凋亡抑制蛋白抑制剂及其用图
【专利说明】凋亡抑制蛋白抑制剂及其用途 发明领域
[0001] 本发明属于医药化工领域，涉及凋亡抑制蛋白抑制剂及其用途。具体地，本发明涉 及一种杂环烷类衍生物及其作为凋亡抑制蛋白抑制剂或者用于制备抗肿瘤药物的用途。
【背景技术】
[0002] 细胞凋亡(程序性细胞死亡)，通常发生在多细胞生物中健康组织的发育和保养阶 段。已知细胞凋亡途径在胚胎发育、病毒性发病机理、癌症、自身免疫性疾病和神经变性疾 病，以及其它事件中具有重要的作用。已发现细胞凋亡反应中的改变与癌症、自身免疫性疾 病例如系统性红斑狼疮和多发性硬化症的发展并且与包括与疱疫病毒、痘病毒和腺病毒相 关的病毒感染有关。
[0003]凋亡抑制蛋白IAPs(InhibitorofApoptosisProteins)是凋亡主要调节 者Caspases(半胱天冬酶）的内源性抑制物，它们选择性地与Caspase- 3、Caspase- 7 和/或Caspase- 9结合，阻断细胞凋亡所必须依赖的Caspases的蛋白水解活性，进 而抑制细胞凋亡（CellDeathandDifferentiation(2006),13:179 - 188，?以及 Apoptosis(2007)，12:1543 - 1568。）。迄今为止，在人体中发现的IAPs有8个成员，包括 NAIP、XIAP、cIAPl、cIAP2、ILP2、Bruce、Survivin和Livin(ML-IAP)。其中，NAIP、XIAP、 cIAPl和cIAP2 含有三个BIR结构域（BIR1、BIR2、BIR3)，而ILP2、Bruce、Survivin和Livin 只含有一个BIR结构域。已经证明许多IAPs在癌细胞中异常表达，Survivin在多种恶性 肿瘤中有高表达，但在正常细胞中没有检查到该蛋白的存在。其它的IAPs成员虽然在多种 正常组织中存在，但也像Survivin-样在多种恶性肿瘤中过量表达。过量表达的IAPs诱 导肿瘤细胞对化疗产生耐药性，同时也抑制化疗或放疗引起的细胞凋亡。
[0004] 另一方面,线粒体中释放的Smac/Diablo蛋白可以与IAPs结合，其结合的位点正 是IAPs与Caspase- 3、- 7和Caspase- 9结合的位置，从而抑制了IAPs的抗凋亡活性。 根据IAPs家族蛋白在凋亡通路中的功能以及IAPs与Caspases和Smac相互作用的机制， 目前已经发现了多种能抑制IAPs功能并具有抗肿瘤活性的化合物。
[0005]Smac蛋白是IAPs的内源性抑制齐[|，能对抗其对凋亡的抑制作用；大多数已知的 IAPs抑制剂从结构上来说属于Smac蛋白残基片段的类似物。Smac蛋白在体内以双价的形 式发挥作用，因此IAPs抑制剂也有单价和双价等不同形式。研究表明，双价的IAPs抑制剂 (同时能与2个IAPs结合的，或是同时与一个IAPs的两个结构域结合的化合物，基本上都 是对称结构）具有更强的抑制活性。
[0006]目前，尽管一系列IAPs抑制剂已被开发出来，但目前还没有上市药物，不少化合 物也还涉及到效能、稳定性或毒性等方面的局限。因此，开发不同结构类型的安全有效IAPs 抑制剂具有积极的社会意义和良好的市场前景。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是寻找新结构的选择性IAPs受体高亲和性的抑制剂，用于抑 制人体内IAPs的活性，进而增强Caspases的蛋白水解活性，从而起到治疗癌症的目的。
[0008] 本发明人发现了一系列结合IAPs并通过调节IAPs功能而促进细胞凋亡的新 化合物，且它们具有药学可接受的稳定性和生物利用度。该类化合物能够阻断IAPs与 Caspase-3、Caspase-7和Caspase-9的相互作用。本发明结果表明该类小分子可以在细 胞凋亡前下调节IAPs蛋白，由此说明当与其它细胞凋亡的诱导物一起给药时，该化合物的 应用在临床上可提供有益的效果。本发明人已证明本发明化合物与哺乳动物XIAP-BIR3、 CIAP1-BIR3结构域结合，从而促进癌细胞凋亡。本文中描述的化合物在多种癌细胞系中具 有促凋亡活性，这些细胞系例如膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多 发性脊髓瘤和卵巢癌细胞系，并且还可能用于其它癌细胞系和细胞对细胞凋亡具有抗性 的疾病中。这些结果表明本发明的化合物将具有针对实体瘤和起源于恶性血液疾病的肿瘤 的治疗活性。此外，本发明的化合物还可用于预防癌细胞的转移、入侵、发炎，和其它具有抗 凋亡细胞的特征的疾病中。本发明人经过研究发现，本发明化合物能够抑制IAPs的活性， 进而增强Caspases的蛋白水解活性，恢复Caspases的凋亡调节作用。因此，该类化合物可 以用于肿瘤的治疗。本发明基于上述发现而得以完成。
[0009] 发明概沭:
[0010] 本发明的一个方面涉及通式I所示的化合物，其异构体或其可药用盐，
【主权项】
1. 通式I所示的化合物，其异构体或其可药用盐，
通式I由如下三种结构片段组成：
R1选自H、CfQ烷基； R2选自H、CrQ烷基； R3选自H、环戊基、环己基、环庚基、Q-C；烷基、苯基、&-(；烷基苯基、芳环上被一个或多 个羟基或卤素原子取代的CfC6烷基苯基； R4选自下列基团：
，其中，Y为H或卤素原子。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其异构体或其可药用盐，其满足如下的（1)- (4)中 的任意一项、两项、三项或者四项： (1)R1选自H、C「C3烷基； (2)R2选自H、CrC3烷基； (3) R3选自H及下列基团：
(4) Y为H或者F。
3. -种化合物，其异构体或其可药用盐，其为由两个相同或者不同的通式I化合物通 过连接链将连接位点进行连接形成的双价化合物，所述连接位点选自如下三种之一： 1) 当X是-CHOH时，羟基可作为连接位点，经二价连接后得到第一类双价化合物； 2) 当R3为对羟基苯基甲基时，羟基可作为连接位点，经二价连接后得到第二类双价化 合物； 3)当R4为含羟基的咪唑并哒嗪类结构时，羟基可作为连接位点，经二价连接后得到第 三类双价化合物； 包含连接位点和连接链的结构选自如下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或其可药用盐，其中所述化合物选自：
5.根据权利要求3所述的化合物，其异构体或其可药用盐，其中所述化合物选自：
6. -种药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的化合物，以及药学上可接受 的辅料。
7. 权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗IAPs 过度表达相关的疾病的药物中的用途；具体地，所述疾病选自膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠 癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性脊髓瘤、卵巢癌和宫颈癌，尤其是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、 系统性红斑狼疮和多发性硬化症。
8. 权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备抑制肿瘤细胞的药物中的用途； 具体地，所述肿瘤细胞为下列肿瘤的细胞： 膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性脊髓瘤、卵巢癌和宫颈 癌，尤其是乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌； 具体地，所述肿瘤细胞为SK-0V-3细胞或MDA-MB231细胞。
9. 权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备或者作为凋亡抑制蛋白抑制剂中的 用途；具体地，所述凋亡抑制蛋白选自NAIP、XIAP、cIAPl、cIAP2、ILP2、fcuce、Survivin和 Livin中的任意一种或者多种。
10. -种非治疗目的的在体内或体外消除或者减少细胞凋亡抑制的方法，包括使用有 效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物的步骤。
11. 权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备阻断凋亡抑制蛋白与Caspase-3、 Caspase-7和Caspase-9的相互作用的药物或者试剂中的用途；具体地，所述凋亡抑制蛋白 选自NAIP、XIAP、cIAPl、cIAP2、ILP2、Bruce、Survivin和Livin中的任意一种或者多种。
12. -种非治疗目的的在体内或体外阻断凋亡抑制蛋白与Caspase-3、Caspase-7和 Caspase-9的相互作用的方法，包括使用有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物的 步骤；具体地，所述凋亡抑制蛋白选自NAIP、XIAP、cIAPl、cIAP2、ILP2、fcuce、Survivin和 Livin中的任意一种或者多种。
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，涉及凋亡抑制蛋白抑制剂及其用途。具体地，本发明涉及一种杂环烷类衍生物及其作为凋亡抑制蛋白抑制剂或者用于制备抗肿瘤药物的用途。更具体地，本发明涉及通式I所示的化合物，其异构体或其可药用盐。本发明的化合物能够有效地抑制IAPs的活性，具有应用于防治肿瘤等疾病的潜力。
【IPC分类】A61P35-00, A61P19-04, A61P37-02, A61K38-06, C07K5-083, A61K38-05, C07K5-062, A61P25-00, A61P35-02
【公开号】CN104558102
【申请号】CN201310488655
【发明人】聂爱华, 顾为, 王鑫, 苏瑞斌, 李玉蕾, 李斐
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月18日