专利名称：合成奥拉西坦的改进方法
合成奥拉西坦的鹏雄^:领域本发明属于奥拉西坦合成方法的^S。背景駄奥拉西坦(Oxiracetam) (4秀蟇吡咯^2-酮-1-基乙繊)是意大利ISF公司开发的 智能iSS药。1977年首次合爽U.S.4118396]， 1984年上市。多年来，它的合成有大量6Wt， 合 线归纳如下CH2CNH2由此可见，大部分的合成路线是以双乙烯酮为原料[U.S.5276164; U.S.4118396; EP216325; JP9026267]，经不同途径得最终产品。这^E各线，共同的问题是总收率低，中间体^^I不易 微。
发明内容本发明目的是解决现有奥拉西坦合成方法存在总收率低，中间体,物不易提纯的 问题，掛共一种奥拉西坦合成的舰方法。 本发明合成路线如下CH2CNH2 CH2COOCH3 CH2COOH6 5.4HCI/CH3COOHCH2CNH2 CH2CNH: 7 8本发明具体合皿程如下，第一、以双乙烯酮为起始原料，在^!J中用氯气氯化开环，克好比为双乙烯酮氯气=1.0:1.1~1.5，翻伪劍饿、或卣代苯，鹏为-30 20。C， 氯乙麟乙酰氯，用甲醇或乙醇酉眺，制得氯乙鹏乙酸甲酯，反应混儒不进行分离，直魏行下步反应；第二、上步反应^/氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化剂为二氯亚砜、三M磷^t气，鹏为-30 10。C，氯化后，甲磺酸催化甲^Sifc，制得4"氯-3-甲驗2E-丁烯酸甲酯，两步 总收率〉80%;第三、上步得到的4-氯-3-甲織2E-丁烯酸甲酉旨在水中与甘氨酸縮合，克肝比为4-氯-3-甲氧蟇2E-丁烯酸甲酯甘氨酸=1.0: 1.CM.2,缚酸剂为氢氧化钠體氧化钾，'诚繊，进一 步关环得冬甲氧蟇吡n^tt-2-S^-基乙酸；第四、上步得至啲4~甲氧基卩比 ^2- 1遵乙,甲醇或乙醇作^^和反应试剂，二淑 砜、三織i^t气作氯化剂，反应M为-10 10。C，顿4"甲維吡n&lfr2-酮-1-基乙酸甲酯；第五、将上步得至啲4-甲氧蟇吡n&(fr2-i^1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙驗乙酸乙酯^!J中， 用氨气顿卩，Hm鹏为-5 10。C，近定量顿4-甲基吡1^#-2-1^1-基乙醐安；第六、上步得至啲4-甲基吡n&ft-2-S^1-基乙it8安溶于乙酸中，用盐,饱和，鹏为-5~25 。C，进行醇解， 2,4-二氧吡顿木隱1-基乙鹏盐麟；第七、上步得至啲2，4-KJ比顿M雀乙鹏盐^&溶于DMF或THF中，硼氢化钾、硼氢 化钾或四氢锂数故还原剂，还原为最终产物4名蟇B比恪烷-2-酮-1-基乙TO 8。Jd^第一步中翻i」雌为二氯甲烷，ag雌为-10'C。 J^第二步中氯乙鹏乙酸甲酉鹏溶于甲醇，氯化剂雌为二氯亚砜，驗雌为-1(TC。 i^四步中优选甲醇作^!j和M^试剂，反应，优选为0 5'C。j^m六步中ag皿为0°C。通过对该路线的综合改进，总收率提高到22.5%(文献总收率10.3%， [Janpan Kokoi,90,26267])。本发明的优点和积极麟本发明提供的奥拉西坦的新的合成方法的总收率高，与文献记载的总收率10.3。/。[Janpan Kokoj，90，26267]比较，总收率提高到22.5。/。。同,化了操作步骤，使得中间体和;^易于鹏， 原料财下降，易于IikM模化妒。实施例1、 4"i(r3-甲ftS"2E-丁烯酸甲酯3在2000ml四口反应瓶内，力口入1000ml二氯甲烷，搅拌下加入400g(4.85mol)双乙烯酮，将 反应液冷至-20。C，慢f魏入315g(4.6mol)氯气，其间体系、m^^在《10。C，约4小时通完。然 后滴加185g甲醇，约2小附商完。滴加完毕后慢漫升^MS温，搅拌3小时，常压蒸馏二氯甲 烷，降温，加入470g甲醇，鹏液驢降至-1CrC，缓慢滴加600g(5.1mol)氯^3E砜，约3小时 滴完，继续反应1小时，反应Mf親在-5--1(TC。室温下MJ半3小时，常压蒸馏脱甲醇，残 留物降牵室温，力口入457g(0.05mol)甲磺酸，油浴125^13(TC加热，在真顿70-100 mmHg下 Mffi蒸馏约3小时，尽可能蒸除甲醇后再提高真空度，收集93-97。C/6-7mmHg馏分，得到636g 淡黄色液体，收率80%，鹏92。/。(GC归一)。实施例2、 4-甲ftS4k,2-酮-1遵乙酸4在5000ml四口反应瓶中加入613ml7jC，搅拌下加入290g(3.86mol)甘氨酸，液渐至70-75 。C，滴力口40ml(10N)織化钠，调反应液pHN9，然后同咏商加636g(92%, 3.86mol)4-氯-3^甲氧 基2E-丁烯酸甲酯3和660ml(10N， 7.7mol)氢氧化钠，期间控制pH在9.5-10之间，反应液離 70-75°C，约3小时滴完。滴加完毕后继驗相同^JTf, 1小时， M<15°C，加入307ml 7K，用340ml浓盐酸调pH-1.0，析出黄色固体，it^N、时，过滤，依 細饱和食ife7KSl水洗， 千燥，得黄色固体。用异丙醇重结晶，得542g的4-甲織吡n&fr2-酮-1-基乙酸4，收率82%， mp162.5-164。C (彌1沐1645。C)。实施例3、 4"甲ft^4i比tW-2-酮-1^乙酸甲酯5在3000ml四口反应瓶中力口入2000ml甲醇， 下加入550g(2.3mo1)冬甲驗吡[]§#-2-酮-1-基乙酸4，破液冷却至《10。C，然后滴加445g(3.7mol)氯it3E砜，條液温0。C。滴完后 在同温下搅胖小时，升齠U6(TC鹏1小时，过滤，除去^t几盐，蒸除甲醇，残留働口入2000ml 二氯甲烷，用各1000ml的5%碳,溶液洗涤两次，各500ml饱和食4bK洗涤两次，^feM7KffipH*6,有t細用^;jc硫,千燥，脱溶，残留働n入500ml异丙^fe涤，过滤，再用异丙H^涤 一次，干燥，得白色固体250g的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5，收率58%，纯度 99.6%(HPLC归一)。实施例4、 4"甲^4i比鹏2-酮-1"S乙鹏6在2000ml四口反应瓶中加入1000ml甲醇， 下加入250g(1.3mo1)冬甲^^吡(1#1#-2-酮-1-基乙酸甲酯5,将鹏液鹏降至0。C后fflA氨气至饱和，然后缓斷温罕宰温，静超夜， 析出白色固体，过滤，用少量甲麟涤，干燥，得到218g白色晶体4-甲基卩比B^^-2-酔1-基乙酰 胺6，收率96%，鹏99.4。/。(HPLC归一)。实施例5、 2，4-，比1 _1基乙鹏盐鹏7在5000ml四口反应瓶中加入2600ml乙酸，搅拌下加入218g(1.25mo1)冬甲^^吡0§#-2-酮-1-基乙鹏，ffiA盐,，液渐至27-C， 4小时后析出白色固体，再通一小时超ij柳。搅 拌过夜，过滤，固体用二氯甲烷洗涤两次，每次650ml，千燥，得234g白色粉末，收率95%， 離97。/。(HPLC归一)。鄉例6、 4-lgS4fc咯烷-2-酮誦1遵乙,8(Oxiracetem)在1000ml四口反应瓶中力口入420mlDMF，,下力口入16.2g(0.3mol)硼氢化钾，7糊反应液 至-5。C，慢侵滴加30.0g(0.15mol)2，4"二氧卩比nM"1遵乙Sfca安盐Mfe和180mlDMF的溶液，{親 液温〈5"C，约2小时滴完。然后在0'C下m^小时，35t:下搅拌2小时。液温7細至《1(TC， 用80ml的2N盐酸调pH-5.0，继续反应2小时至不再有气体放出，用4.0g碳,调pH-8。抽 滤，搶液鹏蒸除翻U，残留物为油状物，7賴卩后固化，用热的异丙醇提取，每次300ml，合并 异丙,，真空脱溶，用30ml乙隨结晶，得15.5g奥拉西坦8，收率65%，鹏98.7。/。(HPLC 归一)。称取2g产品用24ml甲醇重结晶，得到产品，離99.5% (HPLC归一)，mp166^167。C。
权利要求
1、 一种合鹏拉西坦的舰方法，辦征在于该方法经过如下步骤第一、以双乙烯酮为起始原料，在溶剂中用氯气氯化开环，克分子比为双乙烯酮氯气=1.0:1.1~1.5，溶剂为卣代烷、或卤代苯，温度为-30 20。C，生成氯乙酰基乙酰氯，用甲醇或乙醇酯化， 制得氯乙酰基乙酸甲酯，反应混合物不进行分离，直接进行下步反应；第二上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气，温度为-30 10。C,氯化后，甲磺酸催化甲氧基化，制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯，两步总收率〉80%;第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸縮合，克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯甘氨酸=1.0: 1.0~12，缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾，生成酰胺，进一 步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸；第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂，二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂，反应温度为-10 10。C，生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯；第五、将上步得到的-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶液中， 用氨气饱和，反应温度为-5 10℃，近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；第六、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于乙酸中，用盐酸饱和，温度为-5~25 °C，进行醇解，生成2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐；第七、上步得到2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中，硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝作还原剂，还原为最终产物4-羟基-吡咯烙-2-酮-1-基乙醐安8。
2、 根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第一步中溶剂优选为二氯 甲烷，温度优选为-10。C。
3、 根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第二步中氯乙酰基乙酸甲酯优选溶于甲醇，氯化剂优选为二氯亚砜，温度优选为-10 ℃。
4、 根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第四步中优选甲醇作溶剂和反应试剂，反应温度为0 5。C。
5、 根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第六步中温度优选为0℃。
6、 根据权利要求1至5任一项所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺的总收率达到22.5%。
全文摘要
一种合成奥拉西坦的改进方法。本发明方法是以双乙烯酮为起始原料制备奥拉西坦，经氯化开环，再酯化，制备4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3，两步反应，中间体不分离，总收率＞80％。4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4经酯化为4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5，中间体5为甲酯，代替通常的乙酯，收率高，易提纯，且简化了下步反应操作。本发明提供的奥拉西坦合成的新的改进方法的总收率高，与文献记载的总收率10.3％[Janpan Kokoi，90,26267]比较，提高10％以上，使总收率达到22.5％。同时简化了操作步骤，使得中间体和产物易于提纯，原料成本下降，易于工业规模化生产。
文档编号C07D207/00GK101121688SQ20071005962
公开日2008年2月13日 申请日期2007年9月14日 优先权日2007年9月14日
发明者宋洪海, 杨华铮 申请人:南开大学