一种沙格列汀中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种沙格列汀中间体，具体来说是一种沙格 列汀中间体（lS，3S，5S)-3-(氨基羰基）-2_氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 沙格列汀是首个由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司与英国阿斯利康 公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物，2009年7月经美国食品药品管理局批 准首次上市。
[0003] 沙格列汀是一种高效二肽基酶-4(01口印衍(171?印衍(1&86 4,0??-4)抑制剂，耐受 性和安全作用好，可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情 况。该药作用机制独特，通过选择性抑制DPP-4酶，从而促进胰岛素的分泌，降低胰高血糖 素的水平，目前沙格列汀已是降糖效果显著、副作用较少的降糖药之一。
[0004]沙格列汀化学名为：（13,35,55)-2-[(25)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7] 癸烷-1-基）乙酰基]-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-腈，化学式如下：
【主权项】
1. 一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰基）-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-2-甲 酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 第一步，L-焦谷氨酸酯化得到L-焦谷氨酸乙酯； 第二步，L-焦谷氨酸乙酯进行氨基保护反应得Boc-L-焦谷氨酸乙酯； 第三步，Boc-L-焦谷氨酸乙酯进行还原反应得到（5) -1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-批 咯甲酸乙酯； 第四步，⑶-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯进行羟基消除反应得到 (5)-1-N-叔丁氧撰基-2, 3-二氢-2-批咯甲酸乙酯； 第五步，（5)-1-N-叔丁氧羰基-2, 3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌和氯碘甲烷反 应得到（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酸乙酯； 第六步，（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酸乙酯经过水 解得到（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酸； 第七步，（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3-甲酸氨解得到沙 格列汀中间体（15； 35； 55)-3-(氨基羰基）-2_氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
2. 根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55) -3-(氨基羰基）-2-氮杂双 环[3. 1. 0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第一步具体为L-焦谷氨酸 在催化剂作用下与乙醇酯化得到L-焦谷氨酸乙酯。
3. 根据权利要求2所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰基）-2-氮杂 双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂为氯化亚砜、无水 HC1中的任一种，L-焦谷氨酸与催化剂的摩尔比为1:1~2,维持反应温度为18~25°C的条件 下反应2~3 h。
4. 根据权利要求1至3中任一所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰 基）-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第二步具体 为L-焦谷氨酸乙酯在二甲氨基吡啶（DMAP)作用下引入叔丁氧羰基，反应在20~25°C下进 行，反应3~4 h得到Boc-L-焦谷氨酸乙酯。
5. 根据权利要求1至4中任一所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰 基）-2_氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第三步具 体为Boc-L-焦谷氨酸乙酯在有机溶剂中用还原剂还原得到（5)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟 基-2-吡咯甲酸乙酯，保持反应温度-65~-58°C的条件下反应1~2 h。
6. 根据权利要求5所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55) -3-(氨基羰基）-2-氮杂双 环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括四氢呋喃、二 氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯中的任一种，其用量为150 ml-500 ml/摩尔。
7. 根据权利要求5所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰基）-2_氮杂 双环[3. 1. 0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述还原剂为二异丁基氢化 铝、氢化铝锂、硼氢化钾、硼氢化钠中的任一种，Boc-L-焦谷氨酸乙酯与还原剂的摩尔比为 1:1. 5~2。
8. 根据权利要求1至7中任一所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰 基）-2_氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第四步具 体为（5)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯用三氟乙酸酐进行羟基消除反应， (5) -1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1. 2~1. 5,维 持在反应温度为_1510°C反应1~2 h，得到（5)-l_N-叔丁氧撰基-2, 3-二氢_2_批咯甲 酸乙酯。
9. 根据权利要求1至8中任一所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰 基）-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第五步中， (5)-l_N-叔丁氧羰基-2, 3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌和氯碘甲烷的摩尔比为 1:1~3:2~5,反应温度为-20~-15°C，反应 22~24 h。
10.根据权利要求1至9中任一所述的一种沙格列汀中间体（15； 35； 55)-3-(氨基羰 基）-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第六步具体 为（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酸乙酯在碱性条件下水解 得到（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酸。
11. 根据权利要求10所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰基）-2-氮杂 双环[3. 1. 0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化锂、氨水、氢氧 化钠、氢氧化钾中的任一种，（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲 酸乙酯与碱的摩尔比为：1:1. 2~2,维持反应温度为15~25°C的条件下反应14~18 h。
12. 根据权利要求1至11中任一所述的一种沙格列汀中间体（1 5； 35； 55)-3-(氨基羰 基）-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述第七步具体 为（15； 35； 55)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3-甲酸与N-甲基吗啉（NMM) 和氯甲酸异丁酯（C1C02-Bu)反应，摩尔比为1:1.2~2:1. 1~3,反应在-15~-10°C下反应1~3 h，得到沙格列汀中间体（15；35；55)-3-(氨基羰基）-2_氮杂双环[3. 1.0]己烷-2-甲酸叔 丁酯。
【专利摘要】一种沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，以L－焦谷氨酸为原料，经酯化反应，Boc保护、还原、消除、环丙化、拆分、水解、氨解，脱Boc 保护，氨解得到(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的化合物。本发明原料价廉易得，工艺合理，操作简便、对映异构体选择性高、产率高。
【IPC分类】C07D209-52
【公开号】CN104628622
【申请号】CN201510046890
【发明人】余焓, 于娜, 高静, 郭国才, 韩生
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月29日