一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成研宄领域，具体地指一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶 (leacadin)及相关衍生物合成路线和化合物分离的技术。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织癌控项目的统计数据，全球每年死于癌症的患者高达700万，我 国每年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，每分钟有6人被诊断为癌症。
[0003] 癌症是世界最难攻克的医学难题之一，过度增生细胞是引起各种疾病的原因，特 别是由术语"癌"概述的临床型疾病，这些疾病通常具有致命结果。过度增生在组织结构中 造成组织新生与细胞可控死亡之间的不平衡。天然的体内平衡发生紊乱。在组织形成与 退化之间的微妙平衡是由细胞凋亡过程调节的。细胞凋亡是指可由任何细胞进行的程序 性细胞死亡。在W003/004014A1中已描述美法仑（Melphalan，苯丙氨酸氮芥）、替加氟和 leacadin的单晶二酮铜络合物，这些络合物可用作抗癌剂。此外，美法仑（Melphalan，苯丙 氨酸氮芥）、替加氟和leacadin本身就是细胞生长抑制剂。雷阿卡啶（Leacadin)及它的衍 生物是一种治疗癌症方面的新型药物，它是由两个碳原子和一个氮原子的三元环结构类此 物，化学名为2-氨基甲酰基氮丙啶（Aziridine-2-carboxamide)及其它衍生物，是一种增 强人体免疫功能的细胞增长抑制剂也叫做肿瘤治疗剂，能有效地治疗肿瘤疾病和白血病。 不像化疗和放射疗法对正常细胞造成伤害，因此闻名世界。其作为抗癌剂和用于保护正常 组织免受电离辐射，对各种肿瘤都可抑制，以及对未知的原发性肿瘤也同样有效，对肿瘤生 长抑制率能达到60-90% (质量百分比），与传统药物相比效果增加二至六倍。
[0004] Leacadin系列产品适用于治疗下列肿瘤疾病，为此它们可单独使用、或与放射疗 法结合使用、或与传统肿瘤剂结合使用，可抑制肠癌、脑部肿瘤、眼部肿瘤、胰腺癌、膀胱癌、 肺癌、乳癌、卵巢肿瘤、子宫颈肿瘤、皮肤癌、睾丸癌、肾肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝癌、白血病、 恶性淋巴瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、前列腺癌、软组织肿瘤、食道癌，以及未知的原发性肿 瘤也同样有效。它还用于治疗各种恶性皮肤病（本品在皮肤科用于肉瘤、皮肤淋巴细胞瘤 Lymphocytomacutis、银肩病和各种形式的红斑）。
[0005] 本品最早于1996年5月首次获准在俄罗斯联邦上市，剂型为片剂，规格100mg/ 片，作为免疫调节剂，使用在肿瘤治疗领域。从2012年开始拉脱维亚Grindeks公司生产 几种剂型的leacadin成品药并上市，它们分别为冻干粉：规格100mg和500mg;针剂粉：规 格 100mg;片剂：100mgX10 片 / 板。PCT申请的公布数据W02009/103807DE2009. 08. 27 资料显示德国柏林夏瑞蒂医科大学正在进行将本品及其铜络合物临床研宄和今后扩大适 应症的新药申请。合成氮丙啶是许多医学上有用的化合物的重要组成部分。氮丙啶不仅 用作中间体，本身还是具有生物活性的化合物，目前有关雷阿卡啶（leacadin)及相关氮 丙啶衍生物的合成主要有RU2264397,EP1220838,US4686215,Garner，P.，Dogan，0?and Pillai，S. (1994)TetrahedronLett.，35,1653和Cardillo,G.，Gentilucci，L.，Tomasini， C.andVisaCastejon-Bordas,M.P. (1996)Tetrahedron：Asymmetry,3,755-62. ;Saito，T.，Sakairi，M.andAkiba，D. (2001)TetrahedronLett.，42,5451_54?等文献方法，其中 目前广泛采用的RU2264397的方法以水合肼类衍生物为起始原料，通过脂肪族类化合物反 应、经行酰基化和环合等反应步骤得到。该方法步骤虽然在其他文献中的方法更适合于工 业化，但该工艺副产物多，需要使用繁琐和昂贵的强碱性阴离子交换树脂和冻干技术进行 纯化分离。此外其他文献报道的合成方法虽然不经过层析柱分离纯化，但步骤较长、反应原 料昂贵、反应所需的压力和温度过高，产率低、成本高，不适于工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明解决技术问题的优点在于克服了现有合成2-氨基甲酰基氮丙啶 (leacadin)及其相关衍生物在生产工艺上的缺点，对于leacadin几种中间体的合成采用 了特殊的纯化技术的方法使中间体的粗品不再经过分馏或溶剂重结晶纯化等复杂过程，为 最终目标产品的合成发明了一种无溶剂关环反应新型技术，解决了这种三元氮杂环化合物 按常规方法合成所用反应温度高、时间长而导致副产物增多，后处理难等问题，本发明技术 不仅提高反应的局部浓度和反应效率，同时还在无溶剂下使杂环分子有序排列，实现了定 向反应，提高了反应速率与收率，大大缩短了反应时间，保证反应在温和反应条件下进行， 提高了原料药产品的质量和生物活性，在这个基础上我们又成功合成了它的二聚物和它的 衍生活性化合物。设置了更安全更环保的绿色化学工艺流程。本工艺完全适合商业大规模 生产，有低成本、设备简单易操作等优点。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：在 医药领域，雷阿卡啶（leacadin)是一种具有增强人体免疫功能的细胞增长抑制活性，能有 效地治疗各种肿瘤疾病和白血病以及未知的原发性肿瘤，它还治疗各种恶性皮肤病（本品 在皮肤科用于肉瘤，皮肤淋巴细胞瘤Lymphocytomacutis、银肩病和各种形式的红斑）。
[0007] 含氮丙啶杂环结构衍生物的化学通式为：
【主权项】
1. ー种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法，其特征在子： (Ieacadin)是ー种具有增强人体免疫功能的细胞增长抑制活性，能有效地治疗各种肿瘤疾 病和白血病以及未知的原发性肿瘤，它还治疗各种恶性皮肤病（如肉瘤、皮肤淋巴细胞瘤 Lymphocytomacutis、银屑病和各种形式的红斑），含氮丙啶杂环结构衍生物的化学通式 为：
式I.雷阿卡啶（Ieacadin)化学名为：2-氨基甲酰基氮丙啶R1=R2=-H 式II. 2-こ氨基甲酰基氮丙啶：R1= _H，R2= -C2H5 式IIL氮丙啶-2-羧酸甲酯：R3= -〇CH3,R4=-H 式IV. 1-甲氧幾基-2_氛基甲醜氣丙啶：R3=-NH2,R4=-COOCH3 式V.雷阿卡啶（Ieacadin)二聚物： R3=-NH2
2. 根据权利要求1所述的ー种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备 方法，其特征在于=Ieacadin几种中间体的合成采用了特殊的纯化技术的方法使中间体的 粗品不再经过分馏或溶剂重结晶纯化等复杂过程，为最终目标产品的合成发明了一种无溶 剂关环反应新型技术，解决了这种三元氮杂环化合物按常规方法合成所用反应温度高、时 间长而导致副产物增多，后处理难等问题。
3. 根据权利要求1所述的ー种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备 方法，其特征在子：本发明的技术方案将含有1?-册1 2结构的胺或联氨类化合物与酯类化合 物、4-甲氧基酚和甲醇在温度为20°C-180°C和压カ为0.lMPa-3.OMPa的条件下得胺类或 联氨类衍生物；所得到的含氮衍生物在温度为30°C-IKTC和压カ为0.lMPa-2.OMPa的条 件下和取代脂肪烃在温度为30°C_200°C和压カ为0. 01MPa-2.OMPa反应得到肼类衍生物 中间体，无溶剂的条件下，反应温度在25°C-210°C和压カ为0.lMPa-2.OMPa将碱性化合 物进行闭环反应得到三元氮杂环衍生物；三元氮杂环衍生物将碱性含氮化合物在温度为 0°C_90°C和压カ为0.lMPa-2.OMPa反应得到目标产物；产物I也可以在极性非质子性溶剂 或直接无溶剂情况下加热温度为350°C-2KTC反应得到它的二聚物的方法并提高反应性 能，包括的组成成分：雷阿卡啶（Ieacadin)式I;药物中间体氮丙啶-2-羧酸（酷）式111 ; 1-甲氧基-2-氨基甲酰氮丙啶式IV;雷阿卡啶（Ieacadin)二聚物式V和其它衍生物。 成分比例：雷阿卡啶（Ieacadin)药物原料的主含量为98.0-101. 5%。1?-见12结构的胺 或联氨类化合物、酯类化合物、4-甲氧基酚摩尔比为100 : 100-200 : 1-3;中间体和碱性 化合物摩尔比为1-5 : 0.5-7 ;三元氮杂环衍生物和碱性含氮化合物摩尔比1 : 0.1-6。 A. 胺类或联氨类衍生物的合成エ艺 B. 肼类衍生物中间体合成エ艺 °c.目标产物I合成エ艺 D.雷阿卡啶（Ieacadin)二聚物的合成エ艺。
【专利摘要】一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法，雷阿卡啶是一种治疗癌症方面的新型药物，它是由两个碳原子和一个氮原子的三元环结构类似物，化学名为2-氨基甲酰基氮丙啶(Aziridine-2-carboxamide或leacadin)及其衍生物具有很强的抗癌活性。本发明解决技术问题的优点在于克服了现有合成2-氨基甲酰基氮丙啶(leacadin)及其相关衍生物在生产工艺上的缺点，对于leacadin几种中间体的合成采用了特殊的纯化技术的方法使中间体的粗品不再经过分馏或溶剂重结晶纯化等复杂过程，为最终目标产品的合成发明了一种无溶剂关环反应新型技术，解决了这种三元氮杂环化合物按常规方法合成所用反应温度高、时间长而导致副产物增多，后处理难等问题，建立了更安全更环保的绿色化学工艺流程。
【IPC分类】C07D203-02, C07D203-08
【公开号】CN104628619
【申请号】CN201510057216
【发明人】阿依别克·马力克, 衣伟男, 阿拉法特·阿依别克, 冯魏
【申请人】东力（南通）化工有限公司, 阿依别克.马力克
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月2日