一种奥拉西坦的合成新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗老年痴呆药物奥拉西坦(Ⅰ)的合成方法，主要是提出了一条新的合成路线，步骤如下：在碱性条件下，以式(Ⅴ)化合物（当R为-Me，NO2时），与式(Ⅵ)化合物甘氨酰胺盐酸盐为原料反应得式(Ⅳ)化合物（其中R为-Me，NO2），此化合物再和式(Ⅲ)化合物，即4-氯-3-羟基丁酸乙酯，反应得到式(Ⅱ)化合物（其中R为-Me，NO2），然后在酸性条件下脱去保护基再分子内成环得到式(Ⅰ)化合物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦。该合成路线原料及试剂均低毒而且价廉易得，操作简单，收率较高，适用于工业生产。
【专利说明】一种奥拉西坦的合成新工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种奥拉西坦的合成新工艺。
【背景技术】
[0002]奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。且据W093/06826报道奥拉西坦的两个异构体用于大脑功能改进剂的活性有差异，其中
(S)-奥拉西坦比(R)-奥拉西坦的活性更强。其化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其化学结构如下图:.0
【权利要求】
1.一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于包括如下合成步骤: (1)在碱性条件下，以式(V)化合物
其中R为-Me，NO2, 与式(VI)化合物的甘氨酰胺盐酸盐为原料反应，得式(IV)化合物
其中R为-Me，NO2, 再与式(III)化合物，即4-氯-3-羟基丁酸乙酯，反应得到式(II )化合物
其中R为-Me，NO2, (2)在酸性条件下，使式(II)化合物脱去保护基再分子内成环得到式(I )化合物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦:
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:合成步骤(1)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMS0)、丙酮，优选丙酮。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:合成步骤(1)中，加入的碱为吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠，优选氢氧化钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:合成步骤(2)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMS0)、丙酮，优选四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:合成步骤(2)中，加入的酸为三氟乙酸(TFA)、盐酸、硫酸、冰醋酸，优选三氟乙酸(TFA)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:合成步骤(2)中，式(I)化合物的粗品重结晶所用醇类试剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇，优选甲醇。
【文档编号】C07D207/273GK104163784SQ201410278183
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年6月20日 优先权日:2014年6月20日
【发明者】王衡新, 彭正中, 周碧红, 杜文乐 申请人:湖南天地恒一制药有限公司