专利名称：维库溴铵的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种维库溴铵的合成工艺。维库溴铵属非去极化双氨基雄甾烷类肌 松药。
背景技术：
维库溴铵(Vecuronium Bromide),化学名1-[3 a ,17 6 -二乙酰氧基2 e -(l-哌啶 基>5 a -雄甾烷-16 P -基]-l-甲基哌啶，为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药， 结构与泮库溴铵相似，通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而
阻断神经末梢与横纹肌之间的传导。与去极化神经肌肉阻断药，如琥珀酰胆碱不 同，本品不引起肌纤维成束颤动。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插 管及手术中的肌肉松弛。本品具有起效快、无积蓄作用、持续时间短、不产生心 动过速和血压变化、不释放组织胺的特点，有着非常广阔的市场前景。
维库溴铵的结构式如式一所示-
<formula>formula see original document page 5</formula>
维库溴铵的合成工艺是在泮库溴铵合成工艺的基础上，通过优化反应条件， 简化实验操作等改进设计而成。
文献报道泮库溴铵的合成反应方程式如式二所示 式二<formula>formula see original document page 6</formula>已有合成技术是以昂贵的5a-雄甾-2-烯-17-酮(IV)为原料经6步反应制得泮
库溴铵；所采用的原料和试剂比较昂贵，成本高；并且有几步反应未报道详细反
应条件；反应后处理中又多次用柱层析分离产物，操作不方便。
发明内容
本发明的目的是提供一种维库溴铵的合成工艺，对其合成路线进行改进和优 化，合成更加有效的肌松药维库溴铵。克服背景技术中成本高，操作不方便，收 率低的不足。
本发明采用的技术方案如下
它以表雄酮(II)为原料，经八步反应得到维库溴铵(1)，其步骤如下 式三(1) 、表雄酮与对甲苯磺酰氯进行酯化反应，生成表雄酮磺酰酯(m);
(2) 、 (m)与2,6-二甲基吡啶在稀硫酸作用下进行消除脱水反应，生成5a-雄 甾-2-烯-17-酮(IV);
(3) 、 (IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5a-雄甾垸 -2，16-二烯0/);
(4) 、 (V)在过氧化氢作用下，经环氧反应生成(2(1,301，16(1，1700-二环氧-17卩-乙酰基-5a-雄甾烷(VI)
(5) 、 (VI)在六氢败啶作用下，经开环和加成反应生成2p,16p-二(l-哌啶 基)-5ct-雄甾烷-3a-羟基-17-酮(VII);
(6) 、 (VII)经硼氢化钾还原生成2(3-16p-二(l-哌啶基)-5a-雄甾垸-3a,17l3-;醇
(vm);
(7) 、 (VIII)经醋酐乙酰化发生酯化反应生成2p,16p-二(l-哌啶基)-3a,17卩-二
乙酰氧基-5a-雄甾垸(仅)；
(8)、 (K)与溴甲烷发生季铵盐反应，即得维库漠铵(I) 本发明的有益效果是与背景技术相比，具有如下优点本发明采用价格低廉的表雄酮(II)为起始原料，酯化，消去反应后得到(IV)， 再进行下一步合成；在合成(V)时，本发明使用对甲苯磺酸作为催化剂，收率高 达83.3%;在合成(VI)时，本发明使用过氧化氢、苯酐作为氧化剂，产率高，而 且氧化产物为水，不污染环境，便于后处理；在合成(IX)时，本发明采用醋酐进 行乙酰化反应，产率高达87.9%，而且便于实验中操作；在合成(I)时，本发明选 用丙酮作为维库溴铵重结晶的溶剂，避免了柱层析的烦琐操作。总之，本发明所 用原料表雄酮价廉易得，合成路线设计合理，立体选择性强，收率高，条件温和， 无高温高压，无超低温等条件，操作简捷，基本无三废污染，易于工业化。
具体实施例方式
下面结合实施例进一步详述本发明，本实施例包括各中间体的制备。 本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其发明范围造成限制。 实施例
1) 、化合物表雄酮磺酰酯(in)的制备
将表雄酮(II)(40.0g,0.1379附o/),对甲苯磺酰氯(45.0g,0.236mo/)，溶于吡 啶(250m/)， 40。C反应3/;后，反应液倾入水中(670w/)，过滤，得白色固体，用 水洗涤(3x20m/)，干燥后得产物(III)(58.6g,95.70/0)， mp 163~165 r。
2) 、 5a-雄甾-2-烯-17-酮(IV)
将化合物表雄酮磺酰酯(m)(50.0g, 0.1125膨/)加到2, 4, 6-三甲基吡啶(100 m/)中，加热回流4A，反应液倾入的10%的稀硫酸(150加/)中，析出白色固体， 过滤得类白色固体，用水(3x20/w/)洗涤，干燥，得产物(IV)(24.5g，80.0。/o)，mp 108~110t7。
3) 、 17-乙酰氧基-5a-雄甾烷-2，16-二烯(V)
将(IV)(15.0 g， 0.055 wo/),对甲苯磺酸(1.5 g, 0.009 wo/)和乙酸异丙烯酯(50w/)加热回流，反应中回收产生蒸馏出的丙酮，8A后，减压蒸除溶剂，回收乙酸 异丙烯酯，得粘稠状物质，用二氯甲垸(35m/)溶解后，用三乙胺调节pH值至9， 用水洗除去对甲苯磺酸的三乙胺盐，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸千，然后加 入22.5g硅胶(100-140目)吸附，进行柱层析，常压洗脱，洗脱剂为石油醚，回 收原料(IV)(2g)，得产物白色固体(V)(12.5g，83.3。/。)， mp 86~88 t7。
4) 、 (2a,3a， 16a， 1701)-二环氧-17|3-乙酰基-5a-雄甾烷(VI) 将(V)(10.0g，0.0318mo/)，三氯甲烷(210 w/)，苯酑(22g， 0.149 wo/)投入反应
瓶中，待全溶后，加入40 %过氧化氢(40 m/)，控制在2(TC以下，约45冊'《加 完，加完后再室温搅拌反应4A，此时有大量固体析出，TLC(二氯甲垸)显示反应 完全后，滤去固体，分出有机层，水层用氯仿洗涤(3x20w/)，合并有机层，先用 饱和碳酸钠水溶液(50w/)洗，再用水洗(2x50/w/)，无水硫酸钠干燥，蒸干得粘稠 物，用乙醚溶解，冷冻得白色固体，过滤，干燥得产物(VI)(9.4g,85.3。/。),mp 164~167 t:。
5) 、 2 0 -16 0 -二(1-哌啶基)-5 a -雄甾垸-3 a -羟基-17-酮(￥11)
将(VI)(8.0 g, 0.023 wo/)，六氢吡锭(74w/)，水(7.4附/)的混合溶液，加热回流 反应72A，减压蒸馏回收六氢吡啶，加水(10w/),减压浓縮至干，再加水(10w/) 减压浓縮至干，再加水，抽滤，干燥。用二氯甲垸(20附/)溶解，加入碱性氧化铝 搅拌20脂'"，滤去氧化铝，母液浓縮后用丙酮重结晶，冷却，TLC显示反应完全 后，过滤，干燥，得白色固体产物(VII)(7.8g,74.()o/o)，mpl76 18(rC。
6) 、 2 P -16 P -二(1-哌啶基)-5 a -雄甾烷-3 a ，17 P -二醇(VIII) 将(VII)(6.0g, 0.013 wo/)，甲醇(25w/)， 二氯甲烷(8.5 m/)放入反应瓶中，搅
拌溶解，控制温度在20 C以下，加入硼氢化钾(2.7 g， 0.05柳/),室温反应12 A, TLC 显示反应完全后，减压浓縮出甲醇和二氯甲垸，过滤出固体，固体用水(3xl0w/)
9洗，干燥，得(VIII)(5.7g,94.6o/o),mpl52 158r。
7) 、 2e-16e-二(l-哌啶基)-3a,17P-二乙酰氧基-5a-雄甾烷(IX)将(VIII)(5.0g，0.011 wo/)，冰醋酸(7.5w/)，醋酐(25附/)，对甲苯磺酸(1.0g,
0.0058 wo/),投入反应瓶中，室温反应12 A, TLC检测无原料，停止反应，加入30%的氢氧化钠溶液进行中和，析出固体，固体用二氯甲垸(20m/)溶解，再用饱和食盐水(3x20w/)洗涤，再用纯水(2x20w/)洗涤，水层再用二氯甲垸(3x20m/)洗涤，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，然后用丙酮(10m/)溶解，冷却结晶，晶体用丙酮(5 w/)洗涤，千燥，得淡黄色固体(IX)(5.2 g, 87.9%)， mp 136~138 'C。
8) 、维库溴铵(1)
将(K) (4.5 g, 0.0083/woi)，乙醚(35 m/)置于反应瓶中溶解，冰浴至0° C左右，滴加溴甲烷(10附/)和丙酮(10/ /)的混合溶液，滴加时控制反应温度在iot:以下，约l/i加完，加完后再反应10/2,TLC显示反应完全后减压浓縮至干。用乙醚(10m/)重结晶，滤出固体，烘干。再用丙酮(10m/)溶解，加入活性炭脱色，回流1A，过滤，减压浓缩滤液至1/2体积，冷却结晶，用冷却的丙酮(10m/)洗涤，抽干后用二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩至干，用丙酮(5/w/)溶解，冷却析出晶体，过滤，用冷的丙酮洗涤，烘干后得白色固体1(3.1 g， 58.6%)， mp226 228 t7。
权利要求
1、一种下述结构式(I)的维库溴铵的合成工艺，其特征在于它包括以下步骤(1)、表雄酮与对甲苯磺酰氯进行酯化反应，生成表雄酮磺酰酯(III)；(2)、(III)与2，6-二甲基吡啶在稀硫酸作用下进行消除脱水反应，生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)；(3)、(IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)；(4)、(V)在过氧化氢作用下，经环氧反应生成(2α，3α，16α，17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)；(5)、(VI)在六氢吡啶作用下，经开环和加成反应生成2β，16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羟基-17-酮(VII)；(6)、(VII)经硼氢化钾还原生成2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)；(7)、(VIII)经醋酐乙酰化发生酯化反应生成2β，16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)；(8)、(IX)与溴甲烷发生季铵盐反应，即得维库溴铵(I)。
2、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于步骤(l)以表雄酮为原料，在碱催化下与对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应生成表雄酮磺酰酯 (III);反应温度范围20 50'C，溶剂为叔胺类，优选吡啶，用量为lg表雄酮， 4 20mL溶剂；碱为叔胺类或碱金属、碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐 或磷酸氢盐，用量为过量；对甲苯磺酰氯的用量为表雄酮的1 6倍(摩尔比)； 化合物(III)的结构式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于步骤(2)在 稀硫酸作用下(III)与2,6-二甲基吡啶进行消除脱水反应，生成5(1-雄甾-2-烯-17-酮(IV);反应温度范围为50'C到溶剂回流温度，溶剂为叔胺，如三乙胺、吡啶、 2，6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶，用量为lg(III)， 1 6ml溶齐lj;化合物(IV) 结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>(IV)
4、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于步骤(3)中(IV) 与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5a-雄甾烷-2,16-二烯(V) ;反应催化剂为Lewis酸，优选对甲苯磺酸，反应温度为50'C到溶剂回流温 度，原料(IV)与乙酸异丙烯酯的比例为lg(IV)， 2~20ml乙酸异丙烯酯，溶剂为 沸点高于60'C的有机溶剂，优选乙酸异丙烯酯；化合物(V)的结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>(V)
5、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于步骤(4)(V) 在过氧化物作用下，经环氧反应生成(2a,3a,16a,17a)-二环氧-17l3-乙酰基-5a-雄甾 烷(VI);反应温度为-30 40'C;过氧化物用量过量；反应溶剂为非质子性溶剂， 优选三氯甲烷；反应物用量为(V)与苯酐的摩尔比为1:3 1:8;过氧化氢加入时温 度控制在5 18'C;化合物(VI)的结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>(VI)
6 、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于步骤(5)(VI) 在六氢吡啶作用下，经开环和加成反应生成20-16|3-二(1-哌啶基)-501-雄甾烷-301-羟基-17-酮(Vn)。反应温度为0。C到溶剂回流温度；六氢吡啶用量过量；反应物 用量为lg(VI)， 4 12ml六氢吡啶。化合物(VII)的结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
7、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于步骤(6<formula>formula see original document page 4</formula>经金属硼氢化物或硼垸还原生成2P-16p-二(l-哌啶基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇 (VIII)。溶剂为极性溶剂；反应温度为-20 40'C;还原剂硼氢化物为碱金属、碱 土金属、过渡金属硼氢化物或硼垸，优选硼氢化钾，还原剂与(VII)的摩尔比为 0.25 6;化合物(VIII)的结构式如下
8、根据权利要求i所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于:步骤(7)(vm)与乙酰化试剂发生酯化反应生成2(3,16卩-二(l-哌啶基)-3a，17!3-二乙酰氧基-5(x-雄 甾烷(K);反应物用量为lg (Vm)， l-10ml醋酐；反应温度为-20'C 50'C; 化合物(K)的结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
9、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于步骤(8)化合物(K)与溴甲烷发生季铵盐反应，即得维库溴铵(I);溴甲烷与化合物(IX)的摩 尔比为1 25，反应温度为0 25C以下；化合物(I)结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本发明公开了一种维库溴铵的合成工艺。步骤如下表雄酮(II)与对甲苯磺酰氯进行酯化反应生成表雄酮磺酰酯(III)；(III)与2，6-二甲基吡啶进行消除脱水反应生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)；(IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)；(V)在过氧化氢作用下经环氧反应生成(2α，3α，16α，17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)；(VI)在六氢吡啶作用下经开环和加成反应生成2β，16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羟基-17-酮(VII)；(VII)经硼氢化钾还原生成2β，16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)；(VIII)经醋酐乙酰化发生酯化反应生成2β，16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)；(IX)与溴甲烷发生季铵盐反应得维库溴铵(I)。本发明具有成本低、污染少、收率高的优点。
文档编号C07J43/00GK101684139SQ20081015683
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月27日 优先权日2008年9月27日
发明者屠树江, 虹 蒋, 辜顺林, 陈玉芳 申请人:徐州师范大学