专利名称：奥拉西坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种奥拉西坦的制备方法。
背景技术：
奥拉西坦，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构如式(VI)所示， 为一种促智药物，临床可用于老年性痴呆，多梗塞痴呆及神经官能症、脑外伤、脑炎等症引 起的大脑功能不全、记忆力障碍，特别是对防治老年性痴呆的疗效显著。该化合物首次由 意大利史克比切姆公司于1974年合成，目前已报道的合成方法有JP62026267，EP223328, JP3181458等文献报道的合成方法，以双乙烯酮为起始原料，经与氯气反应，制得4-氯 乙酰乙酰氯后，再与乙醇酯化得到4-氯乙酰乙酸乙酯，然后用硼氢化钠还原制备得到 4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后与甘氨酰胺环合得到奥拉西坦(VI)。该合成路线短，但环合 反应步骤收率低，生产成本较高。其合成路线为
权利要求
1.奥拉西坦的制备方法，其特征是按以下方式进行1'、以4-氯乙酰乙酸酯⑴为原料，用氨水氨解得到4-氯乙酰乙酰胺(II)， 2'、4_氯乙酰乙酰胺(II)在pH 7-12的碱性条件下环合成为吡咯烷-2，4-二酮 (III)，3'、吡咯烷-2，4-二酮(III)与氯乙酸酯或溴乙酸酯缩合得到2- ，4-二氧代吡咯 烷-1-基)乙酸乙酯(IV)，4'、将2-(2，4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯(IV)的4-酮基还原得到2-(4-羟 基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(V)，5'、4_酮基还原成为2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯(V)经氨解反应得到 奥拉西坦(VI)，制备路线如下
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所说第1'步氨解反应所用的氨水为浓度 25% ^w %的浓氨水。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所说的第1'步氨解反应在-10°C 20°C温度下进行。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所说的反应温度为0°C 10°C。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所说第2'步反应中在由碱金属碳酸盐存 在所形成的pH 8 10的碱性条件中进行。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征是所说的第2'步反应在以沸点低于 120°C的醇或酮，或乙腈为反应介质中进行。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所说第3'步的缩合反应在以金属钠，醇钠 或氢化钠为缩合剂的条件下进行。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是所说的缩合剂为氢化钠。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所说第4'步还原反应以碱金属的硼氢化 物为还原剂。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所说第5'步的氨解反应以通入氨气的方式进行。
全文摘要
奥拉西坦的制备方法，以4-氯乙酰乙酸酯(I)为原料，经下述合成路线制备得到。该制备方法简便，路线短，原料价廉，产品总收率较高，成本低，纯度好。
文档编号C07D207/273GK102134212SQ20101010160
公开日2011年7月27日 申请日期2010年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者何亮, 姜维平, 苏家宏 申请人:重庆圣华曦药业股份有限公司