H)。 MS (DCI): 365(M+1)。
实施例38
N-6,7-二氢-5H-环戊二烯并fbl吡咬-7-基-N'-lH-丐l唑-4-基脲
实施例38A 6,7-二氢-5H-m氮茚-7-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5,6-二氢-[l]吡啶-7-酮(J. Org. Chem. Vol 49, p2208 (19S4))替代5-叔丁基-l-茚酮。实施例38B
4-3-(6，7-二氢-5H-m氮茚-7-基V脲基l吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用6,7-二氬-
5H-[l]氮茚-7-基胺替代5-(2-曱氧基-U-二曱基-乙基)-茚满-l-基胺。 MS(DCI)352(M+1)。
实施例38C
N-6，7-二氢-5H-环戊二烯并fbl吡啶-7-基-N'-lH-吲唑-4-基脲
标题化合物用4-[3-(6,7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-脲基]吲唑-1 -曱酸 曱酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。 NMR (DMSO-d6): 13.0 (s， 1H)， 8.80 (s， 1H)， 8,40 (m， 1H)， 8.02 (s， 1H), 7.70 (m, 2H), 7.30-6.80 (m, 4H), 5.04 (m, 1H), 3.02-2.58 (m， 3H)， 1.82 (m, 1H)。 MS(DCI): 294(M+l)。元素分析C16H15N501.5 H20计算值:C 59.99， H 5.66， N 21.86;实测值C 60.06， H 5.12， N21.49。
实施例39
N-(5-叔丁基-2-氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲
实施例39A 5-叔丁基-2-氟-茚满-l-酮
将5-叔丁基-茚满-l-酮(7.53g, 40mmol)溶于甲醇(400 ml)。加入 Acciifluor (32.18g)，将反应物加热至回流2 h。在冷却并真空除去'溶 剂后，将残余物溶于二氯曱烷，过滤。滤液用水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤，真空除去溶剂得到5-叔丁基-2-氟-茚满-l-酮，将其直接使 用无需再提纯。！HNMR(300MHz, CDC13) 7.73 (d， 1H)， 7.48 (d， 1H), 7.45 (s， 1H), 5.18画5,35(m， 1H), 3.54-3.65(m， 1H)， 3.12-3.29(m, 1H)， 1.36 (s， 9H)。 MS (CSI)m/e 224 (M+NH4)+基胺
标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2-氟-茚满-l-酮替代2-曱基-2-(l-氧代茚满-5-基)-丙腈。'H NMR (300 MHz, CDC13) 7.24-7.37(m, 3H)， 4.83-5.29(m， 1H， 2种非对映异构 体)，4.27-4.46(m, 1H, 2种非对映异构体)，2.97-3.37(m， 2H)， 1.20-1.34(m, 9H， 2种非对映异构体+旋转异构体)MS (CSI)m/e 208 (M+H)t
实施例39C
4-3-(5-叔丁基-2-氟-茚满-1 -基)-脲基l-吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2-氟一茚满小基胺替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI)425(M+1)。
实施例39
N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N，-lH-吲唑-4-基脲
标题化合物用4-[3-(5-叔丁基-2-氟-茚满-l-基)-脲基]-吲唑-l-甲酸 甲酯按照利用5MNaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。>H NMR (300 MHz， d6-DMSO)[显示两种非对映异构体]MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 C21H23FN40.1.6H20计算值C 63.81; H 6,68; N ]4.17。实测值C 63.93; H6.79; N 14.00。
实施例40
N陽f(lR,2S)-5-叔丁基-2-氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基1-N'-lH-p引唑-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(5-叔丁 基-2-氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(Ex. 39)制备标题化 合物。'HNMR(300MHz， d6-DMSO) 13.0](宽s， 1H), 8.87 (s， 1H), 8.08 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.30 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H),
957.09 (d， 1H)， 6.87 (d, 1H)， 5.33-5.46 (m, 2H), 3.05-3.27 (m， 2H),
1.27 (s, 9H)。 MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 [a]D-32.75。 (c=0.800，
1: 1 MeOH:CH2Cl2)。 ROESY NMR确定为顺式结构，任意指定绝对 立体化学构型。
实施例41
N-〖lS,2S)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-lH-茚-l-基1-N'-lH-丐l唑-4-基脲
用手性柱ChimlCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(5-叔丁 基-2-氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(Ex. 39)制备标题化 合物。!HNMR(300MHz， d6-DMSO) 13.01 (宽s， 1H)， 8.87 (s， 1H)，
8.08 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H)， 7.33 (s， 1H), 7.30 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H)，
7.09 (d， 1H)， 6.87 (d, 1H)， 5.33-5.46 (m， 2H)， 3.05-3.27 (m, 2H)，
1.27 (s， 9H)。 MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 [a]D+19.69° (c=0.975,
1: 1 MeOH:CH2Cl2)。 ROESY NMR确定为反式结构，任意指定绝对 立体化学构型。
实施例42
N-f(lS,2R)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-lH-茚-l-基j-N'-lH-丐l唑-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(5-叔丁 基-2-氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(Ex. 39)制备标题化 合物。!HNMR(300MHz， d6-DMSO) 13.01 (宽s, 1H)， 8.87 (s， 1H)，
8.08 (s， 1H)， 7.71 (d, 1H), 7.33 (s， 1H), 7.30 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H)，
7.09 (d， 1H)， 6.87 (d， 1H)， 5.33-5.46 (m， 2H)， 3.05-3.27 (m， 2H)， 1.27 (s， 9H)。 MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 [a]D+22.67。 (c=0.935， 1:1 MeOH:CH2Cl2)。 ROESY NMR确定为顺式结构，任意指定绝对立 体化学构型。包含17%反式(-)非对映异构体。
96实施例43
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(6-氟-2，3-二氬-lH-茚-l-基)脲
实施例43A 6-氟-2，3-二氬-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-氟-茚满-l-酮替代5-叔丁基-l画茚酮。'HNMR(300 MHz， CDC13) 7.15 (m, 1H)， 7.02 (m, 1H), 6.88 (m， 1H), 4.35 (t, 1H), 2.90 (m， 1H)， 2.75 (m， 1H), 2.52 (m， 1H), 1.75 (m, 1H，在Hp峰下)。MS (CSI) m/e 152 (M+H)+
实施例43B 4-3"6-氟-茚满-l-基〗-脲基l-丐l唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用6-氟-2,3-二氢-H-茚-l-基胺替代5-(2-甲氧基-1,]-二曱基-乙基)-茚满-1-基胺。. MS(DCI) 369(M+1)。
实施例43C
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(6-氟-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用4-[3-(6-氟画茚满-l-基)-脲基]-吲哇-l-曱酸曱酯(Ex. 43B)按照利用5MNaOH的曱醇容液脱保护的方法(实施例9)制备。〗H NMR(300 MHz， d6-DMSO) 13.00 (宽s， 1H)， 8.63 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H), 7.68 (d, ]H)， 7.30 (dd, 1H)， 7.22 (m， 1H)， 7.03-7.15 (m， 3H), 6.80(d， 1H)， 5.20(m， 1H)， 2.S8-2.99 (m， 1H)， 2.75-2.87 (m， 1H)， 2.46-2.58 (m， 1H， DMSO下)，1:80-1.93 (m, 1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 3]1 (M+H)+CnHi5FN40计算值C65.80; H4.87; N 18.05。实测值 C 65.55; H4.71; N 17.76。实施例44
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(6-甲基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲
实施例44A 6-曱基-2，3-二氢-lH-茚-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-甲 基-茚满—l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (300 MHz, CDC13) 7.15 (s， 1H), 7.11 (d， 1H)， 7.01 (d, 1H)， 4.32 (t, 1H)， 3.47 (MeOH)， 2.86-2.96 (m, 1H), 2.70-2.81 (m， 1H), 2.44-2.55 (m， 1H)， 2.35 (s, 3H)， 1.64-1.75 (m, 1H) MS (CSI) m/e 148 (M+H)+
实施夯!) 44B
4國f3-(6-曱基-茚满画l-基)-脲基l-吲唑-l画曱酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用6-甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺(Ex. 44A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 365 (M+l)。
实施例44C
N-lH-丐l唑-4-基-N，-(6-甲基-2，3-二氬-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用4-[3-(6-氟-茚满-l-基)-脲基]-吲甲酸甲酉旨(Ex. 44B)按照利用5MNaOH的甲醇容液脱保护的方法(实施例9)制备。W NMR(300 MHz， d6-DMSO) 12.99 (宽s， 1H)， 8.62 (s， 1H), 8.06 (s， 1H)， 7.70 (d, 1H)， 7.03-7.25 (m， 5H)， 6.71 (d， 1H)， 5.16 (m， 1H)， 2.69-2.97 (m, 2H)， 2.41-2.54 Cm， 1H, DMSO下)，2.30 (s, 3H)， 1.73-1.87 (m, 1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 307(M+H)+ C18H18N4O.0.8H2O计算值 C 67.40; H6.16; N 17.47。实测ii: C67.35; H 5.82; N 17.34。实施例48
N-(6-氟-5-哌咬-l-基-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-N'-lH-'引唑-4-基脲
实施例48A 5，6-二氟-萍满-1-酮
将3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸(5g, 26.9 mmol)和多磷酸(50g)—起在 9(TC加热2 h。将反应混合物倾在冰上，用乙醚萃取。有机层用饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到产物和初始 原泮+的混合物( 3:2， NMR测定)。将此混合物溶于乙醚-己烷(~1:1), 用3M碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到2.49g 所需产物，将其直接使用无需再提纯。^NMR(300MHz, CDC13) 7.53 (t， 1H)，7.27 (t， lH)，3.11(m，2H)，2.73(m，2H)。MS (CSI) m/e 169(M+H)+
实施例48B 6-氟-5-哌咬-l-基-茚满-l-酮
将5,6-二氟-茚满-l-酮(2.49g, 14.8mmol)和哌啶(4.4ml， 3.78g, 44.4mmol)溶于吡啶(10 ml)，加热至回流16 h。冷却反应物，真空除 去溶剂。将残余物溶于乙醚，用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫 酸镁干燥，真空除去溶剂得到2.97g所需黑色固体产物，将其直接使 用无需再提纯。^NMR(300MHz， CDC13) 7.32 (d， 1H)， 6.88 (d，H), 3,19(m， 4H)， 3.03(m, 2H)， 2.66(m， 2H), 1.73(m， 4H), 1.62(m, 2H)。 MS (CSI) m/e 234(M+H)+
实施例48C 6-氟-5-哌咬-l-基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-氟-5-哌啶-l-基-茚满-l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (300 MHz, d6-DMSO)7.06(d， 1H)， 6.84 (d， 1H)， 4,13 (t， 1H)， 3.03 (m， 1H), 2,89 (m, 4H)， 2.74-2.84 (m， 1H), 2.56-2.71 (m, 1H)， 2.26-2.38 (m， 1H)， 1.45-1.68(m, 6H)。 MS(DCI/NH3)m/e235(M+H)+。实施例48D
4-f3-(6-氟-S-哌咬基-茚满-l-基〗-脲基M l唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用6-氟-5-哌 啶-l-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺(Ex. 48C)替代5-(2-甲氧基國l,l-二甲基國 乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)452(M+1)
实施例48C
N-(6-氟-5-哌咬-l-基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲
标题化合物用4-[3-(6-氟-5-哌"定基-茚满-l-基)-脲基]-吲唑-l-曱酸 甲酯(Ex. 48D)按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱去保护的方法(实施 例9)制备。'HNMR(300MHz， d6-DMSO) 8.88 (s， 1H)， 8.18 (s， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.00-7.25 (m, 5H)' 5.08 (m， 1H)， 3.09 (br， 4H)， 2.87-3.00 (m， 1H)， 2.72-2.85 (m， 1H), 2.43-2.55 (m， 1H,位于DMSO下)， 1.81-1.92 (m, 1H)， 1.73 (br, 4H)， 1.55 (m， 2H)。 MS (DCI/NH3) m/e 394 (M+H)+。 C22H24FN50.2HC1计算值C 56.66; H 5.62; N 15.02。 实测值C 57.02; H5.74; N 15.39。
实施例50
N-(5-叔丁基-2，2-二氟-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
实施例50A 5-叔丁基-2，2-二氟-茚满-l-酮
将5-叔丁基-2-氟-茚满-l-酮(0.21g, 1 mmol)和三乙胺(0.84ml， 0.61g, 6 mmol)溶于4ml二氯曱烷。将溶液冷却至0。C,加入叔丁基-二曱基甲硅烷基三氟磺酸酯。让反应物升至室温，搅拌16 li,用乙 醚稀释。有机溶液依次用饱和碳S臾氢钠溶液、1N盐酸、饱和碳酸氬 钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到曱硅烷基烯 醇醚，将其立即使用。将甲硅烷基烯醇醚溶于10ml乙腈，加入Accuflor (0.64g, lmmol)。在室温搅拌反应物3 h,然后真空蒸发溶剂，将残 佘物溶于二氯甲烷，过滤。滤液用水洗涤，.用硫酸镁干燥，减压蒸
满发溶剂得到0.35g5-叔丁基-2,2-二氟-茚满-l-酮。NMR (300 MHz， CDC13) 7.80 (d， 1H)， 7.52 (d， 1H)， 7.46, (s, 1H)， 3.54 (t， 2H)， 1.37 (s， 9H)。 MS (CSI) m/e 242 (M+NH4)+
实施例50B 5-叔丁基-2,2-二氟-茚满-1-基胺
标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2,2-二氟-1-茚酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈。！HNMR (300 MHz, CDCl3)7.35(s， 2H)， 7.23 (s， 1H), 4.41 (t， 1H)， 3.30-3.40(m， 2H)， 1.31 (s， 9H)。 MS (CSI) m/e226 (M+H)+
实施例50C
4-『3-(5-叔丁基-2,2-二氟-茚满-l-基V脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2,2-二氟-茚满-1-基胺替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)443(M+1)。
实施例50D
N-(5-叔丁基-2，2-二氟-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N，-lH-吲唑-4-基脲
标题化合物用实施例50C的化合物4妄照利用5M NaOH的曱醇 溶'液脱保护的方法(实施例9)制备。'H NMR (300 MHz， d6-DMSO) 13.06 (brs， 1H), 8.81 (s， 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.70 (d， 1H), 7.37(m， 2H)， 7.25(m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.49-5.61(m， 1H)4.03 (q， EtOAc)， 3.27誦3.66(m， 2H), 1.99 (s， EtOAc), 1.29 (s, 9H)， 1.17 (t ， EtOAc) 。 MS (DCI/NH3) m/e 385(M+H)+ 。 C21H22F2N4O.0.1H2O.0.1EtOAc计算值C 65.07; H 5.87; N 14.18。 实测值C 65.08; H 5.86; N 14.13。
101实施例51
l-(5-叔丁基-茚满-2-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲 实施众']51A 5-叔丁基-茚满-l,2-二酮2-肟
将5-叔丁基-茚满-I-酮(9.39g, 39mmol)溶于150ml甲醇。加入 亚硝酸异戊酯(5g, 43mmol)和浓HCl(5ml),在室温搅拌反应物44h。 真空除去溶剂得到11.67 g粗产物，将其直接使用无需再提纯。NMR (300MHz， CDCl3)7.82(d， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7,49 (d, 1H), 3.83 (s， 2H), 3.50 (s, 1H， OH) 1.34 (s， 9H)。 MS (CSI)m/e 218 (M+H)+， 235(M+NH4)+
实施例51B 5-叔丁基-茚满-2-基胺
将5-叔丁基-茚满-l,2-二酮2-肪(11.67g)用10。/。钯碳催化剂(2.95g) 氢化，用233ml乙酸和15.6ml ;农好u酸的混合物作为;容剂。反应在室 温、60 psi氢气氛下进行17 h。过滤除去催化剂后，滴加 30ml浓氢 氧化铵幹灭滤液。猝灭的混合物用乙醚萃取，有机萃取液用硫酸镁 干燥，真空除去溶剂得到3.50g产物，将其直接使用无需再提纯。W NMR (300 MHz, CDC13) 7.17(m， 3H)， 3.84(m， 1H), 3.14(m, 2H), 2.67(m， 2H)， 1.31 (s, 9H)。 MS (CSI) m/e 190 (M+H)+。
实施例51C
4-『3-(5-叔丁基-茚满-2-基)-脲基1-弓l唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-茚满-2-基胺(Ex. 51B)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)407(M+1)。实施例51D 1-(5-叔丁基-茚满-2-基)-3-(111-吲唑-4-基)-脲
标题化合物用实施例51C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。！HNMR (300 MHz， d6-DMSO) 8.66 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.19 (m， 2H)' 7.03 (d, 1H)， 6.81 (br， 1H)， 4.46 (br, 1H)， 3.44 (q, E認)3.14-3.26 (m, 2H)， 2.71-2.82 (m, 2H), 1.27 (s， 9H)， 1.06 (t， EtOH)。 MS (DCI/NH3) m/e 349 (M+H)+。 C21H24N4O.HCl'0.33H2O.0.5EtOH计算值C 63.84; H6.98; N 13.54。实测值C 63.89; H 7.30; N 13.75。
实施例52
N-lH-吲唑-4-基-N，-(7-曱基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
实施例52A 7-甲基-茚满-l-酮 .'
将多磷酸(15g)用水浴加热至85°C。加入3-间甲苯基-丙酸(2.0g， 12.2nnno1)，在75-85。C撹拌反应物1 h。冷却反应物，用水和水猝灭。 猝灭的混合物用乙醚萃取，有机物用饱和碳酸氢钠洗涤。将溶液用 硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。残余物用色谱法处理(用1:10乙酸乙酯 己烷作为洗脱剂)，得到0.66g 7-甲基-茚满-l-酮和0.76g 5-曱基-茚满-l-酮。7-甲基-茚满隱l-酮NMR (300 MHz， CDC13) 7.42 (t， 1H)， 7.23 (d， 1H), 7.10 (d， 1H)， 3.09 (m， 2H)， 2.66 (m, 2H)， 2.64 (s， 3H)。 MS(CSI)m/el47(M+H)+。
实施例52B 7-曱基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用7-曱 基-茚满-l—酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (300 MHz， CDC13) 7.05-7.〗5(m, 3H)， 6.97 (d， 1H), 4.48 (dd， 1H), 3.07-3.18 (m， 1H)， 2.80(ddd， 1H)， 2.41 (s， 3H)， 2.26-2.40 (m, 1H), 1.81-1.91 (m， 1H)。MS (CSI) m/e 148 (M+H)+。
实施例52C
4-3-(-7-曱基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用7-曱基-茚 满-l-基胺(Ex. 52B)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚满-l-基胺。 MS(DCI)365(M+1)。
实施例52D
N-1H-丐1唑-4-基-1\['-(7-甲基-2，3-二氲-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用实施例52C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。)H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 〗2.97(brs, 1H), 8.50(s, 1H)， 8.01 (s, 1H)， 7.70 (d， 1H)， 7.12-7.24 (m， 3H)， 7.05 (m， 2H)， 6.67 (d， 1H)， 5.26 (m， ，IH), 2.99-3.10 (m， 1H)， 2.81(ddd， 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)， 1.92-2.02 (ra， 1H)。 MS(DCI/NH3)m/e 307 (M+H)+。 C21H24N4OHC1.0.4THF计算值 C 70.23; H6.37; N 16.71。实测值:C 70.03; H 6.30; N 16.52。
实施例53
N-lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
实施例53A 5-甲基-茚满-l-酮
将多磷酸(15g)用水浴加热至85°C。加入3-间曱苯基-丙酸(2.0g， 12.2mmo1)，在75-85。C搅拌反应物1 h。冷却反应物，用水和水猝灭。 猝灭的混合物用乙醚萃取，有机物用饱和碳酸氢钠洗涤。将溶液用 硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。残余物用色谱法处理(用1:10乙酸乙酯: 己烷作为洗脱剂)，得到0.66g 7-甲基-茚满-l-酮和Q.76g 5-曱基-茚满-l-酮。5-甲基-茚满-l-酮NMR (300 MHz， CDC13) 7.65 (d， 1H)， 7.28 (s， 1H), 7.18 (d， 1H)， 3.09 (m, 2H)， 2.67 (m, 2H)， 2.44 (s，3H)。 MS(CSI)m/el47(M+H)+。
实施例53B 5-曱基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-甲 基-茚满-l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。！H NMR (300 MHz, CDC13) 7.22 (d， 1H), 7.04 (s， 1H)， 7.03 (d, 1H)， 4.34 (t, 1H), 2.93 (ddd， 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.44-2.55 (m， 1H), 2.33 (s， 3H)， 1.64-1.75 (m, H)。 MS (CSI) m/e 148 (M+H)+。
实施例53C
4-f3-(-5-甲基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-甲基-茚
满-l-基胺(Ex. 53B)替代5-(2-甲氡基-l,l-二甲基-乙基)-茚满--基胺。 MS (DCI)365(M+1)。
实施例53D
N-lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用实施例53C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.65 (s， 1H)， 8.06 (s, 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.06 (m， 2H), 6.75 (d， 1H)， 5.15 (m， 1H)， 2.87-2.97 (m， 1H), 2.73-2.84 (m， 1H)， 2.41-2.51 (m， 1H，位于DMSO下)，2.30 (s, 3H)， 1.74-1.87 (m， 1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+， 329 (M+Na): C21H24N4O.HC1-0.25 THF计算值:C 71.57; H 6.86; N 15"0。实测值C71.82; H 6.90; N 15.73。实施例54
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(5-异丙基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)脲
实施例54A 3-氯-l-(4-异丙基-苯基)-丙-l-酮
标题化合物按照实施例1A介绍的方法制备，但是用异丙基苯替 代叔丁基苯。'HNMR(300MHz, CDC13) 7.90 (d, 2H)， 7.33 (d， 2H), 3.92 (t， 2H)， 3.43 (t, 2H), 2.97(七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。 MS (CSI) m/e211 (M+H)+，看到Cl同位素型式。
实施例54B 5-异丙基-茚满-l-酮
标题化合物按照实施例1B介绍的方法制备，但是用实施例54A 的化合物替代l-(4-叔丁基苯基)-3-氯-l-丙酮。W NMR (300 MHz， CDC13) 7.69 (d， 1H)， 7.32 (s， 1H), 7.23 (d, 1H)， 3.11 (m， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.68 (m, 2H), 1.27 (d, 6H)。 MS (CSI) m/e 175 (M+H)+。
实施例54C 5-异丙基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-异 丙基-茚满-l-酮(Ex. 54B)替代54又丁基-1-茚酮。W NMR (300 MHz， CDC13) 7.69 (d, 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.23 (d， 1H)， 3.11 (m, 2H), 2.99 (七重峰，1H)， 2.68 (m， 2H)， 1,27 (d， 6H)。 MS (CSI) m/e 175 (M+H)+
实施例54D
4-3-(-5-异丙基-茚满-l-基V脲基卜吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-异丙基-茚满-]-基胺(Ex. 54C)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)393 (M+1)。
106实施例54E
N-(lH-吲唑-4-基)-N'-(5-异丙基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用实施例54D的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。W NMR (300 MHz, d6-DMSO) 12.97 (brs, 1H), 8.56 (s， 1H)， 8.03 (s， 1H), 7.67 (d， 1H)， 7.05-7.27 (m， 5H)， 6.68 (d， 1H), 5.15 (m， 1H)， 2.73-3.00 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H，位于DMSO下)，1.77-1.88 (m， 1H), 1.20 (d， 6H)。MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)+ C21H24N4O.HC1'0.2 THF'0.2NaOH计算值C 68.68; H6.07; N 17.04。实测值C 68.61; H5.75; N 16.95。
实施例56
N-lH-丐l唑-4-基-N，-(4-哌啶-l-基-2，3-二氩-lH-茚-l-基)脲
实施例56A 4-溴-茚满-l-酮0-甲基-肟
在氮气氛下，将4-溴茚满-l-酮(5.08g， 24.1mmol)加入甲氧基胺 盐酸盐(2.21g, 26.5mmol)和吡啶(40mL)的混合物，在室温搅拌过夜。 浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯(200mL)，用3N盐酸(200mL)洗涤， 用盐水和无水硫酸钠干燥，然后浓缩。获得橙色液体4-溴茚满-l-酮 0-甲基肟(5.66g， 98%)。 MS (DCI/NH3) m/z: 239.94 [M+H〗+NMR (DMSO-d6) 5: 2.83 (m， 2H)， 2.96 (m， 2H)， 3.91 (s， 3H)， 7.25 (t, 1H), 7.56 (d， 1H)， 7.60 (d， 1H)。
实施例56B 4-哌咬-l-基-茚满-l-酮O-曱基-肝
在氮气氛下，将4-溴茚满-l-酮O-曱基肟(6.40g， 26.7mmol)加入 哌啶(2.72g， 31.9mmo1)、叔丁醇钠(3.84g.， 40.0mmol)、 Pd2(dba)3 (0.74g， 0.81mmol)、 BINAP (1.49g, 2.39mmol)和二嗨烷(50mL)的混合物。将 搅拌混合物用微波在170。C加热5 min。在冷却至室温后，通过硅藻 土过滤反应混合物，然后用鞋_胶(25%乙酸乙@旨/己烷)过滤。将滤液浓
107缩为褐色油状物，硅胶色i普法处理(4。/。乙酸乙酉旨/己烷)。获得橙色油 状4國哌。定-l-基茚满-l-酮0-甲基肺(4.33g, 66%)。 MS(ESI)m/z: 245.00 [M+H]+。 ！HNMR(DMSO-d6)5: 1.55(m， 2H)， 1.64 (m， 4H), 2.79 (m， 2H), 2.91 (m， 6H)， 3.87 (s, 3H)， 6.94 (dd， 1H)， 7.19 (m， 2H)。
实施例56C 4-哌咬-l-基-茚满-l-基胺
在不锈钢高压釜中，将4-哌咬-l-基茚满-l-酮0-甲基肟(4.33g， 17.7mmol)加入20%氨的甲醇溶液(200mL)和Raney 2800镍(43g)的混 合物。将反应器密封，通入氮气，然后通入氢气(60psi)。.在室温搅拌 混合物90 min。 滤出Raney镍，用曱醇洗涤，浓缩滤液。获得黄色 油状4-哌咬-l-基茚满-l-基-胺(3.81g， 99%)。 MS (DCI/NH3) m/z: 217.13 [M+H]+ 'HNMR(固SO-d6)5: 1.51(m， 3H)， 1.62(m, 4H), 1.77 (s， 2H), 2.28(m， 1H)， 2.62(m, 1H)， 2.80(m, 3H), 2.94(m， 2H), 4,14 (t， 1H)， 6.71 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H)， 7.09 (t， 1H)。
实施例56D
4-3-(4-哌咬-1-基-茚满-1-基>-脲基1丐1唑-1-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-哌啶-1-基-茚满小基胺(Ex. 56C)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)434(M+1)。
实施例56E 1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-l-基-茚满-l-基)-脲
在氮气氛、室温下，.将4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基-^羰基氨基)-口引唑-l-甲酸甲酯(5.57g, 16.8mmol)加入4-哌啶-l-基茚满-l-基胺 (3.81g, 17.6mmol)和DIPEA(3.0mL， 17.2mmol)的DMF (80mL)溶液。 在30min后，反应溶液用水(350mL)稀释，滤出所得米色沉淀，用水 洗涤，风干将湿滤饼加入甲醇(200niL)、水(3mL)和TEA(7.0mL,50.2mmol)的溶液。回流混合物90 min，冷却至室温，用水(200mL) 稀释，过滤收集米色沉淀，用水沖洗，.风干。真空干燥湿滤饼至恒 重，获得米色固体l-(lH-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-l-基茚满-l-基)-脲 (5.89g， 93%)。 MS(ESI)m/z: 376.00 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) S: 1.56 (m， 2H), 1.65(m， 4H), 1.78(m， 1H)， 2.44(m, 1H)， 2.77(m, 1H), 2.85(m, 3H)， 2.95(m, 2H)， 5.16 (q， 1H), 6.66 (d, 1H)， 6.81 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H), 7.07 (d, 1H)， 7.22(m， 2H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H)， 8.62 (s' 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C22H25N50计算值:C， 70.38; H， 6.71; N, 18.65。实测值C， 70.24; H， 6.72; N， 18.47。
实施例57
l-l5-(氰基-异丙基)-茚满-l-基1-3-(lH-弓l唑-4-基)-脲
实施例57A 2-(3-溴-苯基)-2-曱基-丙腈
标题化合物按照实施例36B介绍的方法制备，但是用3-溴苯基-乙腈替代3-溴苯基-乙酸甲酯。
实施例57B 2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙腈 在氮气氛下，将乙炔基三甲基硅烷(4.0mL， 28.9mmol)加入ACN (100mL)、 TEA (25mL)、 2-(3-溴苯基)國2-甲基丙腈(5.0g, 22.3mmo1)、 (Ph3P)2PdCl2 (780mg， Ulmmol)和碘化铜(I)(130mg， 0.68mmol)的混 合物。回流反应混合物3 h，冷却至室温，浓缩至黑色残余物.，通过 硅胶(20%乙酸乙酯/己烷)过滤。浓缩滤液至红色油状物， 硅胶色谱法 (2%乙酸乙酯/己烷)处理。'获得橙色油状2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙 炔基苯基)-丙腈(4.00g, 74%)。 ，HNMR(DMSO-d6)S: 0.24 (s， 9H)， 1.69 (s， 6H)， 7.43(m， 2H)， 7.56(m， 2H)。实施例57C 2-甲基-2-(l-氧代-茚满-5-基)-丙腈
在不锈钢高压釜中，将2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-丙腈(4.00g, 16.6mmol)加入THF(35mL)、 TEA(4.82mL， 34.6mmo1)、 水(3.12mL， 173mmol)、 [Rh(COD)Cl]2 (83mg， 168pjmol)和三苯基膦 (1.81g, 6.90mmol)的混合物。将反应器密封，通入一氧化碳，然后 用一氧化碳增压(500psi)。将搅拌混合物在16(TC加热4 h。在冷却至 室温后，将反应混合物浓缩至黑色残余物，硅胶色谱法(20-40%乙 酸乙酯/己烷)处理。获得褐色固体2-甲基-2-(l-氣代-茚满-5-基)-丙腈 (2,71g, 82%)。 MS(DC1/NH3) m/z: 200.0 [M+H]+。 ！H NMR (DMSO-d6) 5: 1.73 (s， 6H), 2.65 (m, 2H)， 3.14 (m, 2H), 7.60 (dd， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.74 (d， 1H)。
实施例57D - 2-(1-氨基-茚满-5-基)-2-甲基-丙腈
在氮气氛、室温下，将2-曱基-2-(l-氧代茚满-5-基)-丙腈(6.00g， 30.1mmol)加入醋酸铵(69.6g， 903mmol)和IPA (600mL)的混合物。在 搅拌lh后，将氰基硼氬化钠(6.62g， 105mmol)加入混合物，回流2h。 将反应溶液冷却至室温，加入3N氬氧化钠(300mL),用TBME (2 x 500mL)萃取，浓缩有机萃取液为油状物。溶于乙酸乙酯(500mL)，用 1N盐酸(3 x 300mL)萃取，合并氷层，加入3N氢氧化钠(400mL)，用 乙酸乙酯(2 x 1L)萃取，用盐水和无水硫酸钠干燥，然后浓缩。获得 黄色油状2-(l-氨基茚满-5-基)-2-甲基丙腈(4.26g, 71%)。 MS (DCI/NH3) m/z: 201.10 [M+H]+。 ！H NMR (DMSO-d6) S: 1.60 (m， 1H)， 1.66 (s， 6H)， 1.93 (br, 2H)， 2.35 (m， 1H)， 2.74 (m, 1H), 2.86 (m， 1H), 4.17 (t， 1H), 7.32 (m, 3H)。实施例57E
l-5-(氰基-异丙基V茚满-l-基-3-aH-吲唑-4-基)-脲
在氮气氛、室温下，将4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基-氧基羰基氨基)-。引唑-l-曱酸曱酯(3.31g， 9.96mmol)加入2-(l-氨基茚满-5-基)-2-曱基 丙腈(2.09g, 10.5mmol)和DIPEA(1.8mL， 10.3mmol)的DMF (40mL) 溶液。在1 h后，反应溶液用水(200mL)稀释，滤出所得白色沉淀， 用水洗涤，风干。将湿滤饼加入甲醇(100mL)、水(3mL)和TEA(2.8mL， 20.1mmol)溶液。回流混合物30min，冷却溶液至室温，用水(500mL) 稀释，过滤收集白色沉淀，用水沖洗，风干。真空干燥湿滤饼至恒 重，获得白色固体l-[5-(氰基-异丙基)-茚满-l-基]-3-(lH-吲唑-4-基)-脲 (3.32g， 93%)。 MS(ESI)m/z: 360.07 [M+H]+'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.69 (s, 6H), 1.87(m， 1H)， 2.47(m, 1H)， 2.89 (m， 1H)， 2.98(m， 1H)， 5.19 (q, 1H), 6:73 (d， 1H), 7.08 (d， 1H)，，7.22(t， 1H)， 7.39 (s, 2H)， 7.44 (s, 1H)， 7.66 (d， 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s， 1H), 13.00 (s, 1H)。 C21H21N5O.0.4H2O计算值:C， 68.80; H, 5.99; N， 19.10。 实测值C， 68.94; H， 5.72; N， 18.95。
实施例58
N-lH-W唑-4-基-N'45-l4-(三氟曱基)哌啶-l-基l-2,3-二氢-lH-茚-l-基}
壓
实施例58A 5V4-三氟甲基-哌咬-l-基〗-茚满-l-基胺 标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，〗旦是在实施 例16A中用4-三氟曱基哌啶替代哌啶。
实施例58B
443-f5-(4-三氟甲基-哌啶-l-基〗-茚满-l-基P脲基卜吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-(4-三氟 甲基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 58A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙(M+1)。
实施例58C
N画lH-吲唑-4-基-N'45-f4"三氟曱基)哌啶-l-基l-2，3-二氢-lH-薛-l-基l
壓
标题化合物用实施例58B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 444.1 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.56(m, 2H)， 1.79(m， 1H)， 1.83 (m， 2H)， 2.46 (m， 1H)， 2.71 (t， 2H), 2.80 (m， 1H)， 2.91 (ra， 1H)， 3.73 (d， 2H)， 5.09 (q, ]H), 6.61 (d， 1H)， 6.87(m， 2H)， 7.07 (d, 1H), 7.21 (m, 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 8.55 (s， 1H)， 12.99 (s, 1H)。
实施例59
N-lH-p引唑-4画基-N'-(5-顺-八氬异会啉-2(lH)-基-2，3-二氬-lH-茚國l-基)
壓
实施例59A 5-(顺-八氢-异会#~2-基)-茚满-1-基胺
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施 例16A中用八氢异喹啉替代哌啶。
实施例59B
443-5-(顺-八氢-异会啉-2-基)-茚满-l-基l-脲基Vp引唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-(八氢-异 喹啉-2-基)-茚满-l-基胺(Ex. 59A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)488 (M+1)。
112实施例59C
N隱lH-吲唑-4-基-N'-(5-顺-八氢异"Jr拿2aH)-基-2，3-二氢-lH-薛-l-基)
壓
标题化合物用实施例59B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR (DMSO-d6) 5: 1.33 (m, 1H)， 1.47 (m, 4H), 1.57 (m， 3H)， 1.78 (m， 4H)， 2.44 (m， 1H)， 2.78 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 5.09 (q， 1H)， 6.60 (d, 1H)， 6.81 (m， 2H), 7.07 (d, 1H)， 7.14 (d, 1H)， 7.21 (t， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 8.04 (s, 1H)， 8.56 (s, 1H)， 12.98 (s， 1H)。
实施例60
N-f5-(l,4，-联哌啶-l'-基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲
实施例60A 、5-fl，4'联哌梵基-l'-基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施 例16A中用[l,4']联哌p絲替代哌啶。
实施例60B
4-3-(5-[l,4'l联哌"^-l'-基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-[l,4']联 哌啶基-l'-基-茚满-l-基胺(Ex. 60A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 517(M+1)。
实施例60C
N-〖5-(l,4'-联哌咬-l'-基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲
标题化合物用实施例60B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 4S9.20 [M+H]+。 NMR(DMSO-d6)S: ].39(ni， 2H), 1.48(in， 5H)， 1.75(m, 3H), 2.32 (m，H)' 2.45 (m, 5H)， 2.61 (t， 2H), 2.78 (m, 1H)， 2.88 (m， 1H),3.67 (d， 2H)， 5,07 (q， 1H)， 6.60 (d, 1H)， 6.83 (m， 2H), 7.07 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 8.55 (s, 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C27H34N6O.0.25H2O计算值:C， 70.03; H， 7.51; N， 18.15。 实测值C， 69.97; H， 7.36; N, 18.29。
实施例61
N誦lH-吲唑-4-基-N'-〖5-(4-苯基哌吱-l-基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
实施例61A 5-(4-苯基-哌咬-l-基V茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施 例16A中用4-苯基-哌咬替代咪啶。
实施例61B
443-5-(4-苯基-哌咬-1-基)-茚满-1-基1-脲基}-吲唑-1-甲酸曱酯
标题化合物接照实施例361介绍的条件制备，但是用5-(4-苯基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 61A)替代5-(2-曱氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)510(M+1)。
实施例61C
N-lH-吲唑-4-基-NW5-(4-苯基哌啶-l-基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
'标题化合物用实施例61B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 452.20 [M+H]+。 N嵐(DMSO-d6) 5: 1.8 (m， 5H)， 2.44 (m， 1H), 2.75 (m， 3H)， 2.92 (m， 1H), 3.76 (d， 2H)， 5.12 (q, 1H)， 6.64 (d, 1H)， 6.89 (m， 2H), 7.07 (d， 1H)， 7.2] (m， 3H)， 7.29 (m, 4H)， 7.67 (d， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.56 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C28H29N5O.0.1H2O计算值:C， 74.18; H， 6.49; N, 15.45。实测值C, 74.09; H， 6.35; N, 15.58。
114N-lH-丐j唑-4-基-N，-f5-(4-笨基哌tl-基V2,3-二氬-lH-茚-l-基l脲
实施例62A 5-(4-苯基-哌^-l-基)-薛满-l-基胺
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施 例16A中用4-苯基-哌溱替代哌啶。
实施例62B
4-{3國5-(4-笨基國哌溱-1-基)-茚满-l-基l-脲基l-吲唑-l國甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-(4-苯基-哌嗪-'l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 62A)替代5-(2-甲氧基-，1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)511(M+1)。
实施例62C
.N-lH-丐l唑國4-基-N'-f5-(4國苯基哌tl-基K2，3-二氢-lH國茚画l-基l脲
标题化合物用实施例62B的化合物按照利用'5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 453.16[M+H]，。 'H NMR (DMSO-d6) S: 1.82 (m， 1H)， 2.44 (m， 1H), 2.82 (m， 1H)， 2.93 (m, 1H)， 3.27 (s, 8H)， 5.10 (q， 1H)， 6.62 (d, 1H), 6.81 (t， 1H), 6.92 (m， 2H)， 7.01 (d， 2H)， 7.07 (d， 1H)， 7.21 (q， 4H)， 7.67 (d， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.56 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C27H28N60计算值: C， 71.66; H， 6.24; N, 18.57。实测值C， 71.40; H, 6.10; N， 18私
实施例63
N画lH-呵l唑-4-基-N'-『5-(4-曱基哌吱-l-基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
实施例63A 5-(4-甲基-哌梵-l-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施
115例16A中用4-曱基-哌啶替代哌啶。
实施例63B
443-5-(4-曱基-哌啶-l-基V茚满-l-基l-脲基卜吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(4-曱基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 63A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例63C
N-lH,引唑-4-基-NW5-(4-曱基哌咬-l-基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例62B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 390.12 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) S: 0.94 (d， 3H), 1.23 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.65 (d， 2H)， 1.80 (m， 1H)， 2.45 (m, 1H), 2.63 (t, 2H)， 2.78 (m， 1H)， 2.90 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 5.10 (q， 1H), 6.59 (d， 1H), 6.83 (m, 2H)， 7.07 (d， 1H)， 7.15 (d， 1H)， 7.21 (t， 1H)， 7,67 (d， 1H), 8.03 (s， 1H)， 8.54 (s， 1H)， 12.98 (s， 1H)。 C23H27N50计算值:C， 70.92; H， 6.99; N, 17.98。实测值C， 70.75; H， 6.63; N， 17.74。
实施例64
N-lH-丐l唑-4-基-N'-5-(3-甲基哌咬-l-基V2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
实施例64A 5-(3-曱基-哌咬-l-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施 例16A中用3-甲基-哌啶替代哌啶。
实施例64B
443-f5-(3-^基-哌咬-l-基V茚满-l-基1-脲基V吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例.361介绍的条件制备，但是用5-(3-甲基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 64A)脊代5-(2-甲氧基-1,1-二曱基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 448(M+1)。
实施例64C
N-lH-吲唑-4-基-N'-5画(3醫曱基哌吱-l-基)-2,3國二氢-lH-萍画l-基l脲
标题化合物用实施例64B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI) m/z: 390.10[M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 0.92 (d， 3H)， 1.02 (m， 1H)， 1.58 (m， 1H)， 1.72 (m， 4H)， 2.28 (t， 1H)， 2.45 (m， 1H)， 2.57 (m， 1H), 2.78(m， 1H)， 2.90 (m， 1H)， 3.56 (m, 2H), 5.10 (q， 1H)， 6.61 (d, 1H)， 6.83 (m， 2H)， 7.07(d， 1H)， 7.18 (q， 2H)， 7.67 (d, 1H), 8.03 (s， 1H)， 8.55 (s, 1H), 12.97 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.2H2O计算值C， 70.27; H， 7.03; N, 17.82。实测值C， 70.15; H, 6.63; N， 17.74。
实施例65
N-lH-吲唑-4-基-N'-f5-(2-氧代哌啶-l-基)-2,3-二氢-lH-萍-l-基l脲
实施例65A l-(l-氨基-茚满-5-基)-哌咬-2-酮
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施 例16A中用哌啶-2-0同替代哌啶。
实施例65B
443-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-茚满-1-基1-脲基卜吲唑-1-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用l-(l-氨基-茚满-5-基)-哌啶-2-S同(Ex. 65A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚 满-l-基胺。MS(DCI)448(M+1)。实施例65C
N-lH-吲唑-4-基-N'-f5-f2-氧代哌咬-l-基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例65B的4t合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 390.07 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.85 (m, 5H)， 2.37 (t， 2H)， 2.47 (m， 1H)， 2.85 (m， m), 2.94(m， 1H)， 3.57 (t, 2H)， 5,17 (q, 1H), 6.73 (d, 1H)， 7.08 (t, 2H)， 7.16 (s， 1H)， 7.22(t, 1H), 7.32 (d， 1H)， 7.67 (d, 1H), 8.05 (s， 1H)， 8.60 (s， 1H)， 13.00(s， 1H)。 C22H23N5O2.0.8H2O计算 值C, 65.43; H， 6.14; N, 17.34。实测值C， 65.40; H， 6.45; N， 17,41。
实施例66
N-lH-吲唑-4-基-N'-『5-f2-曱基哌咬-l-基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
实施例66A 5-(2-曱基-哌咬-l-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施 例16A中用2-曱基-哌咬替代哌"定。
实施例66B , 4-(3-f5"2-曱基-哌啶-l-基)-茚满-l-基l-脲基V丐l唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(2-曱基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 66A"I代5-(2-甲氧基-1,]-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺；MS(DCI)448(M+1)。
实施例66C
N-lH-吲唑-4-基-N'45-(2-曱基派咬-l-基V2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例66B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 390.17 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 0.93 (d， 3H), 1.54 (m， 4H)， 1.77 (m， 3H)， 2.43
118(m， 1H)， 2.79 (m， ]H)， 2.87 (m， 2H)， 3.13 (n)， 1H)， 3.91 (m， 1H), 5.08 (q， ]H)， 6,61 (d， 1H), 6.82 (m， 2H)， 7.07 (d, 1H), 7.18 (q， 2H)， 7.67 (d， 1H), 8.03 (s， 1H)， 8.55 (s， 1H), 12.99 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.6H2O计算值C， 69.01; H， 7.10; N, 17.49。实测值 C, 68.78; H， 6.71; N, 17.48。
实施例68
N-〖4-氮杂庚烷-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲
实施例68A 4-氮杂庚烷-l-基-茚满-3-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用氮杂庚烷替代哌啶。
实施例68B
443-(4-氮杂庚烷-1-基-茚满-1-基)-脲基1-吲唑-1-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-氮杂庚 烷-l-基-茚满-l-基胺(Ex. 68A)替代5-(2-甲氧基-1,1 二曱基-乙基)-茚满 -l-基胺。MS(DCI)434(M+1)。
实施桐68C
N-(4-氮杂庚烷-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基VN'-lH-丐l唑-4-基脲
标题化合物用实施例68B的化合4^按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z:. 390.14 [M+H]+。 NMR (DMSO-dG) 5: 1.59 (s, 4H), 1.75 (s， 5H)， 2.44 (m, ]H)， 2.85 (m， 1H), 2.94(m, 1H)， 5.11 (q， 1H), 6.66 (d， 1H)， 6.74 (d， 1H)， 6.79 (d,〗H)， 7.07 .(m， 2H)， 7.21 (t， 1H), 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.61 (s， 1H), 12.99 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.6H2O计算值:C， 69.01; H, 7.10; N, 17.49。实测值C, 69.26; H， 6.95; N, 16.89。实施例69
N-lH-吲唑-4-基-N'-f4-(4-曱基哌啶-l-基)-2,3-二氢-lH-薛-l-基l脲
实施例69A 4-(4-甲基-哌咬-l-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用4-甲基-哌。定替代旅咬。
实施例69B
4-。-[4-(4-甲基-哌啶-l-基)-茚满-l-基l-脲基)-p引唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(4-曱基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 69A)替代5-(2-曱|1^、-1，1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 448(M+1)。
实施例69C
N-lH-丐i唑-4-基-N'44-(4-曱基派咬-l-基)-2,3-二氬-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例69B的4匕合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 390:15 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 0.98 (d, 3H), 1.28 (m, 2H)， 1.49 (m， 1H)， 1.74 (m， 3H)， 2.43 (m, 1H)， 2,55 (m， 1H), 2.67 (m， 1H)， 2.77 (m， 1H)， 2.84 (m， 1H)， 3.20 (d, 1H)， 5.18 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.8] (d， 1H), 6.95(d， 1H), 7.07 (d, 1H)， 7.15 (t， 1H)， 7.21 (t， 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H)， 8.61 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.2H2O 计算值C, 70.27; H, 7.03; N， 17.82。实测值C， 70.36; H， 7.20; N， 17.69。实施例70
N-lH-吲唑-4-基-N'-[4"3-甲基哌咬-l-基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
实施例70A 4"3-曱基-哌咬-l-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用3-甲基-哌啶替代哌咬。
实施例70B
4-{3-4-(3-甲基-哌啶-1-基〗-薛满-1-基1-脲基}-丐1唑-1-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(3-甲基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 70A)替代5-(2-曱氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 448 (M+l)。
实施例70C
N-m-吲唑-4-基-N'-[4-(4-曱基哌咬-l-基V2，3-二氬-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例70B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 390.15 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) ) S: 0.93 (t， 3H), 1.05 (m， 1H)， 1.62 (m， 1H)， 1.75 (m， 4H), 2.27 (m, 1H), 2.46 (m， 1H)， 2.62 (m， 1H)， 2.82 (m, 2H)， 3.18 (ra, 2H)， 5.18 (q, 1 H), 6.70 (d, 1H)， 6.81 (d， 1H)， 6.95 (d, 1H)， 7.07 (d， 1H)， 7.21 (m, 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H), 8.62 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C23H27N"5O0.5H2O计算值C, 69.32; H， 7.08; N, 17.57。实测值C， 69.24; H， 7.06; N, 17.36。
实施例71
N-lH-吲唑-4-基-N'-『4-(2-甲基哌^l-l-基)-2，3-二氢-lH-節-l-基l脲
实施例71A 4-(2-甲基-哌咬-l-基V茚满-1-基胺
'、标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用2-曱基-哌啶替代哌啶。
实施例71B
443-[4-(2-曱基-哌啶-l-基)-茚满-l-基l-脲基i-吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-(2-甲基-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 71A)替代5-(2-曱氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例71C
N-lH-吲唑-4-基-N，44-(2-曱基哌啶-l-基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基脲
标题化合物用实施例70B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 390.10 [M+H]+。 ！H N嵐(DMSO-d6) S: 0.87 (t， 3H)， 1.44 (m， 2H), 1.62 (m, 5H), 2.39 (m， 1H)， 2.65 (m, 1H)， 2.74 (m， 1H), 2.87 (m， 1H), 3.06 (m， 1H)， 5.20 (m， 1H)， 6.69 (m， 1H)， 6.95 (m， 3H)， 7.19 (m, 2H)， 7.67 (d, 1H)， 8.05 (d， 1H), 8.62 (d, 1H)， 13,00 (s,〗H)。 C23H27N5O'0.9H2O 计算值C， 68.09; H， 7.15; N， 17.26。实测值C， 67.98; H， 6.81; N， 17.12。
实施例72
N-lH,引唑-4-基-N'4(lR)-4-哌啶-l-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
用手性柱ChimlCel OD手性分离相应的外消旋化合物.l-(lH-吲 唑4—基)-3-(4-哌咬-l-基-茚满-l-基)-脲(Ex.兄E)制备标题化合物。 [a〗D:十89.5。(HC1盐，c: 1.02， MeOH)。 MS (ESI) m/z: 376.00 [M+H〗+。 'H NMR (DMSO-d6) S: 1.56 (m， 2H)， 1.65 (m， 4H)， 1,78 (m， 1H)， 2.44 (m， 1H)， 2.77 (m, 1H)， 2.85 (m, 3H)， 2.95 (ra， 2H)， 5.16 (q， 1H)， 6.66 (d， 1H)， 6.81 (d, 1H)， 6.95 (d, 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.22 (m， 2H), 7.68 (d， 1H), 8.05 (s, 1H)， 8.62 (s， 1H), 13.00 (s, 1H)。 C22H25N50 计算值C， 70.38; H, 6.71; N， 18.65。.实测值C， 70.45; H, 6.91;
122N， 18.00。
实施例73
N-lH-吲唑-4-基-N，4(lS)-4-哌啶-l-基-2,3-二氢-lH-薛-l-基l脲
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物l-(lH-引 唑-4-基)-3-(4-哌啶-l-基-茚满-l-基)-脲(Ex. 56E)制备标题化合物。 [a]D: -98.5。(HC1盐，c: 1.02， MeOH)。 MS (ESI) m/z: 376.00[M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.56 (m， 2H)， 1.65 (m, 4H)， 1.78 (m， 1H)， 2.44 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m， 3H)， 2.95 (m, 2H)， 5.16 (q, 1H)， 6.66 (d， 1H)， 6.81 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H)， 7.07 (d, 1H)， 7.22 (m, 2H)， 7.68(d， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 C22H25N50 计算值C， 70.38; H, 6.71; N， 18.65。实测值C, 70.18; H, 6.93; N， 18.42。
实施例74
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(4-吡咯烷-l-基-2,3-二氩-lH-茚-l-基)脲
实施例74A 4-吡咯烷-l-基-節满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C <^绍的条件制备，^旦是在实施 例56B中用吡咯烷替代哌咬。
实施例74B
443-(4-吡咯烷-1-基-茚满-1-基)-脲基1-吲唑-1-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-吡咯烷-1-基-茚满小基胺(Ex. 74A)替代5-(2-曱絲-l,l-二曱基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)420(M+1)。
123实施例74C
N-lH-丐!唑-4-基-N'-(4-吡咯烷画l-基-2,3-二氢-lH-茚画l-基)脲
标题化合物用实施例74B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI) m/z: 362.1 l[M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.73 (m, 1H)， 1.90 (m， 4H)， 2.42 (m, 1H)， 2.99 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H), 5.09 (q, 1H)， 6.51 (d, 1H)， 6.71 (dd, 2H), 7.07 (m， 2H), 7.21 (t, 1H)， 7.68 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.60 (s， 1H)， 12.99 (s, 1H)。 。21: 23:^50计算值C, 67.07; H， 6.16; N， 18.62。 实测值C， 67.08; H， 6.14; N， 18.39。
实施例75
N画f(lR)-5-(l-氰基-l-曱基乙基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基l-N'-lH-丐l唑-4-基
歷
用手性柱CliiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物l-[5-(氰基 -异丙基)-茚满-l-基]-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(Ex. 57E)制备标题化合物。 [a]D: +35.40 (c: 1.04， MeOH)。 MS (ESI) m/z: 360.07[M+H]+ 。 'HNMR (DMSO-d6)S: 1.69 (s， 6H)， 1.87 (m， 1H)， 2.47 (m， 1H)， 2.89 (m, 1H), 2.98 (m， 1H), 5.19 (q， 1H)， 6.73 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H), 7.22 (t， 1H), 7.39 (s, 2H)， 7.44 (s， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 8.59 (s, 1H), 13.00 (s， 1H)。 C21H21N5O'0.3H2O计算值C, 69.14; H， 5.97; N， 19.20。实测值C, 69.08; H， 5.95; N， 19.31。
实施例76
N-(lS)-5-a-氰基-l-甲基乙基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-m-吲唑-4-基
壓
用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物l-[5-(氰基 -异丙基)-茚满-l-基]-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(Ex. 57E)制备标题化合物。 MS(ESI)m/z: 360.07[M+H]+!H NMR(DMSO-d6) 5: 1.69 (s， 6H)， 1.87 (m， 1H), 2.47 (m, 1H)， 2.89 (m，H)， 2.98(m, 1H), 5.19 (q, 1H),6.73 (d， 1H), 7.08 (d， 1H)， 7.22 (t, 1H)， 7.39 (s， 2H)， 7.44 (s， 1H)， 7.66 (d， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 13,00 (s, lH)。C21H21N5O.0.45H2O 计算值C, 68.63; H, 6.01; N， 19.05。实测值C， 68.82; H， 5.89; N， 18.36。
实施例77
N-lH画吲唑-4-基-N'-f4-(2-甲基吡咯烷-l画基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基j脲
实施例77A 442-曱基-吡咯烷-l-基)-茚满-1-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，'但是在实施 例56B中用2-甲基-吡咯烷替代哌啶。
实施例77B4-(3-f4-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-茚满-l-基l-脲基l-吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 77A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙 基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 420(M+1)。
实施例77C
N-lH-吲唑-4-基-NW4-(2-甲基吡咯烷-l-基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例77B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 376.12 [M+H]+。 W NMR(DMSO-d6)S: 1,00 (t, 3H)， 1.57 (m， 1H), 1.79 (m, 1H)， 1.91 (m， 1H)， 2.14 (m， 1H)， 2.30 (m, 1H)， 2.88 (m， 2H), 3.12 (m， 2H)， 3.55 (m, 1H)， 3.89 (m，- 1H)， 5.18 (m， 1H)， 6.59 (t， 1H), 6.66 (d， 1H), 6.73 (dd， 1H)， 7.08 (m, 2H)， 7.22:(t， 1H)， 7.67 (d, 1H)， 8.06 (d， 1H), 8.64 (m， 1H), 12.99 (s， 1H)。 C22H25N50计算值:C, 70.3S; H, 6.71; N， 18.65。实测值C， 65.16; H， 5.42; N, 16.53。'实施例78
^4-<2-氮杂二环[2.2.11庚-2-基)-2,3-二氢-111-茚-1-基1-]\'-111-丐1峻-4-
基脲 实施例78A 4-(2-氮杂二环2.2.11庚-2-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用2-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代哌啶。
实施例78B
4-{344-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-茚满-l-基1-脲基V吲哇-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-(2-氮杂 二环[2.2.1]庚-2-基)-茚满-l-基胺(Ex. 78A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基 -乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 446(M+1)。
实施例78C
N44-(2-氮杂二环[2.2.11庚-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-p引唑-4-
基脲
标题化合物用实施例78B的化合物^t务照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 388.13 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.30 (m， 1H)， 1.46 (d， 1H)， 1.64 (m， 4H)， 1.79 (m, 1H), 2.27 (m， 1H)， 2.87 (m， 3H)， 3.15 (m， 1H), 3.62 (m， 1H), 4.10 (d， 1H)， 5.09(m， 1H)， 6.42 (dd， 1H)， 6.61(m， 2H)， 7.05 (m, 2H)， 7.21 (t, 1H), 7.67 (d， 1H), 8.05 (d， 1H)， 8.63 (d, 1H)， 12.99 (s， 1H)。 0234^501.7^0计算{直C， 66.07; H, 6.85;. N， 16.75。 实测值C， 66.18; H，'6.77; N, 16.24。
126实施例79
]\-[4-(8-氮杂二环3.2.11辛-8-基)-2,3-二氢-111-茚-1-基1-]\，-111-丐1唑-4-
基脲 实施例79A 4-(8-氮杂二环『3.2.11辛-8-基V茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用8-氮杂二环[3.2.1]辛烷替代哌啶。
实施例79B
4-f344-(8-氮杂二环3.2.11辛-8-基)-茚满-l-基l-脲基卜吲唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-(8-氮杂 二环[3.2.1]辛-8-基)-茚满-l-基胺(Ex. 79A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二曱基 -乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 460(M+1)。
实施例79C
N-f4-(8-氮杂二环3.2.11辛-8-基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基l-N，-lH-p引唑-4-
基脲
标题化合物用实施例79B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 401.98 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) S: 1.42 (d， 2H)， 1.48 (m， 1H)， 1.67-1.90 (m, 7H)， 1.96 (m， 1H)， 2.45 (m, 1H), 2.83 (m, H), 2.91 (m， 1H), 3.98 (d， 1H)， 4.07 (d， 1H)， 5.12 (q， 1H)， 6.64 (d， 1H)， 6.72 (d, 1H)， 6.79 (d， 1H)， 7.07 (m, 2H)， 7.21(t，'lH)， 7.68 (d, 1H)， 8.05 (s， 1H), 8.61 (s， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C24H27N5O0.5H2O.0.2TEA计算值C， 70.27; H， 7.25; N, 16.91。实测值C, 70.08; H， 7.50; N， 17.36。
127实施例80
N國lH-吲唑-4-基-N'-[4"三氟甲基)-2，3國二氩國lH-萍-l-基l脲
实施伞j 80A 4-三氟曱基-茚满-l-酮
标题化合物按照实施例57B-57C介绍的方法制备，但是在实施 例57B中用2-三氟甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-曱基丙腈。
实施例80B 4-三氟曱基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用4-三 氟甲基-萍满-l-酮(Ex. 80A)替代5-叔丁基-l-茚酮。
实施例80C
4-3-(4-三氟甲基-茚满-1 -基)-脲基l-吲唑-1-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-三氟甲 基-茚满小基胺(Ex. 80B)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS (DCI)419(M+1)。
实施例80D
N-lH-p引唑-4-基-N，-4-(三氟甲基)-2,3-二氬-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例80C的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 360.92 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.93(m，，lH), 2.54 (m， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 3.13 (m, 1H), 5.27 (q， 1H)， 6.81 (d， 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.22 〈t, 1H)， 7.46 (t， 1H)， 7.65 (m, 3H), 8.06 (s， 1H)， 8.65 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 C18H15N4〇F3计算值C， 60.00; H， 4.20; N， 15.55。实测值 C， 59.73; H， 3.98; N， 15.24。实施例81
N-(4-氯-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N，-lH-吲唑-4-基脲
实施例81A 4-氯-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用4-氯-茚满 -1 -酮替代2-甲基-2-(1 -氧代茚满-5-基)-丙腈。
实施例81B 4-3-(4-氯-茚满-l-基)-脲基M引唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-氯-茚满-l-基胺(Ex. 81A)替代5-(2-甲氧基-l，l-二甲基-乙基)-萍满-l-基胺。MS (DCI) 385(M+1)。
实施例81C
N-(4-氯-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
标-题化合物用实施例81B的4b合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 326.92 [M+H]+。 M NMR (DMSO-d6) S: 1.88 (m， 1H)， 2.54 (m， 1H), 2.88 (m,H)， 2.99 (m， 1H)， 5.31 (q， 1H)， 6.79 (d, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.31 (m, 3H)， 7.65 (d, ]H)， 8.05 (s, ]H)， 8.64 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 CnH!sN40Cl计算值C, 62.48; H， 4.63; N， 17.14。实测值 C， 62.29; H， 4.41; N， 16.85。
实施例83
N-lH國吲喳-4-基-N'-『4画(三氟曱氧基)-2,3-二氢-lH-茚-l-基l脲
实施例83A 4-三氟曱IL^-茚满-l-酮
标题化合物按照实施例57B-57C介绍的方法制备，^旦是在实施 例57B中用2-三氟曱氧基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2甲基丙腈。实施例83B 4-三氟曱絲-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用4-三 氟甲氧基-茚满-l-酮(Ex. 83A)替代5-叔丁基-l-茚酮。
实施例83C
4-3-f4-三氟甲狄-茚满-l-基〗-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-三氟甲 錄-茚满-l-基胺(Ex. 83B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)435(M+1)。
实施例83D
N國lH-吲唑-4-基-N'-f4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-lH-茚-l-基l脲
标题化合物用实施例83C的化合物挺照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 376.88 [M+H]+。 ！H NMR (DMSOd6) S: 1.91 (m, 1H)， 2.54 (m， 1H)， 2.90 (m, 1H), 3.02 (m， 1H)， 5.30 (q， 1H)， 6.Sl.(d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (m, 2H)， 7.40 (m， 2H)， 7.65 (d， 1H)> 8.05 (s， 1H)， 8.63 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 <^18^5;^402 3计算值C， 57.45; H， 4.02; N， 14.89。实测值 C， 57.25; H， 3.96; N， 14.68。
实施例84
N-(4-溴-2,3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲
实施例84A 4-溴-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用4-溴-茚满 -l-酮替代2-曱基-2-(l-氧代茚满-5-基)-丙腈。实施例84B 4-『3-(4-溴-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-溴-茚满-l-基胺(Ex. 84A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI)431 (M+l)。
实施仿，l 84C
N-(4-溴-2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
标题化合物用实施例84B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS (ESI) ni/z: 372.78[M+H]+ W NMR (DMSO-d6) 5: 1,88 (m， 1H)， 2.53 (m, 1H)， 2.86 (m, 1H)， 2.94 (m, 1H)， 5.30 (q,H)， 6.80 (d, 1H), 7.09 (d， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.34 (d， 1H)， 7.46 (d， 1H)， 7.65 (d，叫8,06 (s， 1H), 8.64 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 Ci7H,sN40Br计算值C， '55.00; H， 4.07; N, 15.0》。 实测值C， 54.89; H， 3.81; N， 14.93。
实施例85
N-lHJ引唑-4-基-N'-(4-八氬异会林-2(lH)-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
实施例85A 4-(八氢-异喹啉-2-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用八氢-异奮啉替代哌啶。
实施例85B
'，4-{344-(八氢-异喹#~2-基〗-茚满-1-基1-脲基1-吲唑-1-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(八氢-异 喹啉-2-基)-茚满-l-基胺(Ex. 85A)替代5-(2-甲氡基-l，l-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI)488(M+1)。实施例85C
N-lH-吲唑-4-基-N'-(4-八氢异喹林-2(lH)-基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用实施例85B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 430.13 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) S: 1.20-2.04 (m, 13H)， 2.38-3.22 (m， 7H), 5.16 (m， 1H)， 6.68 (d, 1H)， 6.81 (d, 1H)， 6.93 (t， 1H), 7.07 (d, 1H)， 7.15 (t， 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 8.04 (s, 1H)， 8.62 (d， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C26H31N5O0.5H20计算值:C, 71.21; H， 7.35; N, 15.97。 实测值C， 71.10; H, 7.67; N， 15.95。
实施例86
N-f4-(氰基甲基V2，3-二氢-lH-茚-l-基卜N，-lH-吲唑-4-基脲
实施例86A 4-ll^曱基-茚满-l-酮
标题化合物按照实施例57B-57C介绍的方法制备，但是在实施 例57B中用2-tt甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-曱基丙腈。
实施例86B fl-氨基-茚满-4-基)-乙腈
.标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用4-氰 基曱基-茚满-I-酮(Ex. 86A)替代54又丁基-l-茚酮。
实施例86C
、4-〖3-f4-絲甲基-茚满-"基V脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用(l-氨基-茚 满-4-基)-乙腈(Ex. 86B)替代5-(2-曱氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS (DCI) 390(M+l)。实施例86D
N44-(氰基曱基V2，3-二氢-lH-茚-l-基l-N'-lH-丐l唑-4-基脲
标题化合物用实施例86C的4b合物4安照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(卖施例9)制备。MS (ESI) m/z : 331.96 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.85 (m， 1H)， 2.54 (m， 1H), 2.85 (m， 1H)， 2.98 (m， 1H)， 4.01 (s, 2H)， 5.22 (q, 1H)， 6.74 (d， 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (d， 1H)， 7.27 (m， 2H), 7.33 (m， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.61 (s， 1H), 13.00 (s, 1H)。 C19H17N50计算值:C， 68.87; H, 5.17; N， 21.13。实测值C， 68,49; H， 4.91; N， 20.92。
实施例87
N-lH-吲喳-4-基-N'-(4-曱基-2，3-二氢-lH-茚-l-基)脲
实施例87A 4-甲基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用4-甲基-茚 满-1 -酮替代2-甲基-2-( 1 -氧代茚满-5-基)-丙腈。
实施例87B
4-3-(4-曱基-茚满-l-基V脲基l-吲唑-l-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-曱基-茚 满-l-基胺(Ex. 87A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基乙基)-茚满-I-基胺。 MS(DCI) 365(M+1)。
实施例87C
.N-lH-吲喳-4-基-N'-(4-甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基)脲
标题化合物用实施例87B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 306.96 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) S: 1.81(m, 1H)， 2.25 (s， 3H)， 2.48(m, 1H)， 2.76(m， 1H)， 2.89(m， 1H)， 5.21 (q, 1H), 6.68 (d, 1H)， 7.05-7.24(m, 5H)，7.67 (d, 1H)， 8.04 (s, 1H), 8.59 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C1SH18N40 计算值C， 70.57; H， 5.92; N, 18.29。实测值C， 70.35; H, 5.80; N, 18.00。
实施例88
l-f(R)-5-氯-茚满-l-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲 实施例88A 5-(R)-氯陽茚满-l-基胺
将5-氯-2,3-二氢-lH-茚-l-基胺(3.13g， 18.7 mmol)、 N-乙酰基-(D)-亮氨酸(3.24g， 18.7 mmol)溶于回流下的乙醇(125 mL)。让溶液冷却 至室温。滤出固体，用冷EtOH冲洗。然后将固体重新悬浮于乙醇(45 mL),使其回流。让溶液冷却至室温，滤出固体。在40。C减压干燥 固体，得到标题化合物的盐(0.9g)。
实施例88B
4-f3-(R)5-氯-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，傳是用5-(R)-氯-茚满-l-基胺(Ex. 88A)作为游离碱替代5-(2-甲氧基-1,1-二曱基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI) 385(M+1)。
实施例88C l-f(R)-5-氯-薛满-l-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲
标题化合物用实施例88B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。[cc]D: +33.2° (c: 1.0， Ll MeOH:DMSO) MS (ESI) m/z: 327.02 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.85 (m， 1H)， 2.53 (m， 1H)， 2.87 (m， 1H)， 2.96 (m， 1H)， 5.]7(q, 1H)， 6.78 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.22 (t， 1H), 7.29 (d, ]H)， 7.34 (m， 2H), 7.66 (d， 1H)， 8.07 (s, 1H), 8.66 (s， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C17H15N40C1 计算值:C， 62.48; H， 4.63; N, 17.14。实测值C， 62.57; H， 4.52;
134N， 17.17。
实施例90
l-[5-仏l-二氧代-l-硫代吗^4-基V茚满-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
实施例90A 5-(U-二氧代-l-硫代吗啉-4-基)-萍满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用硫代吗啉1，l-二嗨烷替代。底咬。
实施例90B
443-5-(1,1-二氧代-1-硫代吗#~4-基)-薛满-1-基1-脲基}-丐1唑-1-甲酸甲
壁
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用5-(l,l-二 氧代-l-硫代吗啉-4-基)-茚满-l-基胺(Ex. 90A)替代5-(2-曱氧基-l，l-二 曱基-乙基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 484(M+l)。
实施例90C
145-(U-二lL代-l-硫代吗拿4-基)-茚满-l-基l-3-(lH-吲唑-4-基V脲
标题化合物用实施例90B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 425.91 [M+H]+。 ^ NMR (DMSO-d6) 5: 1.82 (m， 1H)， 2.46 (m, 1H), 2.81 (m, 1H)， 2.92 (m' 1H)， 3.11 (s， 4H)， 3.75 (s， 4H), 5.10 (q， 1H)， 6.63 (d， 1H)， 6.90(d， 1H)， 6.95 (s， 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.22 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.55 (s， ]H), 12.97 (s, 1H)。 C21H23N5O3S-0.6H2O.0.4Ni 计算值C， 54.87; H， 5.31; N, 15.23。实测值C， 54.85; H, 5.32; N, 15.48。.实施例91
I-(IH-丐I唑-4-基)-3-(4-吗#~4-基-茚满-l-基)-脲 实施例91A 4-吗啉-4-基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用吗啉替代哌啶。
实施例91B
4-3-(4-吗啉-4-基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-吗啉-4-基-茚满小基胺(Ex. 91A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)436(M+1)。
实施例91C
I-(IH-丐I唑-4-基)-3-(4-吗#-4-基-茚满-l-基)-脲
标题化合物用实施例91B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 377.91 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.79 (m, 1H), 2.44 (m, 1H)， 2.79 (m， 1H), 2.90 (m， 3H), 2.99 (m， 2H)， 3.74 (m， 4H)， 5.16 (q, 1H)， 6.67 (d， 1H), 6.83 (d， 1H)， 7.00 (d， 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.19 (q, 2H)， 7.67 (d, 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 0211123^[502计算值:C， 66.83; H， 6.14; N， 18.55。实测^直C， 66.63; H, 5.99; N， 18.29。
实施例92
l-(lH-吲唑-4-基)-3-(4-〖l,41氧氮杂庚烷-4-基-茚满-l-基)-脲
实施例92A 4-fl，4氧氮杂庚烷-4-基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用[l,4]氧氮杂庚烷替代p底啶。实施例92B
4-3-(441,41氧氮杂庚烷-4-基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用3-[l,4]氧 氮杂庚烷-4-基-茚满-l-基胺(Ex. 92A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙 基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 450(M+l)。
实施例92C
l-(lH-吲唑-4-基)-3-(4-l，41氣氮杂庚烷-4-基-茚满-l-基)-脲
标题化合物用实施例92B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS (ESI) m/z: 392.12[M+Hr W NMR (DMSO-d6) 5: 1.76 (m， IH)， 1.93 (m， 2H)， 2.43 (m， IH)， 2.82 (m， 1H), 2.89 (m, IH)， 3.33 (m， 4H)， 3.75 (m, 4H), 5.13 (q, IH)， 6.65 (d, IH)， 6.80 (d， 1H), 6.87 (d， 1H), 7.07 (d， 1H), 7.12 (t， IH)， 7.21 (t， IH)， 7.67 (d， IH)， 8.05 (s， IH)， 8.61 (s， 1H)， 12.99(s， IH)。 C22H25N5O2'0.26MeOH计算值C， 66.87; H， 6.56; N， 17.52。'实 测值C, 67.06; H， 6.32; N， 17.11。
实施例93
l-4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-茚满-l-基l-3-(lH-吲唑-4~基〗-脲
实施例93A 、4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基V茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用2,6-二甲基-吗琳替代哌啶。
实施例93B
44344-(2,6-二曱基-吗啉-4-基)-茚满-1-基1-脲基卜吲唑-1-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-(2,6-二 甲基-吗啉-4-基)-茚满-l-基胺(Ex. 93A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙 基)-茚满-l-基胺。MS (DCI) 463 (M+l)。实施例93C
W4-(2，6-二甲基-吗^-4-基)-茚满-l-基l-3-(lH-吲唑-4-基)-脲
标题化合物用实施例93B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 406.18 [M+H]+。 ^ NMR (DMSO-d6) S: 1.13 (t， 5H), 1.26 (dd， 1H)， 1.79 (m， 1H)， 2.24 (t， 1H)， 2.39 (t, 1H), 2.46 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.85 (m， 1H), 3.12 (d， 1H)， 3.19 (d， 1H)， 3.72 & 4.05 (—对m， 2H), 5.16 (q， 1H), 6.67 (d， 1H)， 6.81 (d, 1H)， 6.99 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H), 7.18 (t， 1H)， 7.22 (t, 1H)， 7.67 (d, 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 。23&7:^502计算值C, 68.13; H， 6.71; N， 17.27。实测值C， 68.28; H， 6.71; N， 16.98。
实施例94
l-(lH-丐l喳-4-基)-3-〖4-(4-甲基-哌tl-基)-茚满-l-基l-脲
实施例94A 4-(4-甲基-哌#~ 1 -基〗-茚满-1-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用1-甲基-哌口秦替代哌啶。
实施例94B
4-〖3-f4-(4-曱基-9^-l-基V茚满-l-基l-脲基卜吲唑-l-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(4-曱基-哌。秦--基)-茚满-l-基胺(Ex. 94A)替代5-(2-曱氧基-1,1-二曱基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)449(M+1)。
实施例94
l-(lH-丐l唑-4-基)-3-〖4-(4-甲基-哌秦l-基V茚满-l-基l-脲
标题化合物用实施例94B的化合^按照刮用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施斜9)制备。MS(ESI)m/z: 391.13 [M+H]+。？H
138NMR (DMSO-d6) 5: 1.78(m, 1H)， 2.24 (s， 3H), 2.44 (m， 1H)， 2.48(m， 4H)， 2.77(m, 1H), 2.89(m， 3H)， 3.00(m， 2H)， 5.16(q， 1H), 6.67 (d, 1H)， 6.82 (d, 1H)， 6.97 (d, 1H), 7.08 (d， 1H), 7.17 (t， 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 8.05 (s， 1H), 8.62 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 。2^26^[60.0.81120.1.21^011计算值C, 62.85; H， 7.37; N, 18.96。 实测值C， 62.73; H， 7.48; N， 18.9]
实施例95
l-(lH-巧l唑-4-基)-3-(4-吡咬-3-基-茚满-l-基)-脲 实施例95A 4-吡咬-3-基-茚满-l-酮O-甲基-肝
将4-溴茚满-l-酮O-曱基坊(720mg， 3.0mmol)加入吡啶-3-硼酸 (406mg， 3.3mmo1)、 -灰酸钠(47711^， 4.5mmol)、 Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2 (122mg，' 0.15mmol)和7:2:3 DME:EtOH:H20(15mL>々混合物。将搅 拌混合物用微波在160。C加热3 min。在冷却至室温后，通过义圭藻土 过滤反应混合物，然后用硅胶(乙酸乙酯)过滤。浓缩滤液为褐色油状 物，硅胶色谱法(70%乙酸乙酯/己烷)处理。获得黄色油状4-吡啶-3-基-茚满一l一酮0-甲基坊(667mg， 93%)。 MS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+。 !HNMR (DMSO-d6) S: 2.81(m, 2H)， 3,08(m， 2H)， 3.92 (s， 3H)， 7.45(m, 2H)， 7.48&7.51 (—对dd， 1H)， 7.63 (dd, 1H)， 7.94 & 7.97 (—对dd， 1H)， 8.60 (dd， 1H), 8.72 (dd, 1H)。
实施例95B 4-吡咬-3-基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例1D介绍的条件制备，但是用4-吡啶-3-基_茚满_1_酮O-甲基-月亏替代5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟。实施例95C
4-f3-(4-吡啶-3-基-茚满-l-基)-脲基l-丐l唑-l-曱酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-吡啶-3-基-茚满-l-基胺(Ex. 95B)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)428(M+1)。
实施例95
I-(IH-丐I唑-4-基)-3-(4-吡咬-3-基-茚满-l-基)-脲
标题化合物用实施例95C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 370.07 [M+H]+。 ；H NMR (DMSO-d6) 5: 1.84 (m， 1H)， 2.47 (m, 1H), 3.00 (m， 2H), 5.30 (q， 1H)， 6.77 (d， 1H)， 7.09 (d， 1H)， 7.23 (t， 1H)， 7.39 (m， 3H), 7:50 & 7.53 (—对dd， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.92 (dt， 1H)， 8.07 (t', 1H)， 8.59 (dd， 1H)， 8.66 (s， 1H)， 8.72 (dd> 1H), 13.00 (s， 1H〉。 C22H19N50 计算值:C, 71.53; H， 5.18; N， 18.96。实测值:C, 71.27; H， 5.21; N， 18.90。
实施j例96
l-(lH-丐l唑-4-基)-3-(4-吡咬-4-基-茚满-l-基)-脲 实施例96A 4-吡咬-4-基-茚满-l-酮O-曱基-肟
标题化合物按照实施例95A介绍的方法制备，但是用吡啶-3-硼 酸替代吡咬-3-硼酸。
实施例96B 4-吡咬-4-基國茚满誦l-基胺
标题化合物按照实施例1D介绍的条件制备，但是用4-吡啶-4画 基一茚满—1_酮O-甲基肝替代5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟。
140实施例96C
443-(4-吡啶-4-基-薛满-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸甲酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-吡啶-4-基-茚满小基胺(Ex. 96B)替代5-(2-甲氧基-l，l-二曱基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)428(M+1)。
实施例96
H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-萍满-l-基)-脲
标题化合物用实施例96C的4匕合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS (ESI)m/z: .370.00 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.S4(m， 1H), 2.47(m， 1H), 3.03(m, 2H)， 5.28 (q， 1H)， 6.78 (d, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.23 (t， 1H)， 7.41(m， 3H)， 7.52 (dd， 2H)， 7.68 (d， 1H)， 8.06 (s， 1H)， 8.66 (m， 3H), 13.01 (s， 1H)。 C22H19N50 计算值C, 71.53; H， 5.18; N, 18.96。实测值C， 71.22; H> 5.07; N， ]8.79。
实施例97
l-(lH-丐l唑-4-基V3-(4-吡啶-2-基-茚满-l-基)-脲 实施例97A 4-吡咬-2-基-茚满-l-酮O-甲基-肟
在氮气氛下，将2-吡咬基溴化锌(10mL， 5mmo1， 0.5M THF溶 液)加入4-溴茚满-l-酮O-曱基-將(600mg， 2.5mmol)和Pd(PPh3)4 (58mg， 0,05mmo1)。将搅拌溶液用纟敖波在12(TC加热10 min。在冷却 至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物，然后用硅胶过滤(乙酸乙酯)。 浓缩滤液至褐色油状，硅胶色谱法(20-40%乙酸乙酯/己烷)处理。获 得黄色油状4-吡啶-2-基茚满-l-酮0-曱基肟(326mg， 55%)。 MS (DCI/NH3) ra/z: 239.09 [M+H]+。 ^ NMR (DMSO-d6) S: 2.82 (m， 2H), 3.29 (m， 2H), 3.92 (s， 3H)， 7.36 & 7.38 (—对dd， 1H)， 7.43 (t， 1H)， 7.64 (dd， 1H), 7.74 (dd， 1H), 7.75 (dt， 1H)， 7.91 (td， 1H), 8.68 & 8.69
141(一对dd, 1H)。
实施例97B 4-吡啶-2-基-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例ID介绍的条件制备，但是用4-吡啶-2-基_茚满_1_酮O-甲基-肟替代5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟。
实施例97C
4-3-(4-吡咬-2-基-茚满-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-吡啶-2-基-茚满小基胺(Ex. 97B)替代5-(2-甲氧基-l，l-二曱基-乙基)-茚满-l-基 胺。MS(DCI)428(M+1)。
实施例97
l-(lH-丐l唑-4-基)-3-(4-吡咬-2-基-薛满-l-基)-脲
标题化合物用实施例97C的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 370.0 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.83 (m， 1H)， 2.47 (m， 1H)， 3.12 (m， 2H), 5.29 (q, 1H)， 6.78 (d， 1H)， 7.09 (d， ]H)， 7.23 (t，H), 7.38 (m， 3H)， 7.63 (dd， 1H)， 7.69 (d, 1H), 7.70 (dt， IH)，. 7.91 (td， 1H)， 8.06 (s, 1H)， 8.64 (s, 1H)， 8.69 & 8.70 (一对dd， ]H), 13.01 (s， 1H)。 。22: 19:^0-0.161^0计算值C， 70.97; H， 5.23; N， 18.81。实测值 C， 70.93; H, 5.21; N, 18.91。
实施例98
144-(4-氟-哌咬-l-基)-茚满-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
实施例98A 4-(4-氟-哌咬-l-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用'4-氟-哌啶替代哌啶。
实施例98B
4-{3-4-(4-氟-哌咬-1-基)-茚满-1-基1-脲基}-吲唑-1-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(4-氟-哌 啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 98A)替代5-(2-甲氧基-,l-二甲基-乙基)-茚 满-l-基胺。MS (DCI)452(M+1)。
实施例98C
标题化合物用实施例98B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 394.08[M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.75-2.08 (m， 5H), 2.45 (m， 1H)， 2.74-3.14 (m, 6H)， 4.76&4.92(—对7， 1H), 5.19 (q， 1H)， 6.67 (d, 1H), 6.85<d， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 7.07 (d， 1H)， 7.]7(t， 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.67 (d， IH)， 8.05 (s， 1H), 8.62(s, 1H), 13.00 (s， 1H)。 C22H24N5OF.0.38H2O 计算值C， 66.01; H， 6.23; N， 17.49。实测值C， 66.10; H, 6.54; N， 17.22。
实施例99
l-4-(3-氟-哌啶-l-基V茚满-l-基卜3-(lH-吲唑-4-基)-脲
实施例99A 4-(3-氟-哌咬-l-基)-茚满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用'3-氟-哌啶替代哌啶。
实施例99B
443-4-(3-氟-哌咬-l-基V茚满-l-基l-脲基V吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(3-氟-哌 啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 99A)替代5-(2-甲氧基-U-二甲基-乙基)-茚满-l-基胺。MS(DCI)452(M+1)。
实施例99C
l-f4-(3-氟-哌咬-l-基)-茚满-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
标题化合物用实施例99B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 394.〗l[M+H]+。 !H NMR (DMSO-d6) 5: 1.62-1.98 (m， 5H)， 2.44 (m, 1H)， 2.73-3.03 (m， 5H)， 3.11 (m,H), 4.72 & 4.88 (—对m，H)， 5.19 (q, 1H)， 6.69 (d， ]H)， 6.84 (d， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 7.08 (d, 1H), 7J8(t, 1H), 7.22 (t, IH), 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.62 (d, 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C22H24N5OF'0.18H2O计算值C， 66.61; H， 6.19; N， 17.65。实测 值C， 66.66; H， 6.61; N, 17.51。
实施例100
144"3J-二氟-哌啶-l-基)-茚满-l-基l-3-flH-丐!唑-4-基)-脲
实施例100A 4-(3，3-二氟-哌啶-l-基)-茚满-1-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用3，3-二氟-哌啶替代哌啶。
实施例100B
4-f3-f4-(3，3-二氟-哌啶-l-基〗-茚满-l-基j-脲基卜吲唑-l-曱酸曱酯
标题化合物按照实施例361'介绍的条件制备，但是用4-(3,3-二 氟-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 100A)替代5-(2-甲氧基-U-二曱基-乙 基)_茚满-1_基胺。MS (DCI) 470(M+1)。
实施例100C
l-4-(3,3-二氟-哌咬-l-基)-茚满-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基V脲
标题化合物用实施例100B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇
144溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 412.04 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.82 (m， 3H)， 2.04(7, 2H)， 2.46 (m, 1H)， 2.81 (m， 2H)， 2.93 (m， 1H)， 3.05 (m, 1H)， 3.19 (t, 1H)， 3.29 (t， 1H)， 5.20 (q， 1H)， 6.67 (d， 1H), 6.86 (d， 1H)， 7.01 (d, 1H)， 7.08 (d, 1H)， 7.19 (q， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s， 1H), 8.63 (s, 1H)， 13.00 (s， ]H)。 C22H23N5OF2.0.98H2O计算值C, 61.58; H, 5.86; N， 16.32。 实测值C, 61.63; H， 5.32; N, 15.95。
实施例101
l-4-(4，4-二氟-哌咬-l-基)-薛满-l-基l-3-aH-吲唑-4-基)-脲
实施例101A 4-(4，4-二氟-哌咬-l-基)-萍满-l-基胺
标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施 例56B中用4,4-二氟-哌啶替代咪^定。
实施例101B
4-(3-4-(4,4-二氟-哌啶-l-基V茚满-1-基1-脲基}-吲唑-1-甲酸曱酯
标题化合物按照实施例361介绍的条件制备，但是用4-(4;4-二 氟-哌啶-l-基)-茚满-l-基胺(Ex. 101A)替代5-(2-甲氧基-l，l-二甲基-乙 基)_茚满_1-基胺。MS(DCI)470(M+1)。
实施例101C
l-4-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-茚满-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
标题化合物用实施例101B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z: 4]2.04 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.80(m， 1H)， 2.12(m， 4H)， 2.46(m， 1H)， 2.81(m， 1H)， 2.88(m， 1H), 3.05(m， 2H)， 3.11(m， 2H)， 5.20 (q， 1H), 6.68 (d, 1H)， 6.89 (丄1H)， 7.01 (d， 1H)，.7.08(d， 1H)， 7.22 (q， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.62 (sr'lH)， 13.00 (s， '1H)。 C22H23N5OF^h,值C， 64.22; H, 5.63; N, 17.02。实测值C, 64.49; H， 5.50; N， 16.72。
(5)测定生物活性
(a)体外数据-测定抑制效能
Dulbecco改良的Eagle培养基(D-MEM)(含4.5 mg/mL葡萄糖) 禾口月台牛血讀—乂人Hyclone Laboratories, Inc.(Logan, Utah)获4寻。Dulbecco 磷酸盐緩冲盐水(D-PBS)(含lmg/mL葡萄糖和3.6 mg/1丙酮酸钠， 无酚红)、L-谷酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM从Life Technologies (Grand Island，NY)获得。G418石克酸盐从Calbiochem-Novabiocl]em Corp. (San Diego, CA)获得。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)从 Sigma-Aldrich, Co.(St. Louis, MO)获得。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰 基絲)甲氧基]-2,7-二氟-3-氧代-3H-咕吨-9-基]-2-[2-[2-[双[2-[(乙酰基 氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙 酰基氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰基氧基)甲酯)购自 Molecular Probes (Eugene, OR)。
使用引物进行人小肠poly A+RNA(Clontech (Palo Alto， CA))进 行逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR),从而分离出人VR1受体的 cDNA，所设计的引物围绕与 公开序列(Hayes等，Pain Vol. 88, p205-2〗5， 2000)—致的起始密码子和终止密码子。将所得cDNAPCR 产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)，'使用荧光染料终 纟吉剂(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)牙口 Perkin-Elmer Applied Biosystems Model 373 DNA测序仪或Model 310基因分析仪 '全部测序。用LipofectamineTM将編码hVRl cDNA的表达质粒分别转 染到1321N1人星细胞瘤细胞。在转染48小时后，用含80(Hig/mL Geneticin (Gibco BRL)的生长培养基选择耐新霉素细胞。分离出存活 的各个集落，篩选VR1受体活性。在37。C、润湿的5。/。C02气氛下， 将表达重组同聚VRl受体的细胞在含4 mM L-谷酰胺、300吗/mLG418 (Cal-biochem)和10%胎牛血清的D-MEM中维持。
化合物对VR1受体的功能活性利用Ca"内流分析和细胞内Ca^ 水平([Ca^]i)测量来确定。所有化合物测试11个点的半对数浓度。化 合物溶液用D-PBS (4x终浓度)制备，使用Biomek 2000自动工作站 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton， CA)在96孑L v型底组织培养板连 续稀释。0.2 VR1激动剂辣椒素溶液也用D-PBS制备。莹光性Ca2+ 螯合染料fluo-4用作96孔板中[Ca"]i相对水平的指示剂，采用 Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR) (Molecular Devices , Sunnyvale, CA)。细胞在96孔黑壁组织培养板中生长至融合。然后 在分析前，在23。C向每孔细胞加入100 fluo-4 AM (2 nM，溶于 D-PBS)作用1-2 h。洗涤细胞以除去细胞外fluo-4 AM(2 x 1 mL D-PBS/孔)，然后将细胞放入FLIPR设备的读数室。在实验的第10秒 将50 pL化合物溶液加入细胞。在3 min后，在第190秒加入50 辣椒素溶液(0.05 ^iM终浓度)(最終体积=200 pL)激活VR1受体。实 验持续的时间为240 s。在整个实-验过程中以1-5秒的间隔对荧光性 读数。计算从190秒直到实验结束的相对荧光单位(减去基础值)的峰 值增量，表达为0.05 jiM辣椒素(对照)反应的百分数。在GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego， CA)使用四参数逻辑Hill 方程进行数据的曲线拟合，计算iq。值。
发现本发明化合物是香草素受体亚型l(VRl)的拮抗剂，IQ。为 '约2200 nM至约1.0nM。在优选范围中，受试化合物的IQ。为约200 nM至约1.0 nM。
(b)体内数据-测定抗疼痛效力
本实-验采用400只成年雄性129J小鼠(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME),重量20-25 g,以及力食性Sprague-Dawley大鼠(Charles River， Wilmington, MA)，重量200-300 g。将老鼠在生态饲养室喂 养，维持在22。C, 12 h交替光/黑暗循环，食物和水任取。所有实验
147均在光循环阶段进行。将老鼠随机分为单独的组(每组6只)。每只老 鼠只用于一种实验，在完成实验后立即处死。所有的动物处理以及
实验操作都得到IACUC Committee许可。
抗疼痛测试法采用改进的腹部收缩分析法(Collier等，Br .T. Plwmacol. Oiemother. Vol.32, p295-310， (1968)。对所有动物腹膜 内(i.p.)注射0.3 mL含0.6。/。乙酸的生理盐水，引起扭曲。将动物单独 放在透明圓筒中观察，定量腹部收缩。腹部收缩定义为轻微收缩， 从尾部沿着腹壁的伸展(伴随躯干轻微扭曲)，然后是后肢向两侧的伸 展。记录注射乙酸后5-20分钟的腹部收缩总数。基于i.p.注射确定 ED50。
其它4元疼痛观'H式采用Complete Freund's Adjuvant-induced Thermal Hyperalgesia (CFA)测定法(Pircio等，Eur J Pharmacol. Vol. 3〗(2)， p207-215 (1975))。向 一组大鼠的右后足底表面注射弗氏完金佐剂 (CFA， 50%， 150^1)，引起慢性炎性痛觉过敏，在注射48小时后测 试。在三组不同的大鼠测量热疼痛阀值。基于口服给药确定EDso。
发现本发明受试化合物具有抗疼痛作用，EDs。为约1 mg/kg至 约500 mg/kg。
体外及体内数据证明本发明化合物拮抗VR1受体，可用于治疗 疼痛。
本发明化合物还可改善或预防其它疾病，例如炎性热痛觉过敏、 '膀胱过度活动症和尿失禁，'参见Nolano， M.等，Pain Vol. 81, pD5 (1999); Caterina, M.J.和Julius, D.， A醒.Rev. Ne鹏sci. Vol.24, p487-517 (2001); Caterina， M丄等，Science Vol. 288， p306-313 (2000); Caterina, M:J.等，Nature Vol.389, p816-824 (1997); Fowler， C. Urology Vol. 55, p60(2000); Davis, J.等，Nature Vol.405, p83-187 (2000)。
权利要求
1. 一种制备具有结构式(VI)的化合物的方法，其中，R1为氢或烷基，该方法包括以下所有步骤(a)将2-烷基取代的3-硝基-苯胺(VIa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得到式(VIb)化合物(b)将式(VIb)化合物用氯甲酸烷基酯和碱处理，得到式(VIc)化合物(c)将式(VIc)化合物用氢气和钯碳在溶剂中处理，得到式(VId)化合物(d)将式(VId)化合物用式(VIe)化合物在溶剂中处理，得到式(VI)化合物
2. —种制备具有结构式(vn)的化合物的方法，R12 (VII)<formula>formula see original document page 4</formula>(b)将式(VIIb)化合物用浓硫酸处理，得到式(VIIc)化合物(c)在酸存在或不存在下，将式(VIIc)化合物、式(VIId)化合物和 曱苯在配备迪安-斯达克脱水装置的烧^f瓦中加热，在约0。C或O'C以下 将该混合物加入硼氢化钠的乙醇溶液，随后搅拌，接着緩慢加入水， 然后用乙酸乙酯萃取，得到式(VIIe)化合物，任选在提纯后用于步骤(d)<formula>formula see original document page 4</formula>.(d)在酸存在或不存在下，将式(VIIe)化合物用约40psi的氬气以 及约5-20%钇碳在溶剂中处理，得到式(VII)化合物，任选将其提纯<formula>formula see original document page 4</formula>(VII)
3.权利要求2的方法，其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐 和重结晶进一步提纯式(VIIe)化合物。
4. 权利要求2的方法，其中在步骤(d)之前，通过制备曱苯磺酸 盐和重结晶进一 步提纯式(VIIe)化合物
5. 权利要求2的方法，其中通过利用酸制备盐和重结晶进一步提 纯式(VII)化合物。
6. 权利要求2的方法，其中通过制备曱苯磺酸盐和重结晶进一步 提纯式(VII)化合物。
7. —种制备具有结构式(IX)的化合物的方法，<formula>formula see original document page 5</formula>(IX)该方法包括以下所有步骤(a)将2-甲基-3-硝基-苯胺(IXa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得 到式(IXb)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(b)将式(IXb)化合物用氯甲酸曱酯和碱处理，得到式(IXc)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(c)将式(IXc)化合物用氢气和钯碳在溶剂中处理，得到式(IXd) 化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(d)将式(IXd)化合物用式(IXe)化合物在溶剂中处理，得到式(IX) 化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
8. —种制备具有结构式(X)的化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>(X)该方法包括以下所有步骤(a)将3-氯丙酰氯用三氯化铝在二氯曱烷中处理，然后加入叔丁 基苯(Xa)，得到式(Xb)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(Xa)<formula>formula see original document page 6</formula>(Xb)(b)将式(Xb)化合物用浓硫酸处理，得到式(Xc)化合物卿 (Xc) ;(c)在酸存在或不存在下，将式(Xc)化合物、式(Xd)化合物和曱 苯在配备迪安-斯达克脱水装置的烧瓶中加热，在约0。C将该混合物力口 入硼氢化钠的乙醇溶液，随后搅拌，接着缓慢力。入水，然后用乙酸乙 酯萃取，得到式(Xe)化合物，在用于步骤(d)之前任选将其提纯(d)在酸存在或不存在下，将式(Xe)化合物用40 psi的氢气以及 约5-20%钯碳在溶剂中处理，得到式(X)化合物，任选将其提纯
9. 权利要求8的方法，其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐 和重结晶进一步提纯式(Xe)化合物。
10. 权利要求8的方法，其中在步骤(d)之前，通过制备甲苯磺酸 盐和重结晶进一步提纯式(Xe)化合物。
11. 权利要求8的方法，其中通过利用酸制备盐和重结晶进一步 提纯式(X)化合物。
12. 权利要求8的方法，其中通过制备甲苯磺酸盐和重结晶进一 步提纯式(X)化合物。
全文摘要
本发明涉及抑制香草素受体亚型1(VR1)受体的稠合化合物，公开了新的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物(其中X₁-X₅、R₅-R_8b、Z₁-Z₂和Ar₁为本文的定义)、使用这些化合物抑制哺乳动物VR1受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含所述化合物的药用组合物以及制备所述化合物的方法。
文档编号C07D403/12GK101445501SQ200810131420
公开日2009年6月3日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月12日
发明者A·戈姆特赛安, C·-H·李, E·K·贝博特, G·钱布尔尼尔, J·R·克尼, K·卢金, M·R·利纳, M·苏, R·D·钦克, R·施密德特 申请人:艾博特公司