一种利格列汀中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种利格列汀中间体的合成方法，包括以下步骤：将1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黄嘌呤(e)、(R)?3?Boc?氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应，反应温度80～85℃，反应24～48h，1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黄嘌呤(e)、(R)?3?Boc?氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黄嘌呤(e)与和乙腈的比例为100:(400～1000)g/ml。本发明的中间体(g)的合成方法，切实避免了脱溴杂质(i)的产生，而且在后处理步骤中简单易行，解决了该中间体在溶剂中因不易析出而纯化分离困难的问题。
【专利说明】
一种利格列订中间体的合成方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种利格列汀中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 目前已有数种D P P - 4抑制剂类药物获准用于T 2 D Μ患者的治疗。利格列汀 (linaglipt in)是其中的一名新成员。利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3-氨基哌啶）-黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的DPP-4抑制剂 (IC50 = lnmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受 性。
[0003] 2011年5月获美国FDA批准上市，2011年6月，在欧洲获准上市。2010年10月，欧洲批 准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀获得中国国 家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。
[0004] 1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)_氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤(利格列汀）：
[0005]
[0006] 现有利格列汀的合成工艺路线主要分为两条。其中一条路线如下：
[0007]
[0008] 在合成中间体（8)(叔丁氧羰基-利格列汀）过程中，0【02127080 4将10.001^ (33.66mol)的 3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤、7.13kg(37.02mol)2-氯甲基-4-甲基 喹唑啉、3.92kg(37.02mol)无水碳酸钠及30升N-甲基-2-吡咯烷酮先装入反应器中。将反应 器内容物加热至140°C并于140°C搅拌2小时。该专利以N-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂，所需反 应温度高，必须大于110°c才进行，但由于反应温度高，会产生一个较大的中间体(e)的脱溴 杂质（i)，该杂质极难除去，除去该杂质需要极为复杂的纯化过程。同时专利中该方法的不 足之处还在于后处理步骤加入大量水和乙醇稀释，并加入醋酸以析出固体产品，最后用乙 醇和水洗涤，从而导致大量废水产生，不利于环保。
[0009]
[0010] 为了克服上述问题，专利CN 104387390 A公开了化合物(C)和化合物(d)在N，N-二 甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，或其组合溶剂中，在碳酸钾和四丁基溴化铵存 在下，在50 °C -70 °C反应4小时-8小时，得到第一反应混合物;然后向第一反应混合物中加入 化合物(f)，在70°C-90°C反应10小时-14小时，然后分离得到化合物(g)。这样第二反应在 碳酸钾和四丁基溴化铵共同催化作用下，化合物（c)与化合物(d)可以在在70°C-90°C进行 反应。但是由于第二反应有四丁基溴化铵，会产生其它杂质，而且四丁基溴化铵较难除去， 造成分离困难，纯度低，不能直接用作药品。
[0011] CN 104844602 A公开在碳酸钾盐或者碳酸钠存在下，以含碘无机盐为催化剂，以 N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，30-80 °C条件下，8-溴-7-( 2-丁炔基)-3，7-二 氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮与(R)-3-氨基哌啶类化合物反应，反应结束不经分离直接加 入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成中间体(g)，中间体(g)脱保护得利格列汀。但该专 利只是简单地将含碘无机盐替代四丁基溴化铵，第二反应在碳酸钾和含碘无机盐共同催化 作用下，化合物(c)与化合物(d)可以在在70°C_90°C进行反应。但是由于第二反应有含碘无 机盐，会产生其它杂质，而且含碘无机盐较难除去，这样即使采用复杂的后处理提纯方法， 但得到的中间体(g)纯度低，收率低，而且用一步反应得到的产品也会含有相应的杂质，致 使最终产品直接用作药品。
【发明内容】
[0012] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种利格列汀中间体的合成方法，该方法 具有操作简单，更为环保，原料简单易得，杂质少，收率高等特点。
[0013] 本发明提供了一种利格列汀中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0014] 将卜[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8_溴黄嘌呤（e)、 (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进 行反应得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)，
[0015] 其中，反应温度为80~85°C，反应时间为24~48h，
[0016] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、（R)_ 3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1: (1.2~1.6): (3~7)，
[0017] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄噪呤（e)与乙 腈的比例为100: (400~1000)g/ml。
[0018] 反应温度为81~82°C，反应时间为28~35h。
[0019] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、（R)_ 3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1: (1.3~1.5): (4~5)。
[0020] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（e)与乙 腈的比例为100: (500~700)g/ml。
[0021] 包括还如下步骤:在反应结束后，缓慢加入65~80°C热水，室温下搅拌缓慢降温， 析出固体，过滤得到固体。
[0022]在过滤得到固体后，还需要进行如下步骤:将固体用65~75°C热水打浆，缓慢降至 室温后过滤。滤饼用水洗涤，干燥，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)。
[0023] 与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
[0024] (1)本发明的中间体(c)的合成方法，所得中间体(c)纯度高，无须纯化，可直接进 行下一步反应，不影响后续反应产品纯度。并解决了加水稀释后析出的固体过滤困难的问 题。
[0025] 本发明的中间体(e)的合成方法，解决了反应后产品过滤困难的问题。即在反应完 成后，通过加入〇 . 5倍体积当量的甲醇稀释反应液后，再进行过滤，而现有技术未采用加甲 醇稀释反应液的方法，过滤困难，滤速慢，且含湿量高，导致后续处理时DMAC不易除去。
[0026] (2)本发明的中间体(g)的合成方法做了重大改进，相对于中间体(f)使用过量的 中间体(e)，并且碳酸钾的加入摩尔量相当于中间体(e)的至少三倍，并且在乙腈回流的状 态下，这样联合相互作用才实现了中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)在温度80~85°C下 反应，同时又能避免脱溴杂质的生成。
[0027] 本发明的中间体(g)的合成方法，切实避免了杂质（i)的产生，该脱溴杂质（i)在中 间体及产品中均未检测到。得到的终产品纯度至少为99.5以上，基本满足药品申报的杂质 含量要求。而且在后处理步骤中无需加入大量水稀释，也不无需加入二氯甲烷和醋酸等用 于提纯，可以避免产生大量废水，利于环保。另外也解决了该中间体在溶剂中因不易析出而 纯化分离困难的问题。
[0028] (3)本发明的脱Boc保护基方法，是在惰性气体(如氦气氮气)保护下进行，体系密 闭，在压力或常压下反应。与现有方法相比，本方法不需昂贵的三氟乙酸-DCM进行反应，仅 使用便宜的甲醇-水体系即可，且后处理简单，而三氟乙酸-DCM体系的反应，生成杂质多，后 处理纯化过程极为繁琐。再者，也可以避免使用强酸造成的中间体(g)和列格利汀中的酰胺 键断裂等杂质。
[0029] (4)采用本发明的合成路线，最终产品的总收率高，最终粗产品经简单的重结晶， 便可得到制药学可接受的利格列汀原料药，无需要其它提纯处理。 具体实施例
[0030] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的 技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全 部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下 所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下， 本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0031] 为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对 本发明的利格列汀的合成方法进行具体、详细的描述。
[0032] 本发明中，wt%为质量分数；
[0033] 反应物(a)为8-溴-3-甲基黄嘌呤，式a表示的化合物；
[0034] 反应物(b)为1-溴-2-丁炔，式b表示的化合物；
[0035] 中间体(c)为3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴-黄嘌呤，式c表示的化合物；
[0036] 反应物(d)为2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，式d表示的化合物；
[0037] 中间体(e)为1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴黄 嘌呤，式e表示的化合物；
[0038] 反应物(f)为(R)-3-Boc-氨基哌啶，式f表示的化合物；
[0039] 中间体(g)为叔丁氧羰基-利格列汀，式g表示的化合物；
[0040]产品(h)为利格列汀，式h表示的化合物；
[0041 ]脱溴杂质（i)为式i表示的化合物；
[0042] 实施例1
[0043]制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
[0044] (1)中间体(c)的合成
[0045] 8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1 -溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
[0046] ?a.
c
[0047] 操作步骤：向一个2L三口瓶内，加入908g(3.7mol)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，574.1g (4.442111〇1州，^二异丙基乙胺(0此4)，591.18(4.445111〇1)1-溴-2-丁炔(13)，丙酮121^。开启 搅拌，加热至回流反应，4~6h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用4L甲醇洗 涤，得淡黄色固体，干燥后得1013.7g产品，纯度95.7 %，收率105.9 %。
[0048] (2)中间体(e)的合成
[0049] 中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
[0050]
[0051 ]操作步骤：向 10L反应釜内加入550g(1.851mol)中间体（c)，463·3g(2·405mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)，332.6g(2.407mol)碳酸钾及6L(二甲基乙酰胺，DMAC)。搅拌，加 热至75~95°C反应，7~10h后反应结束，冷却降温至65°C-下，加入3L甲醇搅拌0.5~lh，过 滤，滤饼用1L甲醇洗涤。所得滤饼用2L水打浆，过滤，滤饼用1L水，1L甲醇洗涤，得黄色滤饼， 干燥后得产品724.9g，收率86.4%，纯度98.5%。
[0052] (3)中间体(g)的合成
[0053] 中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
[0054]
[0055] 操作步骤：向 10L反应釜内加入700g( 1 · 54mol)中间体（e)，464 · lg(2 · 32mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸钾，乙腈3.5L。开启搅拌，加热至回流(微回流），反 应温度80~85°C，反应28~35h后反应结束。缓慢加入4.5L 70°C热水，室温下搅拌缓慢降 温，析出固体。过滤。过滤所得固体用8L 65~75°C热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用 水洗涤，干燥后的淡黄色固体产品792.7g。收率89.6 %，纯度99.6 %。
[0056] (4)利格列汀的合成
[0057] 中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
[0058]
[0059]操作步骤:在5L反应瓶内加入792.7g中间体(g)，2.4L甲醇，1.5L水，用氮气置换三 次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。12~18h后反应结束。降温至室温，析出固体。 过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品586.5g。收率92.8%，纯度99.6%。
[0060] (5)所得粗品经专利US20130123282中实施例23报道的方法重结晶既得制药学可 接受的利格列汀原料药。
[0061] 将所得粗品溶于5倍量(该专利中为16倍，会造成产品损失较大)体积的乙醇中，加 热至回流，待产物完全溶解后，冷却至50 °C以下，加入等体积量的甲基叔丁基醚，搅拌冷却 至0~5°C并保温lh，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，于真空下60°C干燥即得终产品。 [0062] 或:将所得粗品加入到3L乙醇中，加热至回流。产物完全溶解后，降温至50°C以下， 加入3L甲基叔丁基醚，搅拌冷却至0~5°C，并继续保温搅拌lh析晶。抽滤，滤饼用甲基叔丁 基醚洗涤，于真空下60°C干燥得利格列汀原料药。
[0063] 实施例2
[0064] 制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
[0065] (1)中间体(c)的合成
[0066] 8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1 -溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
[0067]
[0068] 操作步骤：向一个500mL三口瓶内，加入36 · 75g(0 · 15mo 1)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)， 23.268(0.18111〇1州，1二异丙基乙胺（0此八），21.948(0.165111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮 350mL。开启搅拌，加热至回流反应，7h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用 100mL甲醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得52.96g产品，纯度92.0%，收率118.8%。
[0069] (2)中间体(e)的合成
[0070] 中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
[0071]
[0072] 操作步骤：向1L反应釜内加入29.7g(0.01mol)中间体（c)，25.0g(0.13mol)2-氯甲 基-4-甲基喹唑啉（(1)，16.88(0.13111〇1州，1二异丙基乙胺(0比六)及350111以二甲基乙酰胺， DMAC)。搅拌，加热至75~95°C反应，10h后反应结束，冷却降温至65°C以下，加入180mL甲醇 搅拌0.5~lh，过滤，滤饼用1 OOmL甲醇洗涤。所得滤饼用1 OOmL水打衆，过滤，滤饼用50mL水， 50mL甲醇洗涤，得黄色滤饼，干燥后得产品36.9g，收率81.5 %，纯度97.7 %。
[0073] (3)中间体(g)的合成
[0074] 中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
[0075]
[0076]操作步骤：向21^反应釜内加入10(^(0.22111〇1)中间体（6)，66.38(0.33111〇1)(1〇-3-Boc-氨基哌啶（f)，122g(0.88mol)碳酸钾，乙腈700mL。开启搅拌，加热至回流(微回流），反 应温度80~85°C，反应34h后反应结束。缓慢加入800mL 70°C热水，室温下搅拌缓慢降温，析 出固体。过滤。过滤所得固体用1.5L 65~75°C热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗 涤，干燥后的淡黄色固体产品108.9g。收率86.3 %，纯度99.1 %。
[0077] (4)利格列汀的合成
[0078]中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
[0079]
操作步骤:在1L反应瓶内加入79.3g中间体(g)，200mL甲醇，200mL水，用氮气置换三次 后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。12~18h后反应结束。降温至室温，析出固体。过 滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品56.1 g。收率85.7 %，纯度98.7 %。
[0080] 实施例3
[0081] 制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
[0082] (1)中间体(c)的合成
[0083] 8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1 -溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
[0084] ?
c
[0085] 操作步骤：向一个500mL三口瓶内，加入10g(0.04mol)8-溴-3-甲基黄嘌呤（a)， 6.28(0.048111〇1州，1二异丙基乙胺（0比4)，6.98(0.052111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮12011^。 开启搅拌，加热至回流反应，5.5h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用50mL甲 醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得12.9g产品，纯度93.6，收率106.3 %。
[0086] (2)中间体(e)的合成
[0087] 中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
[0088]
[0089] 操作步骤：向500mL反应釜内加入20 · 8g(0 · 07mol)中间体（c)，16 · 2g(0 · 084mol )2-氯甲基-4-甲基喹唑啉((1)，11.68(0.084111〇1)碳酸钾及200以二甲基乙酰胺，0嫩〇。搅拌，加 热至84~86 °C反应，16h后反应结束，冷却降温至65 °C-下，加入100mL甲醇搅拌0.5~lh，过 滤，滤饼用30mL甲醇洗涤。所得滤饼用120mL水打浆，过滤，滤饼用120L水，50mL甲醇洗涤，得 黄色滤饼，干燥后得产品24.5g，收率77.2 %，纯度98.9 %。
[0090] (3)中间体(g)的合成
[0091 ]中间体(e)与(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
[0092]
[0093] 操作步骤：向 10L反应釜内加入700g( 1 · 54mol)中间体（e)，464 · lg(2 · 32mol) (R)_ 3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸钾，乙腈3.5L。开启搅拌，加热至回流(微回流），反 应温度80~85°C，反应28~35h后反应结束。缓慢加入4.5L 70°C热水，室温下搅拌缓慢降 温，析出固体。过滤。过滤所得固体用8L 65~75°C热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用 水洗涤，干燥后的淡黄色固体产品792.7g。收率89.6 %，纯度99.6 %。
[0094] (4)利格列汀的合成
[0095] 中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
[0096]
[0097] 操作步骤:在500mL反应瓶内加入25.0g中间体(g)，50L甲醇，75L水，用氮气置换三 次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。29h后反应结束。降温至室温，析出固体。过滤， 滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品17.9g。收率86.8%，纯度98.3%。
[0098] 对比例1
[0099] (1)中间体(c)的合成以DMF做溶剂
[0100] 室温下，向一个5L三口瓶内，加入1000mL的DMF，100g(0 ·408mol)的8-溴-3-甲基黄 嘌呤(a)，62g(0.4797m〇l)的N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌升温至40°C，至全部溶解。缓慢 滴加81.5g(0.6128mol)的1-溴-2-丁炔(b)，保温反应7h(HPLC检测）。反应完成后，缓慢加入 2000mL水至反应混合物，并在室温下搅拌2h，过滤。滤饼用100mL水洗涤。将所得滤饼加 700mL甲醇，于60°C下搅拌lh。降温至室温，搅拌lh。过滤并用100mL甲醇洗涤，干燥后得 89 · 3g产品，纯度98 · 3 %，收率83 · 7 %。
[0101] (2)中间体(e)的合成使用方法。
[0102]室温下，向5L三口瓶内加入620mL的DMS0、89·3g(0·30mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（c)、69.5g(0.36mol)的2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉(d)、0.5g四丁基溴 化铵和49.8g(0.36mol)的无水碳酸钾，搅拌下升温至83~86°C。保温反应9h。反应完成后， 将反应混合物冷却至45~50 °C。向反应混合物缓慢加入530mL甲醇并在45~50 °C搅拌lh。过 滤固体并用180mL的甲醇洗涤，随后用530mL水打衆。过滤，向滤饼加入620mL的甲醇，升温至 65°C保温lh，再冷却至40~45°C并保温lh。过滤固体并用180mL甲醇冲洗。干燥后得产品 111 .5g，收率81.8%，纯度99.2%。
[0103] (3)中间体(g)的合成采用以DMS0做溶剂
[0104] 操作步骤：向 5L三口瓶内加入 100g(0.2206mol)中间体（e)，66.3g(0.3309mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶（〇,61.(^(0.4412111〇1)碳酸钾，8001^的0130。开启搅拌，加热至120 °C，保温反应10h。反应完成后，将反应混合物冷却至30~35°C，缓慢加入1600mL水并在室温 下搅拌lh。过滤。过滤所得固体用200mL水洗涤，干燥后得粗品124.8g，收率98.9 %，纯度 91.7%〇
[0105] 向此固体中加入500mL二氯甲烷和35g活性炭，升温至回流搅拌脱色6h，冷却到室 温后过滤，滤饼用200mL二氯甲烷淋洗，滤液旋干，向残余物中加入二氯甲烷200mL，溶解澄 清后，搅拌下向此体系中滴加400mL异丙醚，30min滴加完毕，室温搅拌析晶12h，抽滤，滤饼 再用此方法进行重结晶一次。滤饼50°C鼓风干燥得到100.7g黄色粉末状固体。该步骤总收 率约79.8%，纯度97.8%。
[0106] (4)利格列汀的合成采用三氟乙酸-二氯甲烷体系。
[0107]在室温下，向1L三口烧瓶中加入500mL的二氯甲烷、100g的叔丁氧羰基-利格列汀 (g)，搅拌至溶清。控温在25~30°C下，lh内滴加200mL的三氟乙酸。滴加完毕后保温反应 2.5h〇
[0108] 反应完成后，向一个5L三口瓶内加入4L水，并冷却至5 °C，将反应物缓慢加入水中， 升温至室温，搅拌lh。用30%碳酸钾溶液调节至PH = 8.5~9.0。分层，水层再分别用800mL、 300mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，向残渣中加入350mL的乙 醇，升温至70~75°C，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温 下搅拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷却至5°C，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的甲 基叔丁基醚洗涤。
[0109] 重复上述后处理操作，即将所得固体湿品用500mL二氯甲烷溶解，并加入30%碳酸 氢钠溶液充分搅拌1 h。分液，水相分别用3 0 OmL、10 OmL二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和 食盐水洗涤。蒸干溶剂，向残渣中加入350mL的乙醇，升温至70~75°C，搅拌使固体完全溶解 并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷 却至5°C，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的甲基叔丁基醚洗涤。室温下晾干，得58.5g白色 固体，收率70.9%，纯度98.7%。
[0110] 对比例2
[0111] 将800mL的DMS0、53 · 2g的（R)3-Boc-氨基哌啶（f) (0 · 27摩尔）、100g的 1-[ (4-甲基-喹唑啉-2基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤中间体(e) (0.22摩尔）、45.8g 的碳酸钾(0.33摩尔)在20-30°C进料至配备有顶置搅拌器和热袋的5升圆底烧瓶。将混合物 温度升高至80-85Γ并且在相同温度下保持4-5小时。加热完成之后，将混合物冷却至30-35 °C，并且缓慢添加1600mL的冷却DM水并且在25-35°C搅拌60分钟，有固体析出，经过滤后得 淡黄色固体，经检测为未反应的原料，未得到中间体(g)。且反应过程中检测，未见有中间体 (g)生成。
[0112] 对比例3
[0113] 向2L反应釜内加入 100g(0 · 22mol)中间体（e)，66 ·3g(0 · 33mol) (R)-3-Boc-氨基哌 啶（f)，122g(0.88mol)碳酸钾，700mL DMS0。开启搅拌，加热温度80~85°C，加热34h后缓慢 加入800mL 70°C热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤后得淡黄色固体，将检测确认 为反应原料，未得到中间体(g)。
[0114] 表1最终产品的情况
[0115]
[0116] 注:总收率即四个步骤的总收率；
[0117] 上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在 本发明的保护范围之内。
[0118]需要说明的是，在本文中，术语"包括"、"包含"或者其任何其他变体意在涵盖非排 他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没 有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限 制的情况下，由语句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中 还存在另外的相同要素。
[0119]以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本发 明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改 或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范 围当中。
【主权项】
1. 一种利格列汀中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 将1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、（R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应 得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)， 其中，反应温度为80~85 °C，反应时间为24~48h， 1-[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（6)、（1〇-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为I: (1.2~1.6): (3~7)， 1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（e)与乙腈的 比例为 100: (400~1000)g/ml。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为81~82°C，反应时间为28~ 35h〇3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、（R)-3-B〇c-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1: (1.3~1.5):(4~5)〇4. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)与乙腈的比例为100: (500~700)g/ml。5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括还如下步骤:在反应结束后，缓慢加 入65~80°C热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体。6. 如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在过滤得到固体后，还需要进行如下步 骤:将固体用65~75°C热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗涤，干燥，得到叔丁氧羰 基-利格列汀(g)。
【文档编号】C07D473/04GK105906627SQ201610189177
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年3月28日
【发明人】张丽华, 崔玉杰, 赵宏伟, 王艳峰, 季丽萍, 盛丽, 王洁婷, 马征
【申请人】赤峰赛林泰药业有限公司