一种奥拉西坦粗品及其合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化药合成领域，具体涉及一种奥拉西坦粗品及其合成工艺。
【背景技术】
[0002]奥拉西坦(oxitacetam)属于治疗脑血管疾病的药物，属于第4代益智类药物、t匕咯烷酮类的衍生物，化学名2- (4-羟基比咯烷-2-酮-1-基)-乙酰胺。奥拉西坦首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市。奥拉西坦是一种新型中枢神经系统药物，能够促进神经细胞的功能恢复，改善脑代谢。其有多重功效，对治疗健忘症、老年痴呆症有显著疗效，毒性极小，安全可靠，不良反应较少。
[0003]目前，国内外文献报道有关奥拉西坦的合成路线主要有以下4条:1)以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，经叠氮化、氢化、环化、氨化等步骤得到目标产物；2) 3-羟基丁酸内酯经环氧化作用，得到3，4-环氧丁酸盐，在和甘氨酸或其衍生物环合得到奥拉西坦；3)以3 —羟基一 4 一卤代羟基丁酸衍生物为起始物，经羟基保护、环合、脱保护基、氨化等反应过程得到产物。4)以3 —羟基-4 一卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺直接环合得到产物。
[0004]US4118396报道的合成方法，是以亚氨基二乙酸乙酯为起始原料，用2_乙氧羰基乙酰氯酰化，再经乙醇钠催化环合得到2- (4-羟基-3-乙氧羰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，然后水解脱羧得到2- (2，4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，再用硼氢化钠还原得到2- (4-轻基-2-氧代卩比咯烧-1-基)乙酸乙酯,最后氨解得到奥拉西坦。此方法的缺点是合成路线长，中间体必须经柱色谱纯化，操作繁琐，总收率低。专利DE2758937，DE2759033等文献报道的合成方法，是由4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，以六甲基二硅氮烷为缩合/保护剂，制得4-三甲基硅基氧基-2-氧代吡咯烷，再与溴乙酸乙酯缩合得到2- (4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，最后氨解得到奥拉西坦。该合成方法中的起始原料不易得，且增加了保护和脱保护步骤，使收率降低。
[0005]本发明通过工艺改进，实现了 4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐直接环合反应，去掉酯化和氨化2步反应，并且环合收率也比专利文献中的有所提高；通过筛选溶剂以及对伯碳加氢还原工艺的研究，改进了还原工艺，实现了还原采用水作溶剂，三乙胺为催化剂，还原收率达到69.23%，解决了专利中使用高沸点的DMF为溶剂、溶剂回收比较困难的问题，并且降低了成本。
【发明内容】
[0006]本发明旨在提供一种合成工艺线路操作简单、收率较高、成本较低、污染小的奥拉西坦粗品及其合成工艺。
[0007]为实现上述发明目的，本发明一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其具体实施方案为:
本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于，该工艺合成奥拉西坦步骤为:a、4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成；b、环合制备4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；C、脱保护制备2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺盐酸盐；d、还原合成奥拉西坦粗品。
[0008]本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于a、4_氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成，具体方法为:于反应烧瓶中加50-120ml甲醇，40_80g 4-氯乙酰乙酸甲酯，降温到-10°C，缓慢滴加氯化亚砜30-80ml，控制温度，滴加完毕，于此温度下保温2h，加入0.1-1ml甲磺酸，减压蒸馏出去甲醇直至不出，控制水浴温度为60-100°C，真空度为0.09Mpa，将残留物降到室温后，于100°C时开始收集馏分，得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯。
[0009]本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于b、环合制备4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，具体方法为:于500ml四口烧瓶中加入180-240ml甲醇、12-20g甘氨酰胺盐酸盐、13-20g无水碳酸钠，搅拌下滴加15-25g4-氯-3-甲氧基_2_ 丁烯酸甲酯，控制时间为2?3h，升温回流24h，停止加热，过滤，用l-60ml甲醇泡洗，水浴将滤液减压浓缩至干，加入溶剂融合析晶，缓慢搅拌过夜，过滤，用25ml甲醇洗涤，抽干，于40-60°C真空干燥0.2-1.5h，得到4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺。
[0010]本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于C、脱保护制备2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺盐酸盐，具体方法为:于250ml四口烧瓶中加入50-70ml乙酸，搅拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，连续通入盐酸4-8h，过滤，用二氯甲烷洗涤2次，于70-100°C真空干燥2h，得到2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐。
[0011]本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于d、还原合成奥拉西坦，具体方法为:于250ml四口烧瓶中加入水50-100ml、三乙胺2.1-3.5ml，搅拌均匀，降温到5^10°C，搅拌下分次加入2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐，分次加入硼氢化钾2-4g，于5°C保温0.2-0.8h，升温到20-35°C保温lh，减压浓缩，水浴温度为60_100°C，浓缩至干，力口入甲醇融合结晶，于2(T25°C静置过夜，过滤，甲醇洗漆，抽干，于30-80°C真空干燥0.5h，得奥拉西坦粗品。
[0012]本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于，反应所选溶剂为甲醇，反应中滴加氯化亚砜后温度控制在-1(To°c。
[0013]本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于，融合析晶溶剂为甲醇，剂量l_20ml，缓慢搅拌过夜温度控制在2(T25°C。
[0014]本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于，连续通入盐酸温度为25 ?30。。。
[0015]本发明具有以下优点:
本发明通过工艺改进，实现了 4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐直接环合反应，去掉酯化和氨化2步反应，并且环合收率也比专利文献中的有所提高；通过筛选溶剂以及对伯碳加氢还原工艺的研究，改进了还原工艺，实现了还原采用水作溶剂，三乙胺为催化剂，还原收率达到69.23%，解决了专利中使用高沸点的N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)为溶齐U、溶剂回收比较困难的问题，并且降低了成本。
[0016]【附图说明】:
图1:4_氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯的合成；
图2:环合制备4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；
图3:脱保护制备2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺盐酸盐； 图4:还原合成奥拉西坦；
图5:本发明具体合成线路。
【具体实施方式】
[0017]以下实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。
[0018]实施例一
一、4-氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯的合成(见图1)
于反应烧瓶中加入甲醇10ml 4-氯乙酰乙酸甲酯60g，降温到_10°C，缓慢滴加氯化亚砜50ml,控制温度-1(T0°C。滴加完毕,于此温度下保温2h。加入0.5ml甲磺酸,减压蒸馏出去甲醇直至不出。控制水浴温度为80°C，真空度为0.09Mpa。将残留物讲到室温后，于100°C时开始收集馏分，得到4-氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯63.76g，收率96.89%。
[0019]二、环合制备4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺(见图2)
于500ml四口烧瓶中加入甲醇200ml、甘氨酰胺盐酸盐16.12g、无水碳酸钠15.46g,搅拌下滴加20g的4-氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯，控制时间为2?3h，升温回流24h。停止加热，过滤。用50ml甲醇泡洗，水浴将滤液减压浓缩至干，加入15ml甲醇融合析晶，于2(T25°C缓慢搅拌过夜。过滤，用25ml甲醇洗涤，抽干，于50°C真空干燥lh，得到4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺17.6g，收率为85.2%。将母液继续减压浓缩至不出时，加入5ml甲醇融合析晶过夜，过滤、干燥，得到回收品1.0g，收率为5.3%，总收率为90.5%。
[0020]三、脱保护制备2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺盐酸盐(见图3)
于250ml四口烧瓶中加入乙酸60ml，搅拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺5g，通入盐酸，于25?30°C连续通气5h。过滤，用30ml 二氯甲烷洗涤2次，于80°C真空干燥2h，得到2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐4.82g，收率85.0%。
[0021]四、还原合成奥拉西坦(见图4)
于250ml四口烧瓶中加入水70ml、三乙胺2.5ml，搅拌均匀，降温到5?10°C，搅拌下分次加入5g的2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐，分次加入硼氢化钾2.77g。于5°C保温
0.5h，升温到25°C保温lh，减压浓缩，水浴温度为80°C，浓缩至干。加入5ml甲醇融合结晶，于2(T25°C静置过夜，过滤，用1ml甲醇洗