奥拉西坦的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，具体涉及奥拉西坦的合成工艺，以乙酰乙酸乙酯和甘氨酸为原料，乙酰乙酸乙酯经卤代反应为4?卤代乙酰乙酸乙酯，与甘氨酸所形成的甘氨酸酯环合生成2,4?二氧?1?吡咯烷乙酸酯，经水解与氨解得到4?羟基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺。本发明涉及的原料简单易得，合成工艺简单，具有很好的工业化价值。
【专利说明】
奥拉西坦的合成工艺
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及奥拉西坦的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 奥拉西坦，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一种羟基氨基丁酸 (GAB0B)的环状衍生物，为新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进 脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，改善智力和记忆，临床上主要适 用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等。其结构式如下：
[0004]目前已报道的奥拉西坦的合成路线中，专利CN1513836A以4-卤代乙酰乙酸衍生物 为起始原料，与碱金属或碱土金属的叠氮化物进行缩合反应后再经氢化、环合、氨化得到目 标化合物。该路线采用叠氮化后再还原为氨基的方法中使用的原料叠氮化物价格较高、易 爆，在生产中存在较大的安全隐患，且成环后的中间体的羟基未经羟基保护在与氯乙酸乙 酯反应时会产生0-烃化副产物，使产率降低。其合成路线如下：
[0006]专利JP53101367以4-氨基-3羟基丁酸为起始原料，以氨基保护剂六甲基二硅氮进 行羟基保护后进行环合反应，再与2-溴乙酸乙酯取代后经脱保护、氨解反应后得到目标产 物。该路线中的一方面起始原料不易得，且所用的氨基保护剂价格昂贵，生产成本较高；另 一方面该路线增加的保护和脱保护的步骤，使收率降低。其合成路线如下：
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种奥拉西坦的制合成工艺， 针对原有制备的路线方法，提出了一个新的合成路线。
[0009] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：奥拉西坦的合成工艺，按照下述 工艺路线进行：
[0010] 1)将乙酰乙酸乙酯III与有机溶剂混合均匀，加入卤化试剂，低温卤代反应2~8h， 通入干燥的氮气1~2h，减压浓缩至恒重后，经减压蒸馏得化合物IV;
[0011] 2)将烷基醇与酰化试剂混合均匀，加入甘氨酸I，加毕体系升温至70± 5°C反应5~ 7h，减压浓缩除去多余的溶剂，残余物再加入丙酮搅拌，过滤，滤饼真空干燥得化合物II; [0012] 3)将上一步所得化合物II溶解于有机溶剂中，控制温度-5~5°C，加入缚酸剂搅拌 lh，加入化合物IV，升温至60~120°C，控制pH为碱性，回流反应6~12h，趁热过滤，滤液减压 旋干后加入二氯甲烷，用水洗涤数次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物V;
[0013] 4)控制温度-5~15°C，将上一步所得化合物V溶于醇中，加入氢化试剂后反应3h， 反应结束后用稀盐酸调pH至中性，过滤，滤液浓缩后直接溶于甲醇中，控制温度0~25°C，通 入氨气后反应4~5h，浓缩，残留物用溶剂重结晶即得化合物VI;
[0014] 上述步骤1)-4)反应方程式如下：
[0016] 式中，尺为&―4烷基，X为Cl或Br。
[0017] 按上述方案，步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、苯或石油醚 中的任意一种;所述的卤化试剂为Cl2、溴素、NBS或NCS中的任意一种。
[0018] 按上述方案，步骤1)所述乙酰乙酸乙酯与卤化试剂的摩尔比为1:1.1~1.2。
[0019] 按上述方案，步骤1)所述卤代反应控制温度-5~5°C。
[0020] 按上述方案，步骤2)所述甘氨酸与酰化试剂的摩尔比为1:3,所述酰化试剂与烷基 醇的质量体积比为lg: 2.5~3ml。
[0021 ]按上述方案，步骤2)所述烷基醇与酰化试剂混合时间为0.5~1.5h，控制温度-5~ 5 °C，分2~4批加入甘氨酸;所述残余物在丙酮中搅拌时间为5~8h。
[0022]按上述方案，步骤3)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、DMF或乙腈中的任意 一种。
[0023] 按上述方案，步骤3)所述缚酸剂为碱金属或碱土金属的碳酸盐、甲醇钠、氢氧化 钠、三乙胺或吡啶中的一种或一种以上的混合;控制pH范围为8-10。
[0024] 按上述方案，步骤3)所述化合物II与缚酸剂的摩尔比为1:1.2~2.2，所述化合物 II与化合物IV的摩尔比为1:1.2~1.5。
[0025] 按上述方案，步骤4)所述氢化试剂为碱金属的硼氢化物或氢化铝锂。
[0026] 按上述方案，步骤4)所述重结晶溶剂为丙酮、乙醇水溶液或甲醇水溶液。
[0027]本发明的有益效果是：以乙酰乙酸乙酯和甘氨酸为原料，乙酰乙酸乙酯经卤代反 应为4-卤代乙酰乙酸乙酯，与甘氨酸所形成的甘氨酸酯环合生成2,4_二氧-1-吡咯烷乙酸 酯后经水解与氨解得到4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其路线优化了工艺条件，操作简 单，涉及的原料简单易得，成本较低，经环合、水解及氨解最终得到4-羟基-2-氧代-1-吡咯 烷乙酰胺，具有很好的工业化价值。
【具体实施方式】
[0028] 以下结合实施例对本发明做进一步说明。
[0029] 实施例1
[0030] 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
[0031] 1)4-溴乙酰乙酸乙酯的制备:控制温度-5~5°C，将乙酰乙酸乙酯26.03g与二氯甲 烷15mL混合均匀，逐滴滴加溴素35.16g，保温反应2h，通入干燥的氮气lh，减压浓缩至恒重 后，经油栗减压蒸馏收集8 5 °C的馏分得透明油状液体4 -溴乙酰乙酸乙酯3 8.6 9 g，收率 92.54% ；
[0032] 2)甘氨酸甲酯盐酸盐的制备:控制温度-5~5°C，将乙酰氯23.56g逐滴滴加至无水 甲醇60ml中，滴完后保温反应lh，分2批加入甘氨酸7.51g，加毕体系升温至70 °C反应5h，减 压浓缩除去多余的溶剂，残余物再加入丙酮30ml搅拌5h，过滤，滤饼真空干燥得甘氨酸甲酯 盐酸盐 11.39g，收率90.68%，熔点 174-176°C ;
[0033] 3)2,4_二氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的制备:控制温度-5~5°C，将步骤2)所得化合 物甘氨酸甲酯盐酸盐7.54g溶于25mL甲醇中，加入干燥的碳酸钾粉末9.97g，保温反应lh，滴 加步骤1)所得化合物4-溴代乙酰乙酸乙酯15.07g，控制pH 9，逐渐升温至78 °C，回流反应 8h，趁热过滤，滤液减压旋干后加入20mL二氯甲烧，用水(20mL*3)洗涤3次，有机相用无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得2，4-二氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯7.38g，收率71.87% ;
[0034] 4)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备:控制温度-5~5°C，将步骤3)所得化合 物2,4-二氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯6.858溶于1511^甲醇中，加入1.518硼氢化钠后反应311，反 应结束后调pH至中性，过滤，滤液浓缩后直接溶于15mL甲醇中，控制温度20°C，通入氨气至 饱和，反应4h，浓缩除去溶剂，残留物用丙酮重结晶即得化合物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙 酰胺 4.55g，收率 71.92%，熔点166-168°(：。
[0035] 实施例2
[0036] 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
[0037] 1)4-溴乙酰乙酸乙酯的制备:控制温度-5~5°C，将乙酰乙酸乙酯30.03g与二氯甲 烷15mL混合均匀，逐滴滴加溴素44.24g，保温反应2h，通入干燥的氮气lh，减压浓缩至恒重 后，经油栗减压蒸馏收集8 5 °C的馏分得透明油状液体4 -溴乙酰乙酸乙酯3 8.6 9 g，收率 92.66%〇
[0038] 2)甘氨酸乙酯的制备：控制温度-5~5 °C，将乙酰氯23.56g逐滴滴加至无水乙醇 70ml中，滴完后保温反应lh，分2批加入甘氨酸7.5lg，加毕体系升温至70°C反应5h，减压浓 缩除去多余的溶剂，残余物再加入丙酮40ml搅拌5h，过滤，滤饼真空干燥得甘氨酸乙酯盐酸 盐 12 ? 42g，收率88 ? 98 %，熔点 142-144 °C。
[0039] 3)2，4-二氧代-卜吡咯烷乙酸乙酯的制备:控制温度0±5°C，将步骤2)所得化合物 甘氨酸乙酯盐酸盐8.27g与氢氧化钠2.4g于甲醇溶液中混合搅拌lh，加入化合物4-溴乙酰 乙酸乙酯18.57g，加入新制的甲醇钠3.79g，搅拌lh，升温至60~120°C，回流反应6~12h，趁 热过滤，滤液减压旋干后加入20mL乙酸乙酯，用水（20mL*3)洗涤3次，有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩得到化合物2，4-二氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯7.6g，收率68.40%，熔点84-88 °C
[0040] 4)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备:控制温度-5~15°C，将步骤3)所得化 合物2,4-二氧代-1-吡咯烧乙酸乙酯7.4(^溶于1511^甲醇中，加入氢化铝锂1.528后反应311， 反应结束后调pH至中性，过滤，滤液浓缩后直接溶于15mL甲醇中，控制温度25°C，通入氨气 后反应4h，浓缩，残留物用乙醇水溶液（乙醇:水= 8:1)溶液重结晶即得化合物4-羟基-2-氧 代-1-吡咯烷乙酰胺4.25g，收率67.18%，熔点164-167°(：。
【主权项】
1. 奥拉西坦的合成工艺，按照下述工艺路线进行： 1) 将乙酰乙酸乙酯III与有机溶剂混合均匀，加入卤化试剂，低温卤代反应2~8h，通入 干燥的氮气1~2h，减压浓缩至恒重后，经减压蒸馏得化合物IV; 2) 将烷基醇与酰化试剂混合均匀，加入甘氨酸I，加毕体系升温至70 ± 5°C反应5~7h， 减压浓缩除去多余的溶剂，残余物再加入丙酮搅拌，过滤，滤饼真空干燥得化合物II; 3) 将上一步所得化合物II溶解于有机溶剂中，控制温度_5~5°C，加入缚酸剂搅拌lh， 加入化合物IV，升温至60~120°C，控制pH为碱性，回流反应6~12h，趁热过滤，滤液减压旋 干后加入二氯甲烷，用水洗涤数次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物V; 4) 控制温度_5~15°C，将上一步所得化合物V溶于醇中，加入氢化试剂后反应3h，反应 结束后用稀盐酸调pH至中性，过滤，滤液浓缩后直接溶于甲醇中，控制温度0~25°C，通入氨 气后反应4~5h，浓缩，残留物用溶剂重结晶即得化合物VI; 上述步骤1 )_4)反应方程式如下：式中，尺为&―4烷基，X为C1或Br。2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、乙醚、苯或石油醚中的任意一种;所述的卤化试剂为Cl 2、溴素、NBS或NCS中的 任意一种。3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤1)所述乙酰乙酸乙酯与卤化试剂 的摩尔比为1:1.1~1.2。4. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤1)所述卤代反应控制温度-5~5 Γ。5. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤2)所述甘氨酸与酰化试剂的摩尔 比为1:3，所述酰化试剂与烷基醇的质量体积比为1 g: 2.5~3ml。6. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤2)所述烷基醇与酰化试剂混合时 间为0.5~1.5h，控制温度-5~5°C，分2~4批加入甘氨酸;所述残余物在丙酮中搅拌时间为 5 ~8h〇7. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤3)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙 酮、甲苯、DMF或乙腈中的任意一种。8. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤3)所述缚酸剂为碱金属或碱土金 属的碳酸盐、甲醇钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶中的一种或一种以上的混合;控制P Η范围为 8-10〇9. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤3)所述化合物II与缚酸剂的摩尔 比为1:1.2~2.2，所述化合物II与化合物IV的摩尔比为1:1.2~1.5。10. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤4)所述氢化试剂为碱金属的硼氢 化物或氢化错锂。11. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤4)所述重结晶溶剂为丙酮、乙醇 水溶液或甲醇水溶液。
【文档编号】C07D207/273GK105820102SQ201610303419
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】王凯, 孙新宇, 周霁, 苏云霞, 侯敏, 杨芳, 吴风收, 杨柯
【申请人】武汉工程大学, 武汉凯脒医药化工技术有限公司