3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法

专利名称：3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及3-氨基-哌咬衍生物、其中间体以及制备方法。
背景技术：
吡咯并2，3-d嘧咬化合物是蛋白激酶如Janus激酶3 (JAK3)的抑制剂， 因此可做为免疫抑制剂而用于治疗器官移植、异种移植、狼掩、多发性硬 化症、类风湿性关节炎、牛皮擗、I型糖尿病;5L糖尿病并发症、癌症、哮喘、 特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿 耳茨海默氏疾病、白血病以及其它需要进行免疫抑制的病症。吡咯并[2,3-d] 嘧咬化合物、其药物组合物及使用方法在共同悬而未决的专利申请 09/732669中有描述，该专利申请于2000年12月8日递交，并转让给本发明 的受让人，其引入本文作为所有目的的参考。
发明概述
如本文所具体体现和概括描述的，在一个方面，本发明涉及制备式(Ia) 化合物的方法，
<formula>formula see original document page 4</formula>其中Ri为羧基、氰基、氘、(d-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(C广C6)酰基、(C广C6)烷基氨基、氨基(CVC6)烷基、(d-C6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基
氨基-CO-、 (C2画Q)链烯基、(C2-C6)炔基、(d-C6)烷基氨基、絲(C广C6) 烷基、(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基、(d-C6)酰氧基(d-C6)烷基、硝基、 (C广C6)烷基、硝基(C广Q)烷基、三氟甲基、三氟甲基(d-C6)烷基、(CrC6) 酰氨基、(d-C6)酰氨基(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基(d-C6)酰氨基、氨基 (d-C6)酰基、絲(d-Q)酰基(C广C6)烷基、(C广C6)烷基絲(d-C6)酰基、
((CrC6)烷基)2氨基(C广C6)酰基、R15R16N-CO-0-、 R^RwN-CO國(C!-C6)烷 基、(d陽C6)烷基画S(OV、 R15R16NS(0)m、 R^RwNS(0)m(d-C6)烷基、 R15S(0)mR16N、 Ri5S(0)mRwN(CVC6)烷基或选自式(VII)表示的組，<formula>formula see original document page 5</formula>
R2为氢、(C广Ce)烷基、(C广C6)烷基磺酰基、(CrC6)链烯基或(C2-C6)
炔基，其中烷基、链烯基和炔基是未取代的或者被氘、羟基、三氟甲基、
(d-Q)烷氧基、(d-C6)酰氧基、(C广C6)烷基^J^、 ((d-C6)烷基)2^J^、氰
基、硝基、(C;rC6)链烯基、(QrC6)炔基或(d-C6)酰氨基取代；或者112为 (C3-do)环烷基，其中环烷基为未取代的或者被氘、羟基、三氟曱基、(CrC6)
酰氧基、(d-Q)酰M、 (d-C6)烷基^J^、 ((C广C6)烷基)2氨基、M、氰
基(d-C6)烷基、三氟曱基(d-C6)烷基、硝基、硝基(d-C6)烷基或(C,-C6)
酰氨基取代；
R3为氢、(C广C6)烷基、(C3-do)环烷基、(C2-C6)链烯基或(QrC6)炔基，
其中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卣素、三氟甲基、
(C广C4)烷氧基、(C广C6)酰緣、(d國C6)烷基絲、(C广C6)酰絲、((C!-C6) 烷基)2氨基、(C2陽C6)链烯基、(C2画C6)炔基、氰基、氰基(C广C6)烷基、三氟
曱基(CrC6)烷基、硝基或硝基(d-C6)烷基取代；
R4为(d-C6)烷基、(C3-Qo)环烷基、(CVC6)链烯基或(C2-C6)炔基，其
中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卤素、 、三氟甲
基、(C广C4)烷氧基、(C广C6)酰緣、(C广C6)烷基絲、(d-C6)酰絲、((d-C6)
烷基)2氨基、(QrC6)链烯基、(CVC6)炔基、氰基、氰基(C广C6)烷基、三氟 曱基(CrC6)烷基、硝基或硝基(d-C6)烷基取代；
R6、 R7、 R8、 R9、 Rnj和Rn彼此独立地是氢或(d-C6)烷基，其为未取 代的或者4皮氘、羟基、三氟甲基、(C广C6)酰氧基、(d-C6)酰氨基、(CrC6)
烷基氨基、((CrC6)烷基)2氨基、氰基、氰基(d-C6)烷基、三氟甲基(C广C6)
烷基、硝基、硝基(d-C6)烷基或(d-C6)酰氨基取代；Ru为羧基、氰基、
氨基、氧代、氘、羟基、三氟曱基、(C广C6)烷基、三氟曱基(C广C6)烷基、 (C广C6)烷氧基、(CrC6)酰基、(d画C6)烷基氨基、((Q画C6)烷基)2絲、M
(d-C6)烷基、(C广C6)烷氧基-CO画NH、 (C广C6)烷基絲國CO-、 (C2-C6)链烯
基、(C2-C6)炔基、(C广C6)烷基絲、羟基(C广C6)烷基、(d-C6)烷氧基(C广C6) 烷基、(d-C6)酰氧基(d-C6)烷基、硝基、氰基(d-C6)烷基、硝基(d-C6) 烷基、三氟甲基、三氟甲基(d-C6)烷基、(C广C6)酰氨基、(d-C6)酰氨基(d-C6)
烷基、(d-C6)烷氧基(d-C6)酰氨基、氨基(CrC6)酰基、氨基(C广C6)酰基
(C广C6)烷基、(d画C6)烷基絲(d誦C6)酰基、((C广C6)烷基)2絲(CVC6)酰基、
R15R16N-COO-、 R^RwN陽CO-(d-C6)烷基、R15C(0)NH、 R15OC(0)NH、 R15NHC(0)NH、 (d-C6)烷基-S(0)m、 (C广C6)烷基-S(0)m画(d画C6)烷基、 R15R16NS(0)m、 R^RwNS(0)m(d國C6)烷基、RmS(O^RmN或 RBS(0)mR^N(d-C6)烷基；
Ri5和Rw彼此独立地是氢或(CrC6)烷基；
X是S(O)p、氧、羰基或-C(-N-氰基)國；
Y是S(O)p或羰基；
Z是S(O)p、羰基、C(O)O画或C(O)NR画；
a是0、 1、 2、 3或4;
b、 c、 e、 f和g彼此独立地是0或l;
d是0、 1、 2或3; m是0、 l或2; n是l、 2、 3或4; p是0、 l或2; 其中，该方法包括^NHR2R3、 N(CBb)R2H或N(CH2CH3)R2H与式(IIa)化合 物反应，踢,《lla)
并将所形成的化合物用还原剂还原。在一个实施方案中，还原剂是硼氢化 物。
此外，本发明涉及式(IIa)化合物的制备，该制备通过使式R4OH化合物、 水或RtNH2与式(IIIa)化合物反应来进行，
《R&
其中Rs为CO(C广C6)烷基。
本发明还涉及式(IIIa)化合物的制备，该制备通过将式(IVa)化合物
亂 ,)
与具有(d-C6)烷基-(C-0)-0-(C-0)-(d-C6)烷基结构式的化合物一起加热
来进行。
此外，本发明涉及式(IVa)化合物的制备，该制备通过在氧化条件下使 式(Va)化合物氧化来进行
喻c、
在一个实施方案中，氧化条件是电化学氧化。
本发明还涉及式(Va)化合物的制备，该制备通过使式WC02R4化合物 与式(VIa)化合物反应来进行，
其中Rl3是(QrC6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C6-do)芳基、(C广C6)烷氧羰基、 (Cs-C9)杂芳基、(CVdo)芳基(d-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(d-C6)烷基，其
中Ri3基团是未取代的或者被氘、羟基、 、三氟甲基、(CrC6)烷基、(d-C4)
烷氧基、(cvc6)烷基氨基、((CrC6)烷基)2氨基、(<:2-(:6)链烯基、(C2-C6)
炔基、三氟甲基(d-C6)烷基、硝基或硝基(d-C6)烷基取代； 其中，该方法包括用还原剂使式(IIb)化合物还原，
其中R"是(C广C6)烷基、(C3-do)环烷基、(QrC6)链烯基或(C2-C6)炔基，其 中烷基、链烯基和炔基为未取代的或者被氘、羟基、卣素、M、三氟曱
基、(d-C4)烷氧基、(d-C6)烷基氨基、((Cn-C6)烷基)2氨基、(CVC6)链烯基、
(QrC6)炔基、三氟甲基(CVC6)烷基、硝基或硝基(d-C6)烷基取代。
本发明还涉及式(IIb)化合物的制备，该制备通过使式(IIIb)化合物
与式Ri3-(C-0)-H的醛反应并用还原剂使所得化合物还原来进行。在一个实 施方案中，还原剂是氢化铝锂。
此外，本发明还涉及式(IIIb)化合物的制备，该制备通过在催化剂存在 下使式(IVb)化合物氢化来进行ft.
在一个实施方案中，催化剂是Rh/氧化铝或Rh/C。
本发明还涉及式(IVb)化合物的制备，该制备通过使式(Vb)化合物:
歸n 州
与(R『0-(C-0))20或R"-0-(C-0)-X反应来进行，其中X是卤素。
另外，在其它方面，本发明还涉及本文所描述的化合物，包括式(Ia)、
(Ib)和(IIb)化合物。
在本发明前述方面中的方法和化合物的某些优选实施方案中，R是
(d-C6)烷基且n是l; R2和R3分别是氢或(d-C6)烷基；R4是(CrC6)烷基；和
/或Ru是(CVd。)芳基。
在一个实施方案中，式(Ia)化合物具有式(Ia-l)所示的相对立体化学
V3
、 诉A
在另一实施方案中，式(Ib)化合物具有式(Ib-l)所示的相对立体化学
<formula>formula see original document page 9</formula>
应当理解的是，上文的概括描述和下文的详细描述仅仅是对如所要求 保护的本发明的示例和解释，而不是对本发明的限制。
发明详述
通过参考下述对本发明的示例性实施方案的详细描述和本文所包括的 实施例，可更容易地理解本发明。
在本发明的化合物及方法被公开和描述之前，应当理解本发明并不 限于具体的制*成法，其当然可以有所变化。还应当理解本文所用的 术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，而不意欲限制本发明。 在本说明书和所附的权利要求书中，本文所用的术语定义如下 除非另有说明，本文所述的烷基和链烯基以及本文所述的其它基团(如 烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状基团(如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或含有环状部分的直链或支链基团。 这些烷基和烷氧基可以,皮一个、两个或三个卣原子和/或羟基取代，优选#皮 氟原子取代。
除非另有说明，"卤素"和"卤离子"包括氟、氯、溴和碘。
当用于本文时，"(C3-C一环烷基"指含有0至2不饱和水平的环烷基， 例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二 烯、环庚基、环庚烯基、二环[3.2.1辛烷或降冰片基等。
当用于本文时，"(QrC9)杂环烷基，，指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢 呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙咬基、环氧乙烷基、亚甲二 氧基、苯并吡喃基、异嗜唑烷基、1，3-嚅唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻 唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、 1,2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢嚷二溱基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂革基、旅溱基或苯并二氢 吡喃基等。本领域的普通技术人员可以理解所述(QrC9)杂环烷基环通 过碳原子或SPS杂化的氮杂原子而连接。
当用于本文时，"(CVC9)杂芳基"指呋喃基、瘙吩基、噻峻基、吡唑 基、异噻哇基、嚅唑基、异P恶唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、
1，3，5-喁二唑基、1，2，4-嗜二峻基、1，2，3-"恶二唑基、1，3，5-漆二唾基、1，2，3-漆二唑基、1，2，4-漆二峻基、吡^J^、嘧免基、吡*基、喊唤基、1，2，4-三 唤基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噢基、吡唑并[3，4-b吡咬基、噌啉基、蝶咬 基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-l氮茚基、苯并问汆吩基、5，6，7，8-四氩^#~3-基、苯并喁唑基、苯并噻唑基、苯并异噢嗤基、苯并异嗜唑基、苯并咪唑 基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲咮基、吲咮基、 吲唤基、吲咬基、异《^#基、#基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唾啉 基或苯并嗜唤基等。本领域的普通技术人员可以理解所述(CVC9)杂环 烷基环通过碳原子或SP"杂化的氮杂原子而连接。 当用于本文时，"芳基"指苯基或萘基。
"可药用"指非生物学或其它方面所不期望的物质，即该物质可与选 定化合物一起施用于个体，而不引起任何不期望的生物效应或者与含有所 述物质的药物组合物中的任何其它组分以有害的方式相互作用。
术语"受试者"指个体。优选受试者是哺乳动物，例如灵长类，更优 选是人。因此，"受试者"包括驯养动物、家畜和实验室动物。
通常，"有效量"或"有效剂量"指达到预期结果(治疗或预防病症) 所需的量。本领域技术人员可认识到对于本发明中所用的各种化合物， 其效力是不同的，因此"有效量"也是不同的。本领域技术人员能容易地 评价所述化合物的效力。
除非另有说明，本文所记栽或要求的数值均为近似值。除其它因素外， 数值变动可归因于仪器校准、仪器误差或物质纯度。此外，尽管可能有变 动，但是仍能获得相同的结果。


说明书附困举例说明了本发明的化合物的制备。除非另有说明，说明 书附图及随后的讨论中的取代基如上定义。
图irf文称为流程图i):
在流程困1的步骤l中，式(VIa)化合物通过在溶刑体系中与式 W-C02R4化合物反应而转化为式(Va)的氨基曱酸酯。溶剂体系优选含有
胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺或其它叔胺。还可使用其它溶剂，包括二
氯甲烷、四氢呋喃和甲基四氢呋喃。然后将混合物冷却至约-8ot;到25x:，
并緩慢加入W-C02R4以控制温度。将混合物搅拌至少l小时，优选4小时或以上。
在流程困1的步骤2中，使式(Va)的氨基甲酸酯氧化生成氣化产物 (IVa)。该氧化反应典型地生成式(IVa)化合物的混合物。可以采用任何适宜 的氧化条件。优选的条件包括电化学氧化，例如在电池的电解液中进行氣 化反应并电解电池。在一个实施方案中，电解液是乙酸与乙酸钾的混合物， 在另一实施方案中，电解液含有乙酸酐。阴极和阳极可由任何适宜的材料、 包括铂和铌制成。然后在适宜电流下电解混合物，直至反应基本完全。电
解液的温度可维持在低于6ox:、优选低于4ox:的温度下。
在流程图1的步骤3中，将氧化产物(IVa)与式(d-C6)烷基-(C-0)-0-(C-0)-(d-C6)烷基的化合物、包括乙酸6t—起加热，生成式(IIIa)的烯胺乙
酸酯。温度优选维持在约60x:至约i6ox:;更优选温度升至约Moox:,更优
选至约>120"€。将混合物搅拌至少2小时，优选4小时或以上。
在流程图1的步骤4中，烯胺乙酸酯(IIIa)通过与式R4OH化合物、水或 R4NH2反应而转化成酮基哌啶(IIa)。反应温度优选维持在20"C以下，更优 选在51C以下。
在流程困1的步骤5中，酮基哌咬(IIa)通过与NHR2R3、 N(CH3)R;jR3或 N(CH2CBb)R2R3反应而转化成氨基哌咬(Ia)。反应产物用还原剂还原生成 ^J^艰咬(Ia)。该反应主要在溶剂如甲醇中于环境温度下反应约12小时至约 18小时。示范性的还原剂包括硼氢化物，例如4fl^湖氢化钠和硼氩化钠。
图2(下文称为流程图2):
在流程图2的步骤1中，通过使式(Vb)化合物与式(R"-0-(C-0))20或 R"-O-(C-O)-X化合物反应生成氨基曱酸酯(IVb)，其中X是卤素。反应温 度优选维持在01C以下。反应在数分钟内基本完全，通常在至少l小时内基 本完全。
在流程图2的步骤2中，使氨基甲酸酯(IVb)氢化以生成式(IIIb)化合物。 氩化也可能生成顺-反式异构体。某些催化剂是对顺-反式进行选择所期望
的。示范性的氩化催化剂包括Pt02、 Rh/C(若干类型)、Ru02、 Rh/Al203、 Ru/C(若干类型)、Lindlar，s催化剂和Wilkinson，s催化剂。示范性的溶剂包 括乙酸、丙醇、乙醇、曱醇/氢氧化铵、乙腈、四氢呋喃、环己烷、庚烷、 甲苯、二甲基甲酰胺和水。通常，反应温度维持在室温以上，优选在60X: 以上，压力使用氢气升至大气压以上。
在流程图2的步骤3，式(IIIb)化合物与式Ru-(C-O)-H的醛反应，并用 还原剂还原得到化合物(IIb)。反应典型地在溶剂如曱醇中、于环境温度下 进行约12个小时至约18个小时。还原剂的实例包括邻氢化物，如ll^硼氩 化钠和硼氢化钠。在一个实施方案中，还原剂是三乙酰氣基硼氢化物。
最后，在流程图2的步骤4中，使式(IIb)化合物还原成式(Ib)化合物。 示范性的还原剂包括氬化铝锂，Vitride(红铝)和硼烷。还原在溶剂如四氢
呋喃、乙醚或甲基四氢呋喃中进行，优选于约-iox:至约ioox:的温度下进
行约5分钟至约48小时。
图3ff文称为流程图3):
在流程图3的反应A和B中，式(Ia)或(Ib)化合物可酌情与式(A)的4-氯-吡唂并2，3-d嘧咬化合物偶合，<formula>formula see original document page 13</formula>
其中R，和R"彼此独立地选自氢、氖、M、卤素、羟基、硝基、g、 (C2-C6) 链烯基、(CVC6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧 基、(C3-C,o)环烷基，其中烷基、烷H^或环烷基为未取代的或者被一至三 个选自下述的基团取代卤素、羟基、g、 ^J-(C广C6)烷硫基、(d-C6)
烷基氣基、((C广C6)烷基)2氨基、(Cs-C9)杂芳基、(CVC9)杂环烷基、(C3-C9)
环烷基或(C6-d。)芳基；或者F^和RS彼此独立地是(C3-d。)环烷基、(C3-C10)
环烷氣基、(C广C6)烷基猛、((d-C6)烷基)2城、(C6-do)芳絲、(d-C6) 烷硫基、(C6-d())芳硫基、(d-Q)烷基亚磺酰基、(C6-do)芳基亚磺酖基、 (C广C6)烷基磺酰基、(CVdo)芳基磺跣基、(C广C6)酰基、(C广C6)烷氧基
-CO画NH-、 (d-C6)烷基^^陽CO醫、(Cs-C9)杂芳基、(CVC9)杂环烷基或(C6-do) 芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基为未取代的或者被一至三个如下基团 取代卤素、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基曙CO-NH-、 (C广C6)烷IL^-CO-NH陽、 (C广C6)烷基-CO-NH-(d画C6)烷基、(C广C6)烷氧基画CO誦NH-(C广C6)烷基、 (C,-C6)烷緣-CO-NH陽(C广C6)烷氧基、絲、g(C-C6)烷基、絲(C广C6) 烷IL^、苄氣g(d-C6)烷氧基、(C广C6)烷氧羰基(C广C6)烷lL^、 (C6-C10) 芳基、M、 M(d-C6)烷基、(C!-Q)烷氧絲絲、(CVdo)芳基(d-C6)
烷氧羰基氨基、(C广C6)烷基氨基、((d-C6)烷基)2氨基、(C广C6)烷基4^ (C广C6)烷基、((C广C6)烷基)2絲(C广C6)烷基、羟基、(C广C6)烷猛、絲、 絲(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧絲、(C广C6)烷氧絲(C广C6)烷基、(C广C6)
烷氧基-co-NH-、 (d-Q)烷基-co-NH-、 H^、 (<:5-<:9)杂环烷基、氨基
陽CO-NH-、 (C广C6)烷基絲醫CO-NH-、 ((C广C6)烷基)2絲誦CO-NH-、 (C6-C10) 芳氨基-CO-NH-、 (Cs-C9)杂芳氨基-CO-NH-、 (C广C6)烷基氨基 曙CO陽NH-(C广C6)烷基、((C广C6)烷基)2氨基-CO-NH陽(C广C6)烷基、(C6-C10) 芳^^-CO-NH-(d-Q)烷基、(Cs-C9)杂芳"t^-CO-NH曙(C广C6)烷基、(d-C6) 烷基磺跣基、(C广C6)烷基磺酰基絲、(C广Q)烷基磺统基猛(C广C6)烷基、 (C(rdo)芳基磺酖基、(C6-do)芳基磺酰基氩基、(Q-do)芳基磺酰基氨基
(C广C6)烷基、(C广C6)烷基磺絲絲、(C广C6)烷基磺跣基絲(C,-C6)烷基、
(Cs-C9)杂芳基和(CVC9)杂环烷基；且 R"，是氢或保护基团；
生成式(I)的4-氨基吡咯并[2，3-d嘧啶化合物，其中R为RrO-(C-O)-或 R13(CH2)-。
偶合反应在醇溶剂如叔丁醇、甲醇或乙醇中进行，或者在其它高沸点 有机溶剂如二甲基甲跣胺、三乙胺、1，4-二喝烷或1，2-二氯乙烷中进行，温 度为约60"C至约120t;,优选约80"C。典型的反应时间为约2小时至约48小 时之间，优选约16小时。
如果R，，，是保护基团，则该保护基团可在附加步骤中除去。例如，当R"， 是^Pt酖基时，可通过在醇溶剂如曱醇或乙醇中或在混合溶剂如醇/四氩呋 喃或醇/水中用碱如氢氣化钠或氢氧化钾处理偶合反应A或B的产物来除去
保护基团。该反应在室温下进行约15分钟至约1小时，优选进行30分钟。当 R是苄基时，可通过于约刁8"C的温度下在氨中用钠处理偶合反应A或B的产 物来除去保护基团，处理时间为约15分钟至约1小时。
除非另有说明，上述每种反应的压力并不是关鍵性的。通常，反应在 约1至约3个大气压下进行，优选在环境压力(约l个大气压)下进行。
式(Ia)和(Ib)化合物可与多种无机和有机酸形成多种不同的盐。
本身为碱性的本发明的化合物可与各种无机和有机酸形成各种不同的 盐。尽管这些盐就施用于动物而言必须是可药用的，但是在实际中通常可 期望以最初不可药用的盐形式从反应混合物中分离出本发明的化合物，然 后通过用碱性试剂处理使不可药用的盐转化成游离的碱性化合物，随后将 该游离碱转化成可药用的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可通 过在含水溶剂介质或适宜的有机溶剂如丙酮、甲醇或乙醇中用基本等量的 所选择的无机或有机酸处理碱性化合物而容易地制备。在仔细蒸发溶剂后， 即可容易地获得所需固体盐。所需酸盐还可通过在溶液中加入适宜的无机 或有机酸而从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出。
本身为酸性的本发明的化合物可与各种可药用的阳离子形成碱盐。这 些盐的实例包括>^金属或碱土金属盐，尤其是钓盐、钠盐和钾盐。这些盐 均可通过常规技术来制备。可用作反应物来制备本发明的可药用碱盐的化 学M可与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。所述无毒碱盐包括 衍生自可药用阳离子如钠、钾、钙和镁等的那些。这些盐可如下而容易地 制备用含有所需的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化 合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发至干。或者，它们还
然后按照与前述相同的方法将所得溶液蒸发至干来制备。在每种情形下， 优选采用化学计量的反应物，以确保反应完全和所需终产物的产率最大。
本发明的化合物在式(I)化合物(其中取代基如前定义)的制备中具有重 要意义
<formula>formula see original document page 16</formula>式(I)化合物及其可药用盐(下文也统称为"活性化合物")是蛋白激酶
如Janus激酶3 (JAK3)的抑制剂，因此可用作免疫抑制剂来治疗和预防动 物、包括人中的器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿 性关节炎、牛皮瓣、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮 炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿耳茨海默 氏疾病、白血病以及其它自身免疫性疾病、急性和慢性器官移植排斥、心 脏移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥、肾移植排斥、胰移植排斥、子宫 移植排斥、关节移植排斥、胰岛移植排斥、骨髄移植排斥、肢体移植排斥、 角膜移植排斥、皮肤移植排斥、肝细胞移植排斥、肝细胞细胞(hepatocytes cell)移植排斥、胰P细胞移植排斥、千细胞移植排斥、神经细胞移植排斥、 心肌细胞细胞移植排斥、免疫相关性不育症、HIV复制抑制、乙型肝炎、 丙型肝炎、间质性膀胱炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癣性关节 炎和幼年性关节炎。
本发明的组合物可采用 一种或多种可药用栽体以常规方法进行配制。 因此，本发明的活性化合物可配制成口服、口腔、鼻内、胃肠道外(如静脉 内、肌内或皮下)或直肠施用的形式，或者适于吸入或^V的形式。本发明 的活性化合物还可配制成緩释传送的形式。
对于口月Mfe用，药物组合物可例如釆取片剂或胶囊剂的形式，所述片 剂或胶嚢剂可采用可药用赋性剂如粘合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯 烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钾)；润滑 刑(如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解刑(如马铃薯淀粉或淀粉幾乙酸 钠)；或润湿剂(如十二烷M酸钠)按照常规方法来制备。片剂可通过本领
域众所周知的方法进行包衣。用于口服施用的液体制剂可以是溶液剂、糖 浆刑或悬浮液的形式，或者它们是用于在临用前用水或其它适宜溶媒配制 的干燥产品形式。这些液体制剂可采用可药用添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖 浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、不含 水溶媒(如杏仁油、油性酯类或乙醇)和防腐剂(如对幾基苯甲酸甲酯或丙酯 或者山梨酸)按照常规方法来制备。
对于口腔施用，组合物可采取按照常规方法配制的片剂或锭剂。 本发明的活性化合物可配制成经注射于胃肠道外施用的形式，包括使 用常规的导管插入术或输注方法。注射制剂可以是例如在安瓿中的单位剂 量形式，或者在添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取在油性或水 性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有制剂成分如悬浮剂、 稳定剂和/或^t剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜溶媒如无 菌无热原的水重新配制的粉末形式。
本发明的活性化合物还可配制成直肠给药组合物，如栓剂或滞留型灌 肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
对于养内给药或吸入给药，可通过由患者挤压或泵压泵喷雾容器将本
发明的活性化合物以溶液或混悬液的形式传送，或者使用适宜的抛射剂如 二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体 从加压容器或喷雾器中以气溶胶喷雾的形式传送。当为加压气雾刑时，单 位剂量可通过传送计量剂量的阀来确定。加压容器或喷雾器可含有活性化
合物的溶液或悬浮液。pAA器或^A器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶制
成)可制备成含本发明的化合物与适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合 物的胶嚢和药筒。
本发明的活性化合物对普通成年人经口服、胃肠道外或口腔施用来治
疗上述病症(如类风湿性关节炎)的推荐剂量是每单位剂量0.1至1000mg活 性成分，其可例如每天施用1至4次。
用于在普通成年人中治疗上述病症(如哮喘)的气溶胶制剂优选设计成 如下的制剂每计量剂量或"一喷"的气溶胶含有20照至1000將的本发 明的化合物。气溶胶的总日剂量为O.lmg至1000mg。可每天施用数次，
例如2、 3、 4或8次，每次施用例如l、 2或3个剂量。
可药用形式的式(Ia-l)活性化合物可单独施用或者与 一种或多种其它 调节哺乳动物免疫系统的药物或消炎药物组合施用，所述药物包括但不限 于环孢素八(如山地明@或Neoraf)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟 米特、脱氣精胍菌素、麦考酚酸酯(如Cell印t⑧)、硫唑嘌呤(如Imuran ), ii^单抗(如Zenapax )、 OKT3(如Orthocolone⑧)、AtGam、阿司匹林、 对乙酖M酚、布洛吩、萘普生、吡罗昔康和齒体抗炎药(如泼尼松龙或地 塞米松)、EPO、 FK 778、 Sdz-rad、类固醇、IVIG、 COX-2抑制剂、NSAIDs、 FTY720、巴利昔单抗、供体细胞、依维莫司、抗-CD28/CTLA-41g、 ISTA-TX-247、更昔洛韦(gancyclovir)、干扰素和a/rebif、复方新诺明、 抗-TNFS、 P38抑制剂、CCRI拮抗剂、PDE4拮抗剂、立普妥/他汀类药物、 阿昔洛韦、利巴韦林(ribovikin)、蛋白酶抑制剂/RTIs、胰岛素、利妥昔单 抗、西替利唤或H1阻滞剂；这些药物可作为同一剂型的一部分或单独的 刑型经相同或不同的给药途径进行施用，并且可参照标准药物实践以相同 或不同的给药方案进行施用。
FK506(他克莫司)在术后前48小时内每12小时以0.10-0.15mg/kg体重 经口服给予。通itife液他克莫司水平监测剂量。
环孢素A(如山地明口服或静脉内制剂，或Neora隨口服溶液或胶囊) 在术后前48小时内每12小时以5mg/kg体重经口服给予。通itii液环孢 素A水平监测剂量。
活性药物可按照本领域普通技术人员所熟知的方法配制成緩释传送的 剂型。这些剂型的实例见美国专利US 3，538，214、 4,060,598、 4，173，626、 3，U9，742和3,492,397。
通过下述体外分析试验证明了式I化合物或其可药用盐抑制Janus激 酶3的能力，从而证明了它们治疗以Janus激酶3^it的紊乱和病症的效 力。
生物分析法
JAK3 fJHl:GST)酶分析法 JAK3激酶分析法采用被杆状病毒感染的SF9细胞中表达的蛋白(GST 与人JAK3催化区的融合蛋白)，该蛋白在谷胱甘肽琼脂糖上经亲和层析纯 化。反应底物是聚-谷氨酸-酪氦酸(PGT(4:l)， Sigma目录号P0275),以 100jig/ml铺在Nunc Maxi Sorp平板上，于37C过夜。铺板后第二天清晨， 将板洗涤3次，向含有100pl激酶緩冲液(50mMHEPES(PH7.3)， 125mM NaCl， 24mM MgCl2) + 0.2uM ATP + lmM原钒酸钠)的孔中加入JAK3。 反应在室温下进行30分钟，板洗涤3次以上。给定孔中磷酸化酪氨酸的水 平釆用抗磷酸酪氨酸抗体(ICN PY20，目录号69-151-1)通过标准ELISA分 析进行定量。
对人IL-2依赖性T-细胞的胚细胞增殖的抑制
抑制效力。由于IL-2受体的信号传递需要有JAK-3，因此JAK-3的细胞 活性抑制剂应当能抑制IL-2依赖性T细胞的胚细胞增殖。
本试验所用细胞从人新鲜血液中分离得到。用Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma，目录号A7054)分离单核细胞后，用Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc.,目录号LK-50T)通过阴性选择分离原代人T 细胞。T细胞以1-2 x 10m6/ml的浓度在培养介质(RPMI+10。/。热灭活胎牛 血清(Hyclone，目录号A-llll-L)+P/。青霉素/链霉素(Gibco))中培养，并通 过加入10ug/ml PHA (Murex Diagnostics,目录号HA16)诱导其增殖。于 37匸和5%<:02条件下培养3天后，将细胞在培养介质中洗涤3次，以l-2 x 10m6个细胞/ml重新悬浮于培养介质和100单位/ml人重组IL-2 (R&D Systems,目录号202-IL)中。1周后细胞即是IL-2依赖性的，并可通过每 周两次给予等体积的培养介质+ 100单位/ml IL-2而维持长达三周。
为了分析测试化合物抑制IL-2依赖性T-细胞增殖的能力，将IL-2依 赖性细胞洗涤3次，重新悬浮于培养介质中，然后铺在(50，000细胞/孔/0.1ml) 平底96孔微量滴定板(Falcon # 353075)上。将从10mM测试化合物在DMSO中的储备液制得的化合物的系列2-倍稀释液加入孔中，重复三次， 起始浓度为10uM。 1小时后，在每个测试孔中加入10单位/ml的IL-2。 然后将板于37X:和5。/。C02条件下孵育72小时。之后将板用H^胸苷 (0.5uCi/孔)(NEN Cat # NET-027A)脉冲处理，并另外孵育18小时。然后 用96孔平板采集器采集培养板中的物质，并通过在Packard Top Count 闪烁计数器上计数测定掺入增殖细胞中的3H-胸苷的量。数据通过增殖抑 制％对测试化合物浓度作图进行分析。从图中确定IC邻值(uM)。
实验
给出下列实施例以给本领域普通技术人员提供如何制备并评价本文所 要求保护的化合物、组合物及方法的充分公开和说明，其仅用于示范本发 明而非限制本发明。除非另有说明，百分比指组分重量与组合物总重量的 百分比，温度为n或处于环境温度，压力为大气压或近似于大气压。市售 试刑可不经进一步纯化而使用。在本文中使用下列缩写
AcOH是乙酸 Boc是叔丁氧縣 CDCl3是氘代三氯甲烷 DMF是N，N 二甲基甲酰胺 EtOAc是乙酸乙酯 HC1是盐酸
HMDS是六甲基二珪胺烷 IPE是异丙醚 MeOH是甲醇 THF是四氬吹喃
g是克 L是升
M絲尔
ml是毫升
mmol是毫摩尔 MHz是兆赫 N是正常 psi是磅/平方英寸 h是小时 min是分钟 sec是秒 mp是熔点 RT是室温 Vacuo是在真空中 ~是大致接近于* HPLC是高压液相色镨法 LCMS是液相色谦质镨联用仪 NMR是核磁共振 TLC是薄层层析
*注意本文给出的所有数字均是近似值，但是已尽可能使这些数字(例如 量、温度等)准确；然而应当考虑一些误差和偏移。
实施例1:
顺式-a -苄基-4-曱基-哌咬-3-基)-曱胺盐酸盐 (4-甲基-吡咬-3-基)-氛基曱酸甲酯
该合成M通过于on将2g (1当量，18.5mmo1) 4-甲基-吡咬-3-基胺加 入6,55g叔丁醇钾(3当量，55.5mmol)在10ml THF (6.66当量，123mmol)中 的溶液中来进行。在形成阴离子后，将2.34ml碳酸二甲酯(1.5当量， 27.7mmol)加AX应物中，其加入速度应使温度维持在0X:以下。反应在30 分钟内完全，红色浆状物用50ml水(25体积)淬灭并用50ml乙酸乙酯(25 体积)进行萃取。水层用50ml乙酸乙酯(25体积)萃取，然后将橙色有机层 浓缩成橙色固体。NMR数据表明产物中存在有叔丁醇，因此固体用10ml 曱苯(5体积)调成浆状物，然后浓缩至干。重复该操作3次以获得非常纯净 的浅橙色固体。(产率89%)。 NMR: &8.90 (1H， brs)， 8.28 (1H， d， J = 4.8)， 7.16-7.14 (1H， m)， 6,54 (1H, brs)， 3.80 (3H， s)， 2.29 (3H， s)。
顺式-(4-甲基-哌咬-3-基)-氩基曱酸甲酯
该氩化反应通过将5g (1当量，30.1mmo1) (4-甲基-牝咬-3-基)^甲酸 甲酯、50ml乙醇(10体积)和2.5g Rh/氧化铝(0.5wt.当量)加入弹式氬化器 中来进行。氢化反应在100psi氢气和100X:下进行24小时，仅以定量产率 生成顺式-(4-甲基-吡咬-3基)氨基曱酸甲酯及其反式异构体(比率为5:1)。 & 醒R: 5 5.6 (1H， d， J = 8.4Hz)， 3.66 (1H， d， J = 3.6Hz)， 3.65-3.57 (3H， brs)， 3.1 (2H， d， J-9.6,少量异构体)，2.91-2.86 (2H, m)， 2.67-2.64 (1H， m)， 2.54-2.43 (1H， m)， 2.2-1.9 (1H， m，少量异构体)，1.78-1.65 (5H， brs，少量异 构体)，1.65-1.59 (4 H， m，少量异构体)，1.36-1. 25 (2 H， m)， 1.24-1.13 (2H， m)， 0.92 (3H， d， J - 6.8Hz，少量异构体)，0.83 (3H， d， J = 7.2)。
顺式-(l -苄基-4-甲基-哌咬-3-基)-氨基曱酸甲酯
顺式-(4-甲基-哌咬-3-基)M甲酸甲酯的还原^J^化通过将3.9g (1当 量，22.6mmol)加入2.07ml苯甲醛(0.9当量，20.4mmol)、 9.6g三乙酰氣基硼 氢化钠(2当量，45.3mmol)和39ml二氯甲烷(10体积)中来进行。将反应物 于20X:搅拌，并可放热至30t:-35X:。经GCMS确定反应在30分钟内完 全。将反应物用78ml饱和碳酸氬钠(20体积)淬灭，萃取至78ml二氯甲烷 (20体积)中，并浓缩至澄清的油状物。(产率70%)。 NMR: 5 7.2-7.3 (5H， m，芳香质子)，5.50-5.48 (1H， d， J = 8.8Hz)， 3.77-3.75 (1H， d， J = 8.0Hz), 3.63 (3H， s)， 3.45-3.38 (2H， m)， 2.77-2.74 (2H， d， J - 11.2Hz)， 2.14-2.01 (1H， m)， 1.94-1.89 (1H， m)， 1.57-1.55 (1H， brs)， 1.37-1.20 (2H， m)， 0.876 (3H， d， J - 9.2Hz)。
(1-爷基-4-甲基-旅咬-3-基)-甲胺
顺式-(l-苄基4-曱基-哌咬-3-基)絲甲酸甲酯的还原通过将2g反应物 (1当量，7.62mmol)加入至20ml THF (IO体积)和溶于THF的15.2ml 1M LAH (2当量，15.2mmol)的溶液中来进行。加入的速率应使温度达30-40*€ ， 然后将反应物冷却至20t).将>^应物如下进行后处理用40ml罗谢尔盐 (20体积)淬灭至温度为35匸，然后将产物在20ml 二氯甲烷(IO体积)中萃 取2次。然后将滤液浓缩至澄清无色的油状物。(产率90%)。注意起始 物质应当纯净，以保证该反应以高产率进行JHNMR: 5 7.2-7.3(5H， m，芳 香质子)，3.54-3.51 (1H， d， J-13.6), 3.40-3.37 (1H， d， J=13.6)， 2.70-2.62 (2H， m)， 2.39-2.36 (1H， brs)， 2.32 (3H， s)， 2.29-2.12 (1H， brs)， 2.10-2.00 (1H， brs)， 1.66 (1H， brs)， 1.47-1.43 (2H， m)， 1.32 (1H， brs)， 0.936-0.919 (3H， d， J=6.8)。
顺式-f 1-爷基-4-甲基-哌咬-3-基)-甲胺盐酸盐
最终盐的形成通过于Ot:将1.5g顺式-(l-爷基-4-甲基-旅咬-3-基)甲胺(1 当量，5.15mmol)和4.5ml乙醇(3体积)加入反应器中来进行，向0t:的反应 器中加入0.93ml 36% HC1 (0.625体积)，以使温度保持在IOC以下。接着 从反应物中浓缩出3ml乙醇(2体积)。向反应物中加入7.51111乙酸乙酯(5体 积)，将反应物搅拌5分钟，然后在真空中除去6ml乙酸乙酯(4体积)。再 次加入7.51111乙酸乙酯(5体积)，并再次进行浓缩。然后加入4.51111丙酮(3 体积)，并将反应物緩慢冷却至0"C，以获得白色固体。(产率37.5%)。 & NMR: 5 7.78-7.76 (2H， d， J=8.0Hz)， 7.29-7.18 (5H， m，芳香质子)，5.55 (1H， s)， 3.45-3.41 (1H， d， J=13.2Hz)， 3.39-3.36 (1H， d， J=13.2Hz)， 2.79 (1H， brs)， 2.63 (1H， brs)， 2.45 (3H， s)， 2.30 (2H， s)， 2.25-2.05 (1H， m)， 1.76 (1H， brs)， 1.40-1. 39 (2H, m)， 0.875-0.845 (3H， d， J=12)。
实施 例2: 4-曱基-3-曱絲-哌咬小曱酸甲酯 4-甲基-哌咬-l-曱酸甲酯
向三颈圃底烧瓶中加入360g 4-曱基哌啶、470mL三乙胺和390mL 二 氯甲烷，并将混合物在冰浴中冷却。向该混合物中緩慢加入在二氯甲烷 (215ml)中的氯甲酸甲酯(260ml)，以使反应温度维持在20匸或以下。将反 应物搅拌过夜，然后加入200mL水并分层。有机层用稀HC1、饱和NaHC03 和盐水洗涤，然后有机层用硫酸钠干燥并真空除去溶刑。产物于90-93t:和 10mm压力下蒸馏，获得338g产物。
2,3-二乙g-4-曱基-哌咬-l-甲酸甲酯与3-乙g-2-羟基-4-甲基-旅咬-l-甲 酸曱酯的混合物
在500mL未分区的玻璃池中^V60cm2 Pt网状阳极和镀Nb的Pt网 状阴极。在电极之间放置聚丙烯网状分隔器。向池内加入50g4-曱基-哌咬 -l-甲酸甲酯、40gKOAc和320mLHOAc。在6.0A直流电下电解混合物， 直至20F/mol的量穿过混合物。池内电压在13.5￥和20￥之间变化。反应 物浸在冷水浴中以维持反应温度约为35-40X:。 2，3-二乙m甲基-哌咬-l 甲酸甲酯与3-乙^&-2-羟基-4-甲基-哌咬-1 -曱酸甲酯的混合物粗品用于下 一步骤。
S-乙^>-4-曱基-3,4-二氩-211-吡咬-1-甲酸甲酯
将101.9g(0.649mol)的2，3-二乙絲-4-甲基-哌咬-l-甲酸甲酯和3-乙酸 基-2-羟基-4-甲基-哌梵-l-甲酸曱酯的混合物减压浓缩至形成固体。然后将 固体加入装有氛气通气口、冷凝器和热电耦的2升圃底烧瓶中。向混合物 中加入乙酸酐(430ml)，然后于14ir回流2小时。溶液于室温下搅拌过夜。 减压除去大部分乙酸酐，剩^P分通过加入H20 (400ml)和5%NaHC03 调节PH>7除去。含水混合物用乙酸乙酯(3x250ml)萃取，合并有机层并 减压除去乙酸乙酯。回收约119.0g的粘稠棕色油状物5-乙^-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡咬-l-甲酸甲酯。TLC表明主要转化为5-乙睃基-4-甲基-3，4-二氢 -2H-吡咬-l-甲酸甲酯。将该物质均分为两份用于单独的水解反应。
4-甲基-3-氧代-哌咬-l-甲酸甲酯f采用二曱胺进行水解)
在1升烧瓶中，将60g 5-乙絲-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡咬-l-甲酸曱酯 粗品溶于100ml MeOH中，并于0X:在15分钟内加入40g (0.325mol) 40% 二曱胺的甲醇溶液。将混合物于室温下在氮气中搅拌过夜。TLC表明主要 形成4-甲基-3-氧代-哌梵-l-甲酸甲酯。减压除去甲醇溶液，残余物用二氯 甲烷(3 x 100mL)萃取。二氯甲烷层用水(3x50ml)洗涤，分离有机层并减压 除去溶剂。经柱层析法純化残余物粗品。
产物用珪胶柱(360g)进行纯化。用己烷/乙酸乙酯混合物70:30(5L)洗 脱，获得非极性的副产物。继续用相同的溶剂混合物(6L)进行洗脱，然后 用己烷/乙酸乙酯混合物50:50(3L)洗脱，得到化合物4-甲基-3-氧代-哌咬-1-甲酸甲酯，经真空除去溶剂后为油状物。产率11.9g(0.0696mol，27%)， TLC(Si02，乙酸乙酯/己烷l:l)和NMR。
4-甲基-3-氧代-哌咬-1-曱酸甲酯(用碳酸钠/碳酸氢钠緩沖液进行合成)
在1000mL圓底烧瓶中，将50g 5-乙^J^4-甲基-3，4-二氢-2H-吡咬-l-甲酸甲酯粗品溶于200ml甲醇中。向300ml水中加入30g碳酸钠和30g碳 酸氩钠(PH-IO)。将含水緩冲剂加入甲醇溶液中。向混合物中加入甲醇直 至易于搅拌，并在室温下搅拌18小时。然后浓缩混合物以去除甲醇。向混 合物中加入水以溶解所有盐。然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液， 用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，获得油状化合物4-甲基-3-氧代-哌咬-l-甲酸 甲酯粗品，然后该粗品如下所述进行纯化。
将所得油状物分成两份，其中26.9g过350ml硅胶制成的硅胶柱。以 5%乙酸乙酯的己烷溶液为起始溶剂进行梯度洗脱。产物用10%乙酸乙酯 洗脱。将经TLC (Si02，乙酸乙酯/己烷l:l)表明为纯产物的级分合并并浓 缩，得到8.858产物(产率32%)。将TLC表明含有少量杂质的其它级分合 并并浓缩。同样分离得到其它《^敞不纯的物质(3.2& 10%)。
将另一半产物粗品(26.9g)在高真空中蒸傭。收集在99-100t:/lmm沸 腾的级分。重量为12.1g(产率41。/。)。经TLC和NMR表明，该产物与经 色谦法纯化得到的样品相当，除了经TLC (Si02,乙酸乙酯/己烷l:l)表明 含有少量非极性杂质。
4-甲基-3-曱M-哌咬-l-甲酸甲酯(采用曱胺/4fl^硼氩化钠进行合成)
在100ml圆底烧瓶中，将4g不纯的4-甲基-3-氧代-旅咬-l-甲酸甲酯溶 于200ml甲醇中。于搅拌下向混合物中加入2M甲胺(25ml，甲醇溶液)。于 室温下搅拌l小时后，加入ll^邻氩化钠(0.7g)，搅拌3天。剧烈搅拌下加 入水(10ml)以淬灭^Jl ，然后緩慢加入浓HC1直至pH呈强酸性(pH - ~ 1)，
维持酸性。2小时后，浓缩混合物，水溶液用二氯甲烷萃取2次。合并有 机萃取物，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。残余物过皿柱，梯度为50V。乙 酸乙酯的己烷溶液，以100%甲醇结束。所得物重量为600mg。NMR(CDCl3) 表明以非对映异构体混合物的形式形成所需化合物4-甲基-3-甲^-哌咬 -l甲酸甲酯。裂除4-甲基后混合物中异构体的比率约为1:1。 IR确实显示 有氛基甲酸酯的C-O伸展峰。
4-甲基-3-甲絲-哌啶-l-甲酸甲酯f采用甲胺/硼氩化钠进行合成)
在50ml圃底烧瓶中，将2.0g酮4-甲基-3-氧代-旅咬-l-甲酸甲酯溶于 6.0ml2M甲胺的甲醇溶液中。将该溶液搅拌1小时，之后经旋转蒸发浓缩。 在另一 100ml圃底烧瓶中，在氩气氛下将0.6g硼氢化钠加入6ml无水四氩 呋喃中，冰浴冷却。于搅拌下向悬浮液中緩慢加入3.6ml冰乙酸，并继续 冷却，上述所得甲胺-酮溶液用无水乙醇稀释，并在冰浴持续冷却下緩慢加 入硼氢化钠溶液中。在加入完成后(耗时约1小时)，将混合物温热至室温。 2小时后，将烧瓶于4"C储存过夜。在搅拌溶液中加入10ml水。20分钟后 緩慢加入浓盐酸，直至pH保持在2左右。然后经旋转蒸发浓缩混合物。 用碳酸钠使水溶液呈碱性，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用硫酸 镁干燥、过滤并经旋转蒸发浓缩。油状残余物用珪胶柱进行纯化，溶剂由 1%氢氧化铵溶液和3%甲醇的二氯甲烷溶液组成。将显示为产物的级分合 并，溶剂经旋转蒸发除去。产物重量为400mg(产率18.5。/。)。其TLC与通 过其它途径制备的化合物4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1 -甲酸曱酯相当。
本申请中参考了多种出版物。这些出版物的全部公开内容引入本申请 作为所有目的的参考。
对本领域技术人员而言显而易见的是在本发明中可进行各种变通和
修改，而不背离本发明的范围或宗旨。鉴于本文所公开的本发明的具体描 述和实施，本发明的其它实施方案对本领域技术人员来说也是显而易见的。 具体描述和实施例仅用于示例，而本发明真正的范围和宗旨由所附的权利 要求书给出。
权利要求
1.制备式(Ib)化合物的方法其中R1为C1-C6烷基；R2为氢；R3为氢；R13是C6-C10芳基；且n是1；其中，该方法包括用还原剂使式(IIb)化合物还原，其中R14是C1-C6烷基。
2.权利要求l所述的方法，其中该方法还包括通过使式(IIIb)化合物:与式R『(C-0)-H的醛反应并用还原剂使所得化合物还原来制备式(IIb)化 合物。
3.权利要求2所述的方法，其中该方法还包括通过在催化剂存在下使 式(IVb)化合物<formula>formula see original document page 3</formula>氩化来制备式(nib)化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中该方法还包括通过使式(Vb)化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>(Rl)n (Vb)与(R『0)2(C-0)反应来制备式(IVb)化合物。
5.权利要求l所述的方法，其中式(Ib)化合物具有式(Ib-l)所示的相对 立体化学<formula>formula see original document page 3</formula>!^是d-C6烷基；n是l; R2和R3分别是氢；且Ru是CVCk)芳基。
6. 权利要求2所述的方法，其中还原剂是硼氢化物。
7. 权利要求l所述的方法，其中还原剂是氢化铝锂。
8. 权利要求3所述的方法，其中催化剂是Rh/氧化铝或Rh/C,
全文摘要
本发明涉及3-氨基-哌啶衍生物、其中间体以及制备方法。照此，本发明包括制备式(Ia)和(Ib)化合物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₃和n如本发明所定义。本发明还涉及在该制备方法中所用的化合物，以及由该方法所制备的化合物。
文档编号C07D295/185GK101353321SQ20081012925
公开日2009年1月28日 申请日期2003年11月10日 优先权日2002年11月21日
发明者D·H·B·里平 申请人:辉瑞产品公司