卡格列净中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种卡格列净中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净，化学名：（1S)-1，5_脱氢-1-[3_ [ [5_(4_氟苯基）_2_噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS: 842133-18-0,结构：
[0003]
[0004] 卡格列净属于SGLT2抑制剂，SGLT2抑制剂能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低 患者血糖，降低患者体质量，部分SGLT2抑制剂尚能够改善胰岛β细胞的分泌功能。2型 糖尿病患者使用SGLT2抑制剂治疗高血糖的同时可能伴随高血压的改善。由于治疗靶点 只限于肾脏，潜在的对靶点以外的不良反应很小。目前临床研究的数据表明SGLT2抑制剂 具有良好的药效、安全性和耐受性，增加尿液中葡萄糖的排出成为一种新的治疗2型糖尿 病的方法。卡格列净由TanabeSeiyakuCoLtd(由MitsubishiChemical(三菱田边制药） 控股）开发，现由杨森公司提交上市申请（JanssenResearch&Development提交NDA申请， Janssen-Cilag提交MAA申请）。
[0005]目前，文献公开的卡格列净的制备方法及类似方法包括下列文献报道：W02008069327A1 ;W02011047113A1 ;可总结为以下路线：
[0007] 在该路线中，通常使用正丁基锂先来活化2-(4-氟苯基）-5_ [(5-碘-2-甲基苯 基）甲基]噻吩得到活性中间体，再与2, 3, 4, 6-四-Ο-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-内 酯缩合，再经脱保护、酸处理后柱层析得到中间体（II):
[0008]
[0009] 该步缩合反应的加料方式易产生杂质，整体收率低，成本高，后处理繁琐，不易放 大生产。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的卡格列净中间 体的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。
[0011] 本发明的制备方法包括以下步骤：
[0012] 将2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯 基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩加入有机溶剂A中，在低温条件下加入碱性试 剂，反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理，加入碱性溶液调pH值至7~8,静置分 出有机层，水层用有机溶剂B提取，合并有机层，洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物，油状物析 晶、过滤，得到卡格列净中间体（II):
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[0014] 所述2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯 基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的摩尔比为1:1~2:1，优选1.8:1。
[0015] 优选的，所述有机溶剂A选自四氢呋喃，苯，甲苯或乙醚的一种或多种，优选四氢 呋喃和甲苯的混合溶剂；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯，乙醚和二氯甲烷中的一种或多种， 优选乙酸乙酯。
[0016] 优选的，所述碱性试剂选自甲基锂，正己基锂，正丁基锂或叔丁基锂，优选正丁基 锂。
[0017] 优选的，将碱性试剂加入2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-内酯与 2-(4-氟苯基）-5_[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的混合有机溶剂中，即两种反应原料 在有机溶剂中混合之后再加入碱性试剂。
[0018] 优选的，所述酸选自甲磺酸，三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选甲磺酸。
[0019] 优选的，所述正丁基锂与2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的 摩尔比为2:1~3:1，优选2. 2:1。
[0020] 优选的，所述低温条件的反应温度为-65~-75°c。
[0021] 优选的，所述析晶溶剂选自甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，正庚烷，优选甲 苯/正庚烷。
[0022] 优选的，所述甲苯和正庚烷体积比为1:2-1:10,优选1:5。
[0023] 特别优选的反应方案是将2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-内酯与 2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩加入到甲苯和四氢呋喃的混合溶剂 中，在-65°C_75°C下加入正丁基锂，_65°C-75°C下反应1~3小时，加入甲磺酸甲醇溶液， 室温搅拌12~18小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值至7~8,静置分出有机层，水层用 乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得油状物，油状物用甲苯 加热溶清后滴加到快速搅拌的正庚烷溶液中析晶，过滤，得到卡格列净中间体（II)。
[0024] 本发明制备方法并非先活化原料2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基] 噻吩，而是将两种原料先混合后再加入碱性试剂，通过这一反应步骤的改变，发明人惊奇地 发现最终所得的中间体纯度高、收率好，而且，进一步的，该方法不需要柱层析过程，方法操 作简单、适合工业生产。
【具体实施方式】
[0025] 以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
[0026] 实施例1 :1-(1-甲氧基吡喃葡糖基）-4_甲基-3-[5-(4_氟苯基）-2_噻吩基甲 基]苯的制备
[0027] 将5-碘-l-[-5-(4-氟苯基）-2_噻吩基甲基]-2-甲基苯（100g，0.245mol)、四 氢呋喃（600ml)、甲苯（1. 1L)、2,3,4,6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-内酯（247g) 加入反应瓶中，搅拌至溶清，开启冷冻降温至-65°C-85°C，滴加正丁基锂溶液（200ml)，滴 加过程控制温度在_65°C-85°C，滴毕后_65°C-85°C搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全。
[0028] 将甲磺酸甲醇溶液（65g/800ml)滴加到反应液中，加毕后升至室温反应16h。滴加 饱和碳酸氢钠的水溶液至pH为7~8,静置分层，水层用乙酸乙酯（1. 5LX2)提取两次，合 并有机层，用水溶液（3LX2)洗涤两次次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油 状物。
[0029] 将油状物用500ml甲苯加热溶清，滴加到2. 8L正庚烷中，滴毕后过滤，真空干燥过 夜，得到90g白色固体，摩尔收率77. 5%。
[0030] ^-NMR： (400MHz,DMS0) :δ=2.27 (s, 3H), 2. 97 (s, 3H), 3. 24-3. 27 (m, 1H) ,3. 40-3